Non Aromatic Heterocyclic Chemistry & Natural Products Μη αρωματική ετεροκυκλική Χημεία και Φυσικά Προϊόντα

Transcript

1 on Aromatic eterocyclic Chemistry & atural Products Μη αρωματική ετεροκυκλική Χημεία και Φυσικά Προϊόντα A001 ubjects: 1. mall ring (3 & 4); steroids & β-lactones (lactams) & 6 medium rings; carbohydrate chemistry & 6 nitrogen hetreocycles; alkaloids. Θέματα: 1. Μικρός δακτύλιος (3 και 4); στεροειδή και β-λακτόνες (λακτάμες) 2. 5 & 6 μελής δακτύλιοι; χημεία υδατανθράκων 3. 5 & 6 αζωτούχα ετεροκυκλικά συστήματα; αλκαλοειδή Concepts: 1. stereoelectronic control: effective orbital overlap 2. Kinetic & thermodynamic control 3. eighbouring Group Participation (GP) 4. Phenolic oxidative coupling. Εννοιες: 1. Στερεοηλεκτρονικός έλεγχος: αποτελεσματική αλληλεπικάλυψη τροχιακού 2. Κινητικός και θερμοδυναμικός έλεγχος 3. Συμμετοχή γειτονικής ομάδας (GP) 4. Φαινολική οξειδωτική σύζευξη 1

2 Chemistry of 3-membered rings Χημεία τριμελών δακτυλίων A002 X X = X = X = xirane, epoxide Οξιράνιο, εποξείδιο Thiirane Θειιράνιο Aziridine (Αζιριδίνη) Azirine (Αζιρίνη) Epoxides common in natural products. Τα εποξείδια είναι κοινά στα φυσικά προϊόντα eg Disparture (gypsy moth sex attractant) n-c thods of epoxide preparation Μέθοδος παρασκευής εποξειδίων thod 1: Alkene Peracid; cf teroids Μέθοδος 1: Αλκένιο Υπεροξύ; cf Στεροειδή teroid umbering Αρίθμηση στεροειδών 19β C D A B α-Chοlestaine 3D representation τρισδιάστατη απεικόνηση X = 3β substituent (equitorial) Y = 3α substituent (axial) X Y 5α ote: igid skeleton (no chair flipping) excellent for stereochemical probes β-face sterically hindered by groups Σημείωση: Ακαμπτος σκελετός, άψογος για στερεοχημικές 'ερευνες β-όψη στερικά παρεμποδισμένη από τις μεθυλομάδες 2

3 Chemistry of 3-membered rings Χημεία τριμελών δακτυλίων A Cl MCPBA 4 3 DCM, ac 3 buffer via Ar Also Paynes eagent (neutral alternative) Επίσης Paynes eagent (εναλλακτικό ουδέτερο) Eg. Cholest-5-ene π.χ. Χολεστ-5-ενιο C 2 2 Perbenzimidic Acid Υπερβενζιμιδικό οξύ A B MCPBA A B 5α,6α epoxide 5α,6α εποξείδιο otes: TEIC APPAC CTL: 19β shields top face. MCPBA approaches least hindered α face. Σημείωση: Στερικός έλεγχος προσέγγισης: 19β Μe προστατεύει την ανω όψη. To MCPBA προσεγγίζει την λιγότερο παρεμποδισμένη α-όψη. X tereospecific. cf acyclic alkenes Στερεοειδική αντίδραση. cf ακυκλα αλκένια 1 MCPBA 1 lefin geometry preserved διατηρείται η γεωμετρία της ολεφίνης 3

4 Elecron rich alkenes react faster with peracids Ηλεκτρονικά πλούσια αλκένια αντιδρούν γρηγορότερα από τα υπεροξέα A004 >> > > or > EWG > Fastest Γρηγορότερα lowest Πιο αργά 2 2 alternative reagent for electron poor alkenes 2 2 εναλλακτικό αντιδραστήριο για ηλεκτρονικά φτωχά αλκένια Eg. Cholest-5-ene via 2 2 Base - attacks from least hindered α-face - προσβάλλει από την λιγότερο παρεμποδισμένη α-όψη eighbouring Group Participation possible Πιθανή συμμετοχή γειτονικής ομάδας MCPBA TEIC APPAC CTL Στερικός έλεγχος προσέγγισης MCPBA GP enbest eaction: - Bond anchor with incoming peracid Δεσμός υδρογόνου αγκιστρώνει το εισερχόμενο υπεροξύ 4

5 thod 2: ufur Ylides - Μέθοδος 2: Υλίδια θείου A005 eagent Preparation Παρασκευή αντιδραστηρίου B a I C 2 C 2 Ylide\Υλίδιο b I C 3 I B C 2 eg. B = ac 2 Dimethyl anion διμεθυλικό ανιόν 2 =C 2 5α cholest-3-one 5α χολεστ-3-ονη teric Approach Control Στερική έλεγχος προσέγγισης 2 C 2 2 Wittig like mechanism (Ph 3 P=C 2 ) Μηχανισμός τύπο Wittig 2 =C 2 1,4-Add n ofter Πιο μαλακό 2 =C 2 1,2-Add n 5

6 thod 3: Cyclisation of halohydrins & elated Compounds Μέθοδος 3: Κυκλοποίηση των αλογονουδρινών και σχετικές ενώσεις General Procedure - Γενική διαδικασία B 1 A 4 2 X 3 Trans antiperiplanar Trans αντιπαράλληλο 2 Inversion at C-X 2 αναστροφή στον C-X 1 A A006 B = Base, A =,,, ; X = LG, eg, Br, Cl, I, Ts Can be used to give opposite stereochemistry from peracids Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να δώσει αντίθετη στερεοχημεία από τα υπεροξέα eg. MCPBA Br teric Approach Control Στερικός έλεγχος προσέγγισης Br Et 3 otes: Bromonium cation approach from least hindered α-face Σημείωση:Το Βρωμονικό κατιόν προσεγγίζει από την λιγότερο παρεμποδισμένη α-όψη ydroxide anion attacks bromonium cation at C2 to give Trans Diaxial product despite Bad developing 1,3-diaxial interaction with the 19β group. Το υδροξυλικό ανιόν προσβάλλει το βρωμονικό κατιόν στον C2 για να δώσει το trans διαξονικό προϊόν παρά την κακή ανάπτυξη 1,3-διαξονικών αλληλεπιδράσεων με την 19β Μe ομάδα. Br Br Trans Diaxial trans διαξονικό Trans diaxial ring opening of bromonium ions, epoxides, aziridines gives Maximun rbital verlap in the Transition tate. tereoelectronically favoured rxn pathway Trans διαξονική διάνοιξη δακτυλίου των βρωμονιακών ιόντων, εποξειδίων, και αζιριδινών δίνει την μέγιστη αλληλεπικάλυψη στην μεταβατική κατάσταση. Στερεοηλεκτρονικά επιθυμητό μονοπάτι αντίδρασης T Br Diequitorial Διισημερινό 6

7 thod 4: harpless Enantiospecific Epoxidation of Prochiral Allylic Alcohols Μέθοδος 4: Εναντιοειδική εποξείδωση harpless των προχειρικών αλλυλικών αλκοολών A007 eagents & Conditions: Ti(- i Pr) 4, t Bu, DCM, -20 o C. Αντιδραστήρια και συνθήκες: Ti(- i Pr) 4, t Bu, DCM, -20 o C eg. Prochiral allylic alcohol Προχειρική αλλυλική αλκοόλη eagents Et 2 C C 2 Et (-) diethyl tartrate > 95 % ee ptically Pure products Οπτικώς καθαρά προϊόντα eagents (αντιδραστήρια) > 95 % ee Et 2 C C 2 Et () diethyl tartrate () διεθυλο τρυγικός εστέρας D-Diethyl Tartrate (approach from above) D-διαιθυλο τρυγικός εστέρας (προσέγγιση από επάνω) "" "" L-Diethyl Tartrate (approach from below) L-διαιθυλο τρυγικός εστέρας (προσέγγιση από κάτω) 7

8 Aziridines - Αζιριδίνες A008 itrogen analogues of epoxides; occur in natural products Αζωτούχα ανάλογα εποξειδίων. Απαντούν σε φυσικά προϊόντα eg Mitomycin A (purple) π.χ. Μιτομυκίνη Α (μωβ) C 2 Antitumour / antibiotic αντικαρκινικό/ αντιβιοτικό Preparation - Παρασκευή 1) From Epoxides via Azido-mesylates (3 steps) 1) Από εποξείδια μέσω αζιδο-μεσυλικών εστέρων (3 στάδια) tep 1 a 3, Et 3 tep 2 3 TD Max rb verlap Μέγιστη αλληλεπικάλυψη τροχιακού 2 Cl, Et 3 Ms 3 3 8

9 tep 3 eduction with LiAl 4 Αναγωγή με LiAi 4 A009 Ms LA Ms 3 2 Azido mesylate αζιδομεσυλικός εστέρας Ms LA 2 pposite to starting epoxide Αντίθετο του αρχικού εποξειδίου ote: Trans Antiperiplanar Σημείωση: trans αντιπαράλληλο 2) From lefins and Iodine isocyanate (I-C) Από ολεφίνες και τον ιωδικό ισοκυανικό εστέρα (Ι-C) tep 1 C I-C teric Approac Control Στερικός έλεγχος προσέγγισης I α-face α-όψη TD C I I C 9

10 tep 2 a, C 2 A010 I I Trans antiperiplanar C trans αντιπαράλληλο 2 C tep 3 ydrolysis - Υδρόλυση Base, - 2 C ydrolysis of Carbamate ester Υδρόλυση του καρβαμικού εστέρα 3) Via Azide (from alkene) - Μέσω αζιδίων (από αλκένιο) Alkyl azides = 1,3-dipoles and give cycloaddition rxns with alkenes Αλκυλο αζίδια = 1,3-δίπολα και δίνουν αντιδράσεις κυκλοπροσθήκης με αλκένια hv photolysis φωτόλυση loss of stereochemistry because of free rotation around C-C bond in biradical intermediate η στερεοχημεία χάνεται λόγω της ελεύθερης περιστροφής του δεσμού C-C της ενδιάμεσης δίριζας

11 Preparation: - Παρασκευή: Thioepoxides (Thiiranes) - Θειοεποξείδια (Θειϊρανια) 1) From β mercapto halides and derivatives (cf halohydrin method). Από β μερκαπτο αλογονίδια και παράγωγα (πχ μέθοδος αλογοϋδρίνης). A011 B X 3 X = Br, I, Cl, Ts, Ms ) From sulfur ylides & thiocarbonyl cmpds 2) Από υλίδια του φωσφόρου και θειοκαρβονυλικές ενώσεις 2.C 2 deep blue 3) From Epoxides - Από Εποξείδια KC, 2 C C ote: Inversion of stereochemistry verall driving force is greater thermodycnamic stability of cyanate ion elenocyanate gives unstable episelenide. Gives alkene. thod of epoxide deoxygenation. Σημείωση: Αντιστροφή της στερεοχημείας Η οδηγούσα δύναμη είναι μεγαλύτερη από θερμοδυναμική σταθερότητα του κυανικού ιόντος. Τα σελενοκυανικά δίνουν ασταθή επισελενίδια. Δίνουν αλκένια. Μέθοδος αποξυγόνωσης του εποξειδίου. KeC e e 11

12 ing pening eactions of Epoxides and Aziridines (strain relief) Αντιδράσεις Διάνοιξης Δακτυλίου Εποξειδίων και Αζιριδινών (μείωση τάσης) ucleophilic attack under neutral or alkaline conditions. Πυρηνόφιλη προσβολή σε ουδέτερες ή αλκαλικές συνθήκες. uc = Phe -, Ph -, - 3, C -, - (from LA), MgX, 2 CuLi etc u eg 1 u A012 tereoelectronic control: trans diaxial ring opening maximizes orbital overlap giving regio- and stereo- specific rxns. Στερεοηλεκτρονιακός έλεγχος: trans διαξονιακή διάσπαση δακτυλίου ελαχιστοποιεί την αλληλεπικάλυψη τροχιακών δίνοντας τόπο- και στέρεο-ειδικές αντιδράσεις. TD D 1) LiAlD 4 2) 3 D D eg 2 Ph TD aph, Ph Ph 12

13 4 mbered ings Containing 1 eteroatom 4 Μελείς Δακτύλιοι με 1 Ετεροάτομο A013 Less train & Less eactive than 3 membered analogues Λιγότερη Τάση & Λιγότερο Δραστικοί από τους 3-μελείς xetane Azetidine Preparation: - Παρασκευή: 1) Intramolecular 2 type rxn - Ενδομοριακή 2 τύπου αντίδραση Cl Cl Possible competing rxns... - Πιθανές ανταγωνιστικές αντιδράσεις... πχ Ts K Ts Trans Coplanar elationship Τρανς Ομοεπίπεδες Αλληλεπιδράσεις 13

14 Azetidines similarly prepared A014 Cl Cl Br Ts 2 a Ts 2 a Ts Ts Also Photochemical π 2s π 2s CA rxns CA rxns of C= and olefins (Paterno-Buchi eaction) X hv X X =,,,? β-lactam Antibiotics (Penicillin, Cephalosporin) Based on azetidinone structure: istory of Penicillin: Fleming, observed microbial antagonism in penicillium fungii. Isolated by Florey & Chain tructural Elucidation by obinson (xford) &. B. Woodward (arvard). eg. Penicillin G a Ph : C 2 a otes: 1) β-lactam ring 2) fused 5 membered ring containing. Συμπυκνωμένοι 5-μελείς δακτύλιοι που περιέχουν. 3) V-shaped; convex and concave faces V-σχήματος.κυρτές και κοίλες μορφές 14

15 eactivity of β-lactams (Azetidin-2-ones) Δραστικότητα β-λακταμών (Αζετιδιν-2-όνες) When is an amide T an amide? Πότε ένα αμίδιο Δεν είναι αμίδιο; A015 ormal amides: ydrolysis not easy; C- bond strong, strong resonance contribution Κανονικά αμίδια: Όχι εύκολη υδρόλυση. Δυνατός C- δεσμός, ισχυρή συνεισφορά δεσμών συντονισμού double bond character 1 1 & Planar owever: Όμως: β - lactam ring β - λακταμικός δακτύλιος Χαρακτήρας διπλού δεσμού & Επίπεδο A Double bond introduces extra IG TAI. tructure B not a mojor contributor Ο διπλός δεσμός προκαλεί επιπλέον ΤΑΣΗ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ. Δομή Β, μικρή συνεισφορά. β-lactam are "amino-ketones" rather than amides: Οι β-λακτάμες συμπεριφέρονται ως "άμινο-κετόνες" αντί ως αμίδια: Alkaline conditions: xn of Penicillin G with Dilute aq. a Αλκαλικές συνθήκες: Αντίδραση Πενικιλίνης G με Αραιωμένο υδ. a G C 2 a 2 x a a 2 C uffer ing opening Υποφέρουν από διάσπαση δακτυλίου B G 5-mbered ring assists ring opening due to added strain. Οι 5-μελείς δακτύλιοι βοηθούν τη διάσπαση δακτυλίου λόγο αυξημένης τάσης. This is over come by 6-membered ring: eg. Cephalosporins C Αυτό ξεπερνιέται με τον 6-μελή δακτύλιο: πχ. Κεφαλοσπορίνη C C 2 a Enzymes called β-lactamases destroy β-lactam ring; mechanism for developing resistance to Penicillin. educed ing strain of 6-membered Cephalosporins makes β-lactam ring less susceptible to ring opeining. Τα ένζυμα β-λακταμάσες καταστρέφουν το β-λακταμικό δακτύλιο, μηχανισμός ανάπτυξης αντίστασης στη Πενικιλίνη. Η μειωμένη τάση δακτυλίου των 6-μελών Κεφαλοσπορινών κάνει το β-λακταμικό δακτύλιο ευάλωτο στη διάσπαση δακτυλίου. G C 2 a 15

16 With Acids - Με Οξέα GP Amide - GP Αμίδιο A016 Bn C 2 Bn C 2 2 C Bn C 2 ynthesis of β-lactams - Σύνθεση β-λακταμών 1) Intramolecular Cyclisation of β-hydroxy acids and esters fails (too strained!) 1) Η ενδομοριακή κυκλοποίηση β-υδροξύ οξέων και εστέρων αποτυγχάνει (μεγάλη τάση!) C 2 Intermolecular amide formation major pathway Διαμορικός σχηματισμός αμιδίου κύρια μέθοδος Template directed cyclisation cf.b. Woodward synthesis of Cephalosporin C Κατευθυνόμενη κυκλοποίηση πχ σύνθεση.b. Woodward Κεφαλοσπορίνης C tbu 2 C Al 3 2 C 2 tbu 2 C tbu 2 C Al Tri(isobutyl) aluminium coordinates to both C= and 2 and acts as reagent (base) and template! Το τρι(ισοβουτυλικο)αλουμίνιο συμπλοκοποιείται με το C= και το 2 και δρα ως αντιδραστήριο (βάση) και υπόστρωμα! 16

17 2) Cycloaddition eactions (π 2s, π 2a ) Thermally Allowed Αντιδράσεις Κυκλοποίησης (π 2s, π 2a ) Θερμικός Επιτρεπτές A017 a) Vertical Approach - Κάθετη Προσέγγιση 3 3 C 2 3 Cl C ketene (reactive intermediate) κετένιο (δραστικό ενδιάμεσο) C 2 b) orizontal Approach - Οριζόντια Προσέγγιση C 2 Cl 2 Cl B: Markownikoff rientation ΝΒ: Προσανατολισμός Markownikoff ac 3 / a 2 2 3, 2 17

18 3) Penicillin - Cephalosporin ring expansion Πενικιλίνη - Κεφαλοσπορίνη διεύρυνση δακτυλίου A018 via sulfoxide pyrrolysis μέσω πυρόλυση σουλφοξειδίου Penicillin G CEAP (microbiological fermentation) ideal starting material Πενικιλίνη G ΦΘΗΝΟ (μικροβιολογική ζύμωση) ιδανικό αρχικό αντιδραστήριο GP Amide - tep 1 - Στάδιο 1 Bonds with I 4 GP Aμιδικοί - C C 2 ai 4 p 6-8 tep 2 eat with trace of and Py Στάδιο 2 Θερμένεται με ίχνη και Py C C 2 C Δ 3 P 4, Py C C 2 Δεσμοί με I 4 more hindred β sulfoxide is formed. Tetrahedral, o interconversion. Σχηματίζεται ένα πιο παρεμποδισμένο β σουλφοξείδιο. Τετράεδρο, Καθόλου μετατροπή. C 2 [2,3] sigmatropic [2,3] σιγματοτροπική via ulfenic acid μέσω Σουλφενικού οξέος C C 2 C C 2 C Py C 2 18

19 Carbohydrate Chemistry - Χημεία Υδρογονανθράκων A019 Themes: Protecting Groups elective Transformations eighbouring Group Participation Kinetic & Thermodynamic Control Θέματα Ομάδες Προστασίας Επιλεκτικές Μετατροπές Συμμετοχή Γειτονικής Ομάδας Κινητικός και Θερμοδυναμικός έλεγχος D-Glucose D-Γλουκόζη C Fischer Projection Προβολές Fischer D-Glucose D-Γλουκόζη C D-Mannose D-Μανόζη C C 2 C 2 C 2 Left UP Προς τα ΠΑΝΩ ight DW Προς τα ΚΑΤΩ Crystallsied in 2 forms - Κρυσταλλώνονται σε 2 μορφές; 1) α-μορφή, mp 146 o C, [α] D 111 o (κρύα Et) 2) β-μορφή, mp o C, [α] D 19 o (ζεστή Πυριδίνη) Either α or β in water give same solution with [α] D 53 ο. Called MUTATATI Είτε α ή β στο νερό δίνουν το ίδιο διάλυμμα με [α] D 53 ο. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται MUTATATI Explanation: cf xn of acetaldehyde with Et Et Et emiacetal Et Et Acetal imilarly Glucose can react Intramolecularly to give Cyclic emiacetals Ομοίος η Γλυκόζη μπορεί να αντιδράσει Ενδομοριακά για να δώσει Κυκλικές Ημιακετάλες All possible forms exist in water: open chain, furanose, and pyranose. 5 diffeternt molecules! Όλες οι πιθανές μορφές μπορούν να υπάρξουν στο νερό: ανοικτή αλυσίδα,φουρανόζη και πυρανόζη. 5 Πιθανά μόρια! Et 19

20 imilarly Glucose can react Intramolecularly to give Cyclic emiacetals Ομοίος η Γλυκόζη μπορεί να δράσει Ενδομοριακά για να δώσει Κυκλικές Ημιακετάλες All possible forms exist in water: open chain, furanose, and pyranose. 5 diffeternt molecules! Όλες οι πιθανές μορφές υπάρχουν στο νερό: ανοικτή αλυσίδα, φουρανόζη και πυρανόζη. 5 Διαφορετικά μόρια! A020 eg. Glucose πχ. Γλυκόζη Aq. oln Complex Υδ. Διαλ. Περίπλοκο α-d-glucopyranose α-d-γλυκοπυρανόζη Fully eversible; always gives ve test for aldehyde despite low [C] Πλήρως Αντιστρεπτή. Πάντα δίνει θετικό τεστ για αλδεϋδες παρά τη μικρή [C] 60 % Diastereoisomers Διαστερεοϊσομερη 40 % strain free χωρίς τάση β-d-glucopyranose β-d-γλυκοπυρανόζη Pyran Πυράνιο intramolecular ενδομοριακά Acyclic D-Glucose TACE only Ακυκλική D-Γλυκόζη μόνο ΙΧΝΗ 2 C C In aq. oln pontaneous cyclic hemiacetal formation Αυθόρμητος σχηματισμός κυκλικής ημιακετάλης 2 C α-d-glucofuranose α-d-γλυκοφουρα νόζη Furan Φουράνιο Diastereoisomers Διαστερεοϊσομερή Σ < 1 % 2 C β-d-glucofuranose β-d-γλυκοφουρανόζη The 2 crystalline α and β forms are the two pyranoses. (determined by X-ay crystallography). Οι 2 κρυσταλλικές μορφές α και β είναι οι δυο πυρανόζες.(χαρακτηρίζονται από κρυσταλλογραφία X-ay). Carbon 1, which forms the hemiacetals is called the AMEIC CETE. The 2 α and β forms are then reffered to as the AME. Ανθρακάς 1, αυτός που σχηματίζει την ημικετάλη ονομάζεται ΑΝΩΜΕΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ. Οι μορφές 2α και β αποκαλούνται ΑΝΩΜΕΡΗ. 20

21 omenclature - Ονοματολογία A021 Classed according to o. of C atoms Ταξινομούνται σύμφωνα με τον αριθμό ατόμων άνθρακα A Triose eg, D () Glyceraldehyde Μια Τριόζη πχ, D () Γλυκεραλδεϊδη C C 2 A Tetrose eg, D (-) Erthyrose Μια τετρόζη πχ, D (-) Ερθυρόζη C C 2 A exose eg, D (-) Glucose Μια Εξόζη πχ, D (-) Γλυκόζη C C 2 Classed According to Terminal functional groups Ταξινόμηση σύμφωνα με τις ακρινές λειτουργικές ομάδες A Aldose eg, D (-) Mannose Μια Αλδόζη πχ, D (-) Μαννόζη C C 2 A Ketose eg, D (-) Fructose Μια Κετόζη πχ, D (-) Φρουκτόζη C 2 C 2 21

22 PE CAI CEMITY - ΧΗΜΕΙΑ ΑΝΟΙΚΤΗΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ A022 1) xidation of Glucose - Οξείδωση της Γλυκόζης a) KMn 4 & K 2 Cr 2 7 too strong: Complete Degredation to XALIC ACID and C 2 πολύ δυνατά: Πλήρης διάσπαση σε οξαλικό οξύ και C 2 b) Bromine water - ELECTIVE oxidation of aldehyde function to give -IC ACID. Ketoses are inert and hence this is a diagnostic test. Βρωμιούχο νερό - ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΗ οξείδωση της αλδεϋδικής ομάδας για να δώσει -ΟΝΙΚΟ ΟΞΥ. Οι Κετόζες είναι αδρανείς και έτσι αυτό είναι διαγνωστικό τεστ. C C 2 C 2 Br 2, 2 γ δ C 2 D - Gluconic Acid D - Γλουκονικό Οξύ Usually isolated as the γ or δ lactone Συνήθως απομονώνεται ως γ ή δ λακτόνη. c) Dilute 3 oxidises bothe C and terminal C 2 giving dicarboxylic acid (as a lactone) - an -AIC ACID. Αραιό 3 οξειδώνει και το C και την ακρινή ομάδα C 2 δίνοντας δικαρβοξυλικό οξύ (σαν μια λακτόνη) - ένα -ΑΡΙΚΟ ΟΞΥ. C C 2 3, 2 D - Glucaric Acid D - Γλουκαρικό Οξύ C 2 C 2 22

23 PE CAI CEMITY - ΧΗΜΕΙΑ ΑΝΟΙΚΤΗΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ A023 2) eduction of ugars - Αναγωγή Σακχάρων eduction of the aldehyde or ketone functions is usually accomplished by a amalgam / Et or ab 4 at p 7 Αναγωγή των αλδεϋδικών ή κετονικών ομάδων συνήθως επιτυγχάνεται από αμάλγαμα Νa / Et ή ab 4 at p 7 D - Glucose D - Γλυκόζη C C 2 ab 4 p 7 C 2 C 2 D - Glucitol (orbitol) D - Γλυκιτόλη (Σορβιτόλη) D - Mannose D - Μαννόζη C C 2 ab 4 p 7 D - Mannitol D - Μαννιτόλη C 2 C 2 D Fructose D Φρουκτόζη C 2 ab 4 p 7 D - Mannitol D - Glucitol D - Μαννιτόλη D - Γλυκιτόλη C 2 D - Galactose D - Γαλακτόζη C C 2 ab 4 p 7 ptically Inactive Galactitol Οπτικά μη ενεργή Γαλακτιτόλη C 2 C 2 23

24 PE CAI CEMITY - ΧΗΜΕΙΑ ΑΝΟΙΚΤΗΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ A024 3) ydarzone and sazone Formation - Σχηματισμός Υδραζόνης και Οσαζόνης Both Aldoses and Ketoses react with phenyl hydrazine (1 equiv.) to give the expected hydrazone. Οι Αλδόζες και οι Κετόζες αντιδρούν με φαινυλυδραζίνη (1 ισοδύναμο) για να δώσουν την αναμενόμενη υδραζόνη. C Ph 2 (1 equiv.) Ph C 2 Ph 2 (1 equiv.) C 2 Ph With X Ph 2 the sugar is oxidised to give a highly crystalline AZE Με περίσσεια Ph 2 το σάκχαρο οξειδώνεται για να δώσει την υψηλής κρυσταλλικότητας ΟΣΑΖΟΝΗ C or C 2 4) Formation of Thioacetals - Σχηματισμός Θειοκετάλης X Ph 2 D-Glucose and D-Mannose give same sazone D-Γλυκόζη and D-Μαννόζη δίνουν κάποια Οσαζόνη Ph Ph sazone Οσαζόνη Derivative most used in carbohydrate chemistry when examining chemistry of open chain poly hydroxy compounds Το παράγωγο χρησιμοποιήται κυρίως σε υδρογονανθρακική χημεία όταν εξετάζεται η χημεία ανοικτής αλυσίδας πολυ-υδρόξυ μορίων. C C(Et) 2 Et, C 2 C 2 24

25 5) omologation and Degredation xns of Carbohydrates A025 Αντιδράσεις ομολογοποίησης και υποβάθμιση υδρογονανθράκων The chain length of sugars may be increased (ACET of the series) or decreased (DECET) Το μήκος της αλυσίδας των σακχάρων μπορεί να αυξηθεί (ΑΝΟΔΟΣ της σειράς) ή να μειωθεί (ΚΑΘΟΔΟΣ) a) Ascent - Kiliani thod Άνοδος - Μέθοδος Kiliani C ydrolysis C 3 C 3 C, or - C 3 C C 2 Lactic Acid Λακτικό Οξύ Cyanohydrin - Κυανϋδρίνη ince a new chiral centre is introduced in this rxn 2 (onic) acids are formed as their lactones. ubsequent reduction then gives 2 aldoses Αφού ένα νέο χειρικό κέντρο έχει εισαχθεί σε αυτή την αντίδραση, 2 (ονικά) οξέα σχηματίζονται όπως οι λακτόνες τους. Μετέπειτα αναγωγή δίνει 2 αλδόζες. uch rxns can be used to determine stereochemistry. Τέτοιες αντιδράσεις χρησιμοποιούνται για να καθορίσουν τη στερεοχημεία. Eg. D-Arabinose is an aldo pentose Πχ Η D-Αραβινόζη είναι μια άλδο πεντόζη. C (C) 3 C 2 3, 2 C 2 (C) 3 C 2 2 optically active D-arabinaric acids formed. Must lack mirror plane. Thus D-arabinose is either A or B: 2 οπτικά ενεργά D-αραβιναρικά οξέα σχηματίστηκαν. Πρέπει να υστερούν από επίπεδο συμμετρίας. Έτσι η D-αραβινόζη είναι ή το Α ή το Β: B C C 2 A A 1) Ascent 2) 3, 2 C C 2 B D-arabinose D-αραβινόζη C 2 1) Ascent Kiliani ascent and nitric acid oxidation gives 2 optically active -aric acids. Η άνοδος Kiliani και η οξείδωση νιτρικού οξέως δίνει 2 οπτικά ενεργά -αρικά οξέα. 2) 3, 2 C 2 ptically ACTIVE Οπτικά ΕΝΕΡΓΟ Therefore D - arabinose must be B Έτσι η D - αραβινόζη πρέπει να είναι η Β C 2 C 2 C 2 (C) 3 C 2 C 2 ptically IACTIVE Οπτικά ΑΝΕΝΕΡΓΟ (C) 3 C 2 25

26 5) omologation and Degredation xns of Carbohydrates Αντιδράσεις Ομολογοποίησης και υποβάθμιση Υδρογονανθράκων A026 b) Descent - Weerman thod Κάθοδος - Μέθοδος Weerman Modification of ofmann degredation Τροποποίηση της υποβάθμιση ofmann C 2 C Br 2, 2 C 3 C abr Br C - onic acid as lactone - ονικά οξέα σαν λακτόνες C C C cyanate C Descent can be used to correlate tereochemistry Η κάθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί συσχετίσει τη στερεοχημεία C C C 2 Descent ab 4 p 7 C 2 C 2 C 2 D - Altrose D - Αλτρόζη D - ibose D - Ριβόζη ibitol Ριβιτόλη ptically IACTIVE Οπτικά ΑΝΕΝΕΡΓΟ 26

27 AMEIC CETE: Carbon-1, hemiacetal. α and β forms called AME ΑΝΟΜΕΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ: Άνθρακας-1, ημιακετάλες α και β δομές ονομάζονται ΑΝΩΜΕΡΗ A027 Carbohydrate derivatives - Παράγωγα υδρογονανθράκων 1) xns at Anomeric centre: GLYCYDATI (ie formation of Glycosides) Αντιδράσεις στα Ανωμερικά κέντρα: ΓΛΥΚΟZΥΛΙΩΣΗ (πχ σχηματισμός Γλυκοζίτες) Pyranoses & furanoses react with alcohols in the presence of acid catalyst to give CYCLIC MIXED ACETAL known as GLYCIDE Πυρανόζες και φουρανόζες αντιδρούν με αλκοόλες παρουσία καταλυτικού οξέως για να δώσει ΜΙΓΜΑ ΚΥΚΛΙΚΩΝ ΑΚΕΤΑΛΩΝ γνωστών ως ΓΛΥΚΟΖΙΤΕΣ tructure formed depends on method: Η δομή που σχηματίζεται εξαρτάται από τη μέθοδο: KIETIC CTL ΚΙΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ, Cl D-Glucose Cold methyl α-d-glucofuranoside methyl β-d-glucofuranoside TEMDYAMIC CTL ΘΕΡΜΟΔΥΜΑΝΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ D-Glucose, Cl Prolongued eating Παραταιταμένη Θέρμανση methyl α-d-glucopyranoside Major Isomer - Κύριο Ισομερές methyl β-d-glucopyranoside chanism: Μηχανισμός: 2 Cyclic oxonium ion Κυκλικό οξονιακό ιόν (1p orbital of stbilises cation, lowers energy) (1p τροχιακό του σταθεροποιεί το κατιόν, χαμηλώνει την ενέργεια) Major isomer has group at C-1 AXIAL. Known as AMEIC EFFECT. Το κύριο ισομερές έχει ομάδα στον C-1 ΑΞΟΝΙΚΑ. Γνωστό ως ΑΝΩΜΕΡΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ. 27

28 AMEIC EFFECT ΑΝΩΜΕΡΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ α X Axial X sterically more congested but more stable! Why? Αξωνικό Χ στερικά πιο παρεμποδισμένο αλλά πιο σταθερό! Γιατί? vrs β X A028 X =,, al 1) lone pair - lone pair repulsion άπωση μονήρες ζεύγους - μονήρες ζεύγους.... 1,3-diaxial interaction 1,3-διαξονική αλληλεπίδραση.. o repulsion Όχι άπωση 2) Molecular rbital Appoach Προσέγγιση Μοριακών Τροχιακών α (axial) anomer is stabilised by overlap of the axial lone pair of the ring with the σ* orbitals of the exocyclic C-X bond (X =,, al). These σ* orbitals are lower in energy than σ* of C-. α (αξονικό) ανωμερές σταθεροποιήται από αλληλεπικάλυψη του αξονικού ζεύγους του Ο του δακτυλίου με τα σ* τροχιακά των εξοκυκλικών C-X δεσμών (X =,, al). Αυτά τα σ* τροχιακά έχουν χαμηλότερη ενέργεια από τα σ* των C-. Axial X - Αξωνικό Χ Axial - Αξωνικό Η C-Η σ* p C-X σ* p ΔE too big for effective overlap ΔΕ πολύ μεγάλο για αποτελεσματική αλληλεπίδραση Glycoside xns Αντιδράσεις Γλυκοζιτών Base stable but hydrolysed in aqueous acid - Σταθερά σε βάση αλλά υδρολϋονται σε υδατικά οξέα.. 2 oxonium οξόνιο α & β anomers formed σχηματίστηκαν α & β ανωμερή 28

29 ETEIFICATI ΕΣΤΕΡΟΠΟΙΗΣΗ pen chain form requires aldehyde protection Ο σχηματισμός ανοικτής αλυσίδας απαιτεί προστασία αλδεϋδης A029 C 1 C(Et) 2 1C(Et) 2 C Et Ac 2 Py Ac Ac Ac gcl 2 2 Ac Ac Ac Ac Ac C 2 C 2 C 2 Ac C 2 Ac D - Glucose - Γλυκόζη Pyranose acetates - Οξικοί εστέρες της πυρανόζης D - Glucose Ac 2 Py or ZnCl 2 Ac Ac Ac Ac Ac Py mix of α & β ZnCl 2 α only Μίγμα πυριδίνης α & β ZnCl 2 α μόνο Glycosyl alides: Acetate at anomeric position is labile - can be displaced Αλογονωμένοι γλυκοζίτες: Οξικοί εστέρες σε ανωμερικές θέσεις είναι ασταθείς - μπορούν να αντικατασταθούν Ac Ac Ac Ac Ac Br, Ac Ac Ac Ac Ac Br Axial (Thermodynamic) Αξονικό (Θερμοδυναμικό) α 2,3,4,6 Tetra--acetyl-D-glucopyranosyl bromide Glycosyl halides important intermediates for GLYCIDATI Οι αλογονωμένοι γλυκοζίτες είνια σημαντικά ενδιάμεσα ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗΣ alide better leaving group, Ag, acts as catalyst in Το αλογόνο είναι καλύτερη αποχωρούσα ομάδα, Ag, δρα σαν καταλύτης σε Why β? Γιατί β? Ac Ac Ac Ac Br, Ag (Ag 2 C 3 ) Ac Ac Ac Ac β - glycoside 29

30 Ac Ac Ac.. Ac Br Ag Ac Ac Ac Ac oxonium ion ιόν οξονίου A030 GP from acetate at C-2 shields α- face GP από τον οξικό εστέρα στον C-2 προστατεύει την α- φάση Ac Ac Ac Ac Ac Ac acetoxonium ion shields α-face ence β-attack Ιόν ακετοξονίου προστατεύει την α-φάση Additionally departing Br shields α-face and β- glycoside favoured Επιπρόσθετη αποχώρηση Br προστατεύει την α- φάση και η β-γλυκοζιδάση ευνοείται. With D-Mannose derivative the two efefcts are opposing and a mixture is obtained: Με το παράγωγο D-Μαννόζης, οι δύο επιδράσεις αντιτίθενται και λαμβάνεται ένα μίγμα: Ac Ac Ac Br shields α face Ac shields β face Br προστατεύει την α φάση Ac προστατεύει την β φάση Br GLYCAL FMATI Ac Ac Ac Ac Br ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΓΛΥΚΑΛΗΣ Zn Ac Ac Ac Ac 2 3,4,6 Tri--acetyl-D-glycal 1p feed into π system 1p ταιριάζει στο π σύστημα 1 Glycals are: Οι Γλυκάλες είναι: 1) Enol ethers (ie electron rich double bonds) - Ενολικοί εθέρες (πχ ηλεκτρονιακά πλούσιοι διπλοί δεσμοί) 2) table to base Σταθεροί σε βάση Ac Ac Ac a 30

31 3)apidly add 2 or to give 2-deoxy sugars Γρήγορη προσθήκη 2 ή δίνει 2-δεοξυ σάκχαρα A031 ( ) 2 Deoxy (ie no at C-2) 2 Δέοξυ (Δεν υπάρχει στη C-2) 4) eaction with peracids Αντίδραση με υπεροξέα MCPBA allylic anchiomeric GP αλλυλικό αγχιμερές GP 3 D-Mannose (axial at C-2) Conversion of cheap Glucose into D-Mannose Μετατροπή φτηνής Γλυκόζης σε D-Μαννόζη D-Μαννόζη (αξονικό στη C-2) 31

32 Carbohydrate Ether Derivatives as protecting groups - Protection of Υδρογονανθρακικά παράγωγα αιθέρα ως προστατευτικές ομάδες - Προστασία του A032 Type Είδος thod Μέθοδος tability & egeneration Σταθερότητα & Αναγέννηση a, I Difficult to cleave - Δύσκολη η απόσπαση C 2 Ph a, PhC 2 Br Cleaved with(απόσπαση με) 2, Pd/C ή a, liq. 3 i ' 3 3 icl, Πυριδίνη ( ' 3i) 2 Volatile (Πτητικό), useful for glc Cleaved (Διάσπαση) with aq. or KF, 2 CPh 3 Ph 3 CCl, Πυριδίνη Bulky (Ογκώδες), elective (Εκλεκτικό) for 1 o (Trityl) (C 2 ) Cleaved by mild or silica (Διάσπαση με ήπιες συνθήκες ή silica) C 2 C=C 2 (Allyl) a, BrC 2 C=C 2 table to, but isomerised by K t Bu or (Ph 3 P) 3 hcl to enol ethers C=CC 3 which are acid labile Σταθερό σε συνθήκες, αλλά ισομερίζεται με επίδραση K t Bu ή (Ph 3 P) 3 hcl σε ενολικούς αιθέρες C=CC 3 οι οποίοι είναι ασταθής σε οξέα Acetal & Ketal Formation - Protection of C= Σχηματισμός Ακετάλης & Κετάλης - Προστασία του C= 1,2- and 1,3- diols react with ketones or aldehydes to form cyclic KETAL or ACETAL. Useful to protect 2 o groups in a sugars. Οι 1,2- και 1,3- διόλες αντιδρούν με κετόνες ή αλδεύδες προς σχηματισμό κυκλικών ΚΕΤΑΛΩΝ ή ΑΚΕΤΑΛΩΝ. Χρήσιμο για προστασία 2 o ομάδων σε σάκχαρα. Πχ. 5 - membered rings form Ketals μελής δακτύλιοι σχηματίζουν Κετάλες 6 - membered rings form Acetals μελής δακτύλιοι σχηματίζούν Ακετάλες Catalyst Ketal Ph ZnCl 2 Catalyst Ph Acetal Thermodynamic control! Lowest energy product formed Θερμοδυναμικός έλεγχος! Σχηματίζεται το προιόν χαμηλότερης ενέργειας 32

33 Thermodynamic control! Lowest energy product formed Θερμοδυναμικός έλεγχος! Σχηματίζεται το προιόν χαμηλότερης ενέργειας A033 If Acetone were to give 6-membered ring KETAL = groups cause severe 1,3-diaxial interactions Αν η ακετόνη ήταν να σχηματίσει 6-μελή δακτύλιο ΚΕΤΑΛΗΣ τότε οι ομάδες θα προκαλούσαν σημαντικές 1,3-διαξονικές αλληλεπιδράσεις Explains 5-membered ketal formation Έτσι εξηγείται ο σχηματισμός της 5-μελούς κετάλης. Κετάλη With D-Glucose C Acetone ZnCl 2 ή, 24 h C-3 free for chemistry στη C-3 ελεύθερο για χημεία C 2 1,2,5,6-Di--Isopropylidene-α-D-glucofuranose a, I 3 elective ydrolysis Possible Πιθανότητα για εκλεκτική υδρόλυση 2, C 3 C 2 dilute 3 x a, 3 x I 3 o at C-5 can't cyclise to pyranose Κανένα στη C-5 δεν μπορεί να κυκλοποιηθεί σε πυρανόζη 33

34 Benzaldehyde Adducts Προιόντα Προσθήκης Βενζαλδεύδης A034 Aldehydes prefer 6-membered ring acetals Αλδεύδες προτιμούν 6-μελής δακτύλιους ακετάλης PhC (1 ισοδυν.) ZnCl 2 Ph igid trans decalin structure Δύσκαμπτη trans δεκαμελής δομή Chemistry can now be done at at C-2 and C-3 Η χημεία μπορεί τώρα να πραγματοποιηθεί στα στη C-2 και C-3 elective eactions Εκλεκτικές Αντιδράσεις Ph 2 x a 2 x PhC 2 Br Ph Ph Ph 3 Ph Ph 2,3-dibenzyl-D-glucopyranose Important in anessian eaction Σημαντικό στη αντίδραση anessian Ph B CCl 4 Ph Br Free adical chanism Μηχανισμός ελευθέρων ριζών 34

35 Important in anessian eaction Σημαντικό στην αντίδραση anessian A035 Ph B CCl 4 Ph Br Free adical chanism Μηχανισμός ελευθέρων ριζών Br. Ph Br Ph. Ph Br Ph Br Ph Br Carbohydrate para-toluenesulphonate Esters TsCl, Py Ts teric Constraints: 1 o react faster than 2 o Στερικοί Περιορισμοί: Οι 1 o αντιδρούν γρηγορότερα από τις 2 o TsCl (1 equiv.), py elective! Ts Tosylates are: 1 ) Acid table ( Σταθεροί σε οξέα ) 2 ) egenerated by strong base (Αναγενούνται με επίδραση δυνατών βάσεων ) 3 ) Displaced by ucleophiles ( 2) [Αντικαθιστούνται με πυρηνόφιλα ( 2)] 35

36 A036 Ts u u = 3 or from LiAl 4 Problems in ucleophilic Displacements Προβλήματα σε Πυρηνόφιλη Αντικατάσταση ometimes, however, u displacement rxns in carbohydrates can be difficult or impossible since dipoles of neighbouring C- bonds in this polar environment oppose the approach of the nucleophile. Μερικές φορές, αντιδράσεις πυρηνόφιλης αντικατάστασης σε υδρογονάνθρακες μπορεί να είναι δύσκολες ή αδύνατο να πραγματοποιηθούν αφού η παρουσία διπόλων των γειτονικών C- δεσμών σε αυτό το πολικό περιβάλλον δεν ευνοούν την προσέγγιση του πυρηνόφιλου. Πχ 1 Ts Ts LiAl 4, Et 2 Πχ 2 Ts u, I, 3 etc X ΔΕΝ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ olution: Free radical chain rxns. adicals are neutral, hence less solvation, hence operate in polar and hindered environments. Λύση: Αλυσιδωτές αντιδράσεις ελευθέρων ριζών. Οι ρίζες είναι ουδέτερες, άρα υπάρχει λιγότερη επιδιαλύτωση, συνεπώς μπορούν να λειτουργήσουν σε πολικά και στερικά παρεμποδισμένα περιβάλλοντα. Πχ Barton-McCombie Deoxygenation ( ) i) a, C 2, I ii) nbun 36

37 Barton-McCombie Deoxygenation ( ) A037 i) a, C 2, I ii) nbun chanism (Μηχανισμός) tep 1: IIC Βήμα 1: ΙΟΝΤΙΚΟ a a C I Xanthate Ester Ξανθικός Εστέρας tep 2: Free adical Chain eaction (Propagation equence) Βήμα 2: Αλυσιδωτή Αντίδραση Ελευθέρων Ριζών (Σειρά Διάδοσης) a). nbu 3. nbu 3 b). nbu 3 Bu 3 n. Chain Carrier 37

38 Cyclic Ethers (anhydro sugars) including epoxides Κυκλικοί Αιθέρες (άνυδρα σάκχαρα) που περιλαμβάνουν εποξείδια A038 Preparation (cf alohydrin thod) Προετοιμασία (cf Μέθοδος alohydrin) Πχ Ts 3 Ts, Ts 4 a Ts ing Flip 4 Περιστροφή δακτυλίου 3 2 Trans Coplanar Geometry Trans Συνεπίπεδη Γεωμετρία Alkoxide at C-2 Alkoxide at C Mixture of 2 Epoxides Μίγμα των 2 εποξειδίων Typical Trans Diaxial ing opening rxns of epoxides Τυπικη Trans Διαξονική Αντίδραση Διάνοιξης Δακτυλίου Εποξειδίων Πχ Ph u, 3, Ph, I etc Ph u Keto ugars: DM based reagents best for hydroxyl oxidation Κετο Σάκχαρα: αντιδραστήρια βασισμένα στο DM είναι τα καταλληλότερα για οξείδωση υδροξυλίου πχ DM, Ac 2 DM, P 4 10 DM, (CCl) 2, Et 3 (wern) Ts DM, Ac 2 Keto sugar 38

39 Keto ugars ucleophilic attack from least hindered side (above) Κετο Σάκχαρα Πυρηνόφιλη προσβολή από τη λιγότερο στερικά παρεμποδισμένη πλευρά (πάνω) A039 ucleophilic attack from least hindered side (above) Πυρηνόφιλη προσβολή από τη λιγότερο στερικά παρεμποδισμένη πλευρά (πάνω) LiAl 4 Keto sugar MgBr 2 LiAl 4 2 Unsaturated ugars: Prepared from vicinal diols Ακόρεστα Σάκχαρα: Προετοιμασία από δι-διόλες (vicinal diols) thod 1: via ditosylates (Μέθοδος 1: μέσω ditosylates) Ph Ts Ts ai, Zn Ph Zn I Ts thod 2: Corey-Winter xn (Μέθοδος 2: Αντίδραση Corey-Winter) i) (Ιμιδαζολ) 2 C= ii) P(Et) 3, 150 o C 39

40 thod 2: Corey-Winter xn (Μέθοδος 2: Αντίδραση Corey-Winter) A040 (Et) 3 P C 2 : carbene Amino ugars: (Important antibiotics) - Αμινο Σάκχαρα: (Σημαντικά αντιβιοτικά) ynthesis (Σύνθεση) 1) Ts LiAl 4 2 2) Epoxide opening (Διάνοιξη Εποξειδίου) LiAl ) xime eduction (Αναγωγή Οξειμίου) LiAl

41 Alkaloids: atures Bases Αλκαλοϊδή: Βάσεις της φύσης. A041 Usually isolated from plant sources. igh biological activity. Wide variety of structural types. Many different functional groups in close proximity leads to lots of GP chemistry. Συνήθως απομονώνονται από φυτά. Αυξημένη βιολογική ενεργότητα. Ευρεία ποικιλία από δομικούς τύπους. Πολλές διαφορετικές λειτουργικές ομάδες με αρκετές ομοιότητες οδηγεί σε πολλή GP χημεία. 2 p-ydroxybenzylamine (White mustard) p-υδρόξυβενζυλαμίνη (Λευκή μουστάρδα) Morphine Μορφίνη Quinine Κινίνη Lycopodine Λυκοποδίνη 2 C trychnine Στρυχνίνη Lysergic Acid Λυσεργικό οξύ 41

42 Alkaloids: atures Bases Αλκαλοϊδή: Βάσεις της φύσης. A042 Concept: Biomimetic synthesis - A laboratory synthesis which mimics natures biosynthetic principals Ιδέα: Βιομιμειτική σύνθεση - Μια εργαστηριακή σύνθεση η οποία μιμείται τις βιοσυνθετικές αρχές της φύσης. Cyclisation of Iminium Cations Κυκλοποίηση Ιμινιακών κατιόντων. 1) A biomimetic synthesis of parteine (van Tamelen) Μια βιομιμειτική σύνθεση της σπαρτεϊνης ypothesis: Υπόθεση: ymmetrical Συμμετρικό via Cyclisation (x2) μέσω κυκλοποίησης (x2) 2 Cyclic Iminium species Κυκλικά ιμινιακά είδη A Wolf-Kishner 2 2, K parteine Σπαρτεϊνη 42

43 ynthesis of A Σύνθεση του A A043 2 C C 2 2 C 2 2 [x] g(ac) 2 A Ac g Ac Cyclic Iminium species Κυκλικά ιμινιακά είδη 43

44 tereoelectronic Control in the cyclisation of iminium cations Στερεοηλεκτρονικός έλεγχος στην κυκλοποίηση Ιμινιακών κατιόντων A044 Coccinelline - Κοκινελλίνη. V. tevens &. Lee,, J. Am. Chem. oc., 1979, 101, C() 2 C() 2 p 1 Iminium Cation Ιμινιακό κατιόν C ymmetrical Συμμετρικό p C C 2 Coccinelline Κοκινελλίνη C 2 Diester α Διεστέρας α C 2 85 % 44

45 A045 ucleophilic Attack on the Cyclic Iminium pecies - Πυρινόφιλη προσβολή στα κυκλικά ιμινιακά είδη. B: Anti arrangement of uc and lp in product - Άντι διευθέτηση των uc και lp στο προϊόν = Pseudoequitorial = Ψευδοϊσιμερινή Equitorial Ισημερινή uc uc uc uc A Preferred A Προτιμάται Axial Αξονική B Boat (higher in energy than chair) Βάρκα (υψηλότερη σε ενέργεια από την καρέκλα) = Pseudoaxial = Ψευδοαξονική uc uc uc uc C Kinetically disfavoured Κινιτικά δεν προτιμάται D bad 1,3-diaxial interaction Disfavoured D μεγάλη 1,3-διαξονική αλληλεπίδραση Δεν προτιμάται T leading to boats B & C are kinetically disfavoured. Approach of the nucleophile to give chair D leads to the development of severe 1,3-diaxial interactions. ence A is favoured. T οδηγεί στις βάρκες B & C που δεν προτιμούνται κινιτικά Το πυρηνόφιλο που πλησιάζει για να δώσει την καρέκλα D οδηγεί στην δημιουργία πολύ μεγάλων 1,3-διαξονικών αλληλεπιδράσεων. Έτσι η A προτιμάται. equitorial ισημερινή axial αξονικό C 2 Iminium C C 2 formation Σχηματισμό ιμινίου Path A followed Ακολουθείται η πορεία Α C 2 C 2 Diester α - Διεστέρας α 45

46 ing Closure Κλείσιμο δακτυλίου A046 ing Flip & enolisation Περιστροφή δακτυλίου & ενολοποίηση 46

47 Phenolic xidative Coupling: Biomimetic Concept Φαινολική Οξειδωτική Σύζευξη: Βιομιμειτική Ιδέα A047 Model tudies: Pummerer's ketone ynthesis Μελέτες μοντέλου: Σύνθεση κετόνης του Pummerer. ac 3, 2 K 3 Fe(C) 6 CCl 3 (Fe 3 Fe 2 ) 1e Phenoxy adical adical esonance Forms Φαινόξυ ρίζα Δομές συντονισμού. της ρίζας.. ortho- Phenolic oxidative coupling is "joining the dots" from two phenoxy radicals. Φαινολική οξειδωτική σύζευξη "ενώνει τις τελείες" από δύο φαινόξυ ρίζες. Eg.: ortho-para coupling - σύζευξη para-. Tautomerism. Ταυτομερισμός 36 % Pummerer's ketone Κετόνη Pummerer Also ortho-ortho & para-para but not - coupling Bond too weak! Επίσης ortho-ortho & para-para όμως όχι σύζευξη - Πολύ ασθενής δεσμός! 47

48 Intramolecular Phenolic xidative Coupling in Alkaloid ynthesis Διαμοριακή φαινολική οξειδωτική σύζευξη στην σύνθεση αλκαλοϊδών A048 Eg.: Ersodienone Ερσοδιενόνη para-para coupling? Σύζευξη para-para? ynthesis: Σύνθεση: ac 3, 2 ymmetrical M Συμμετρικό M K 3 Fe(C) 6, CCl 3.. para-para coupling Σύζευξη para-para Intramolecular process has conformational restrictions. Favours particular coupling mode. Η διαμοριακή διαδικασία έχει απαγορεύσεις στη διαμόρφωση. Προτιμά συγκεκριμένο μοτίβο σύζευξης. Tautomerise Ταυτομερισμός ac 3, 2 K 3 Fe(C) 6, CCl 3 Conjugate Add n Συζυγιακή Προσθήκη Ersodienone Ερσοδιενόνη 40 % 48

49 ynthesis of Thebaine via eticuline Σύνθεση της Thebaine μέσω της eticuline A049 C several steps αρκετά στάδια Bn Vanillin Bn i) PCl 5 i) I ii) ac 3, 2 Bn Bischler-apieralski xn Αντίδραση Bischler-apieralski Bn ii) ab 4 iii) 2, Pd/C. Mn 2 ortho-para coupling Σύζευξη ortho-para. (/-) eticuline ab 4 p 4 buffer ρυθμιστικό (/-) alutaridine 2 Thebaine 49

50 Chemistry of Thebaine: tructural relationships and reactivity of functional groups. Χημεία της Thebaine: Δομικές συγγένειες και δραστικότητα των λειτουργικών ομάδων. A050 earrangement of Thebaine in conc. Cl (lone pair of fully protonated - not involved) Proceeds via a Wagner-erwein hift & Dienone-Phenol earrangemet Αναδιάταξη της Thebaine σε π. Cl (Το μονήρες ζεύγος του είναι πλήρες προτωνιομένο - δεν επιρεάζει) Πραγματοποιείται μέσω μιας μετατόπισης Wagner-erwein & αναδιάταξης διενόνης-φαινόλης. Wagner-erwein Cl Thebaine Thebaine Wagner-erwein Aromatisation Αρωματοποίηση A Morphothebaine B A B example of Dienone-Phenol earr mt παράδειγμα αναδιάταξης διενόνης-φαινόλης. Driving force = Aromaticity Κινιτήρια δύναμη = Αρωματικότητα 50

51 Chemistry of Thebaine: tructural relationships and reactivity of functional groups. Χημεία της Thebaine: Δομικές συγγένειες και δραστικότητα των λειτουργικών ομάδων. A051 earrangement of Thebaine in dil. Cl (significant concentration of free amine available for chemistry allows GP by lp) Αναδιάταξη της Thebaine σε αρ. Cl (η μεγάλη περιεκτικότητα της ελεύθερης αμίνης που είναι διαθέσιμη για χημεία επιτρέπει GP με lp) Thebaine as before όπως πριν lp participation σημμετοχή 2 2 otation Περιστροφή Theberine 51