Επιβαρυντικοί παράγοντες στεφανιαίας νόσου Lp(a) Π. Κυριάκου Καρδιολόγος Επιμελήτρια Α Διδάκτωρ ΑΠΘ Ιπποκράτειο ΓΠΝΘ, Γ Καρδιολογική Κλινική ΑΠΘ

Transcript

1 Επιβαρυντικοί παράγοντες στεφανιαίας νόσου Lp(a) Π. Κυριάκου Καρδιολόγος Επιμελήτρια Α Διδάκτωρ ΑΠΘ Ιπποκράτειο ΓΠΝΘ, Γ Καρδιολογική Κλινική ΑΠΘ

2

3

4 Δομή Lp(a)= Απολιποπρωτεΐνη Β100 (LDL) που ενώνεται με δισουλφιδριλικό δεσμό με την απολιποπρωτεΐνη (α) Απολιποπρωτεΐνη Lp(a): περιέχει 10 διαφορετικούς τύπους πλασμινογόνου kringle 4 (ποκοίλο μέγεθος) καθώς και kringle 5 and protease-p of plasminogen.

5 Η Lp(a) αποτελεί μόριο ένωσης της LDL με το apo-b-100 τμήμα της με δισουλφιδική γέφυρα με την apo(a) Lp(a, μια λιποπρωτεΐνη περίπλοκη με ποικοίλο μοριακό βάρος, ομοιάζουσα με το πλασμινογόνο.

6 Τα μικρού μεγέθους μόρια της apo(a) πιο αθηρογόνα και οδηγούν σε ψηλότερα επίπεδα Lp(a). Η apo(a) περιέχει kringle IV, και 10 υπότυπους kringle V του πλασμινογόνου ο kringle IV 2 ανευρίσκεται σε πολλά αντίγραφα (3->40) ανάλογα με το πολυμορφισμό του γονιδίου και ευθύνεται για το ποικοίλο μοριακό βάρος της Lp(a) Τα μικρού μεγέθους apo(a) ισομερή έχουν αυξημένη αντιινοδωλιτική δράση και είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα, σε ασθενείς με ΣΝ ειδικά σε ΑΥ. Baños-Gonzalez MA, et al. Apo (a) phenotyping and long-term prognosis for coronary artery disease. Clin Biochem 2010; 43: Ikenaga H, et al. Usefulness of Lipoprotein (a) for predicting progression of non-culprit coronary lesions after acute myocardial infarction. Circ J 2011; 75:

7 <0.1 mg/dl με >250 mg/dl Περιγράφηκε από τον Berg το 1963 που βρήκε αυξημένα της επίπεδα γενετικώς καθοριζόμενα (γονίδιο της LPA) και σχετιζόμενα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου Berg K. A new serum type system in manethe Lp system. Acta Pathol Microbiol Scand 1963;59:369e82 Αυξημένη Lp(a): σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και ασβστοποιό στένωση αορτικής βαλβίδας. U. Kassner et al. Lipoprotein(a) An independent causal risk factor for cardiovascular disease and current therapeutic options. Atherosclerosis Supplements 18 (2015) Hung and Tsimikas Lp(a) lowering for CVD and aortic stenosis : Curr Opin Lipidol 2014, 25:

8 χαρακτηριστικά: οι μικρού μοριακού βάρους ισομορφές της Lp(a) σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις (Utermann G, Menzel HJ, Kraft HG, Duba HC, Kemmler HG, Seitz C. Lp(a) glycoprotein phenotypes. Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plasma. J Clin Invest 1987;80(2): 458e65). Υψηλές συγκεντρώσεις και το μικρό μοριακό βάρος σχετίζονται με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (Erqou S, Thompson A, Di Angelantonio E, Saleheen D, Kaptoge S, Marcovina S, et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol 2010;55(19):2160e7).

9

10 K. Ritches, K. Porter.Lipoprotein (a): cellular effects and molecular mechanismscholesterol 2012:1-10(2012), Article ID ,

11 K. Ritches, K. Porter.Lipoprotein (a): cellular effects and molecular mechanismscholesterol 2012:1-10(2012), Article ID ,

12 K. Ritches, K. Porter.Lipoprotein (a): cellular effects and molecular mechanismscholesterol 2012:1-10(2012), Article ID ,

13 K. Ritches, K. Porter.Lipoprotein (a): cellular effects and molecular mechanismscholesterol 2012:1-10(2012), Article ID ,

14 K. Ritches, K. Porter.Lipoprotein (a): cellular effects and molecular mechanismscholesterol 2012: 1-10, Article ID , Thompson GR, Seed M. Lipoprotein(a): the underestimated cardiovascular risk factor. Heart 2014;100(7):534e5

15 Discrimination and Net Reclassification of Cardiovascular Risk With Lipoprotein(a): Prospective 15-Year Outcomes in the Bruneck Study J Am Coll Cardiol. 2014;64(9): doi: /j.jacc Figure Legend: Reclassification of Individuals Predicted to be at Intermediate 15-Year CVD Risk by Additional Assessment of Lp(a)Predicted risk groups were defined as: lower-risk group <15%; intermediate-risk group 15 to <30%; and higher-risk group 30%. *The Reynolds Risk Score contains information on age, sex, diabetes, smoking, systolic blood pressure, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, parental history of premature myocardial infarction, and loge C-reactive protein. CVD = cardiovascular disease; Lp(a) = lipoprotein(a).

16 Discrimination and Net Reclassification of Cardiovascular Risk With Lipoprotein(a): Prospective 15-Year Outcomes in the Bruneck Study J Am Coll Cardiol. 2014;64(9): doi: /j.jacc Figure Legend: Shape of the Association Between Baseline Lp(a) Concentration and CVD Risk (826 Participants, 148 Incident CVD Events) Hazard ratios across quintiles of lipoprotein(a) [Lp(a)] concentration were adjusted for the Reynolds Risk Score variables (i.e., age, sex, parental history of premature myocardial infarction, diabetes, smoking status, systolic blood pressure, total cholesterol, highdensity lipoprotein cholesterol, and log C-reactive protein). The 95% confidence intervals (CIs) were estimated from the floated variances that reflect the amount of information underlying each group (including the reference group). Lp(a) quintiles were defined as: 0 to <3.2, 3.2 to <8.6, 8.6 to <17.7, 17.7 to <45, and 45 mg/dl. CVD = cardiovascular disease.

17 From: Discrimination and Net Reclassification of Cardiovascular Risk With Lipoprotein(a): Prospective 15-Year Outcomes in the Bruneck Study J Am Coll Cardiol. 2014;64(9): doi: /j.jacc Figure Legend: Improvement of Discrimination of CVD Risk With the Use of Single and Combined Information on Lp(a) Level and apo(a) Isoform This analysis focuses on the 822 subjects with both lipoprotein(a) [Lp(a)] level and apolipoprotein(a) [apo(a)] isoform available. *Apo(a) isoform was included as a dichotomous variable of low molecular weight (LMW 22 kringle IV [KIV] repeats) versus high molecular weight (HMW >22 KIV repeats), and this dichotomization refers to the smaller of the 2 apo(a) alleles in case both alleles are expressed. Abbreviations as in Figures 1 and 2. Date of download: 3/22/2016 Copyright The American College of Cardiology. All rights reserved.

18 Lipoprotein(a) as a Potential Causal Genetic Risk Factor of Cardiovascular Disease: A Rationale for Increased Efforts to Understand its Pathophysiology and Develop Targeted Therapies J Am Coll Cardiol. 2012;60(8): doi: /j.jacc Lp(a): ως αιτιογόνος γενετικός παράγοντας κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου Αθηροσκλήρωση φλεγμονή Θρόμβωση αναδιαμόρφωση Model Depicting Development of Macrophage Apoptosis, a Major Factor in Plaque Vulnerability, by Lp(a)/OxPL During ER Stress Various ligands for CD36 such as lipoprotein(a) [Lp(a)], oxidized phospholipids (OxPL), oxidized low-density lipoprotein (OxLDL), and saturated fatty acids (sat FAs) signal through CD36 and TLR2/6 to initiate ERK activation. ERK stimulates lysosomal p47 clustering and NADPH oxidase dependent generation of reactive oxygen species (ROS) known as the oxidative burst. ROS generation is sustained by the presence of an endoplasmic reticulum (ER) stress inducing agent and is essential for macrophage apoptosis induced by this pathway.

19 Lipoprotein(a) Levels in Familial Hypercholesterolemia: An Important Predictor of Cardiovascular Disease Independent of the Type of LDL Receptor Mutation J Am Coll Cardiol. 2014;63(19): doi: /j.jacc Οικογενής υπερχοληστεριναιμία Cumulative Hazard for CVD and Lp(a) levels The solid line indicates patients with FH, and the dashed line indicates non-fh subjects. CVD = cardiovascular disease; FH = heterozygous familial hypercholesterolemia; Lp(a) = lipoprotein(a).

20 Lipoprotein(a) Levels in Familial Hypercholesterolemia: An Important Predictor of Cardiovascular Disease Independent of the Type of LDL Receptor Mutation J Am Coll Cardiol. 2014;63(19): doi: /j.jacc γυναίκες άνδρες Figure Legend: Kaplan-Meier Curves for CVD-Free Survival in Subjects With FH According to Lp(a) Levels and Sex The dashed gray line indicates male subjects with Lp(a) levels >50 mg/dl, the dashed black line indicates male subjects with Lp(a) levels <50 mg/dl, the gray solid line indicates female subjects with Lp(a) levels >50 mg/dl, and the black solid line indicates female subjects with Lp(a) levels <50 mg/dl. Abbreviations as in Figure 1.

21 Lipoprotein(a) Levels in Familial Hypercholesterolemia: An Important Predictor of Cardiovascular Disease Independent of the Type of LDL Receptor Mutation J Am Coll Cardiol. 2014;63(19): doi: /j.jacc Figure Legend: Median Lp(a) Levels in Subjects With the Most Frequent Null Mutations and Defective Mutations Included in the Analysis Shaded bars indicate null mutations, and open bars indicate defective mutations. M1: c.1342c>t; M2: c.97c>t; M3: c.313+1g>c+c274c>g; M4: c.460c>t; M5: c g>a; M6: c.2397_2405delcgtcttcct+c.1690a>c; M7: c.530c>t; M8: c.2475c>a ; M9: c.1285g>a. IQR = interquartile range; other abbreviations as in Figure 1.

22 Lipoprotein(a) Levels in Familial Hypercholesterolemia: An Important Predictor of Cardiovascular Disease Independent of the Type of LDL Receptor Mutation J Am Coll Cardiol. 2014;63(19): doi: /j.jacc <50 >50 Figure Legend: Kaplan-Meier Curves for CVD-Free Survival in Subjects With FH According to Lp(a) Levels and Type of Mutation The black solid line indicates null mutations and Lp(a) levels >50 mg/dl; the black dashed line indicates null mutations and Lp(a) levels <50 mg/dl; the gray solid line indicates defective mutations and Lp(a) levels >50 mg/dl; and the gray dashed line indicates defective mutations and Lp(a) levels <50 mg/dl. Def = defective; other abbreviations as in Figure 1.

23 Έλεγχος Lp(a): Οι ειδικοί της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης συνιστούν σε: Ασθενείς μέσου και υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και ειδικά σε: Πρώιμη εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου Οικογενειακό ιστορικό πρώϊμης καρδιαγγειακής νόσου ή και αυξημένη Lp(a) Οικογενής υπερχοληστεριναιμία Υποτροπιάζουσα καρδιαγγειακή νόσος παρά την εντατική και επαρκή ως προς λοιπά λιπίδια στατινοθεραπεία (Υπολοιπόμενος κίνδυνος) Σε υπολογιζόμενο 10ετή κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου> 3% κατά τις Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες και >10% για θανατηφόρο ή μη σύμβαμα σύμφωνα με τους Αμερικανούς Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2007; 28(19):2375e414, Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24(8):e149e61

24 Χαρακτηρίζει: Πρωιμότερη νόσο (10-15 χρόνια) Ταχύτερη εξέλιξη Δυσμενέστερη πρόγνωση Υποτροπές Επιπλοκές παρεμβάσεων συχνότερες

25

26 First major vascular event during 4 year follow up κανένα όφελος σε συμβάματα παρενέργειες σοβαρές και ΑΕΕ αιμορραγικό N Engl J Med 2014;371: Effects of Extended-Release Niacin with Laropiprant in High-Risk Patients The HPS2-THRIVE Collaborative Group*

27 Kaplan Meier Curve AIM HIGH for the Primary End Point. The AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med 2011;365:

28 Percentage change from phase 2 parent study baseline at week 52 in apolipoprotein B (ApoB), lipoprotein(a) [Lp(a)], triglycerides, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and apolipoprotein A1 (ApoA1). Michael J. Koren et al. Circulation. 2014;129: , Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, et al. Circulation 2014;129(2):234e43.

29 Άλλες φαρμακευτικές παρεμβάσεις μιπομερσίνης (mipomersen) απολιποπρωτεΐνη (Β100), που αποτελεί ένα ολιγονουκλεοτίδιο, απεαισθητοποίησης έναντι της Lp(a) με ελάττωση κατά 19,6-31,1% ειδικό Lp(a) ολιγονουκλεοτίδιον απευαισθητοποίησης απευθυνόμενο στην Lp(a)-mRNA (ελαττώθηκε) και η Lp(a) κατά 86% Gelsinger C, Steinhagen-Thiessen E, Kassner U. Therapeutic potential of mipomersen in the management of familial hypercholesterolaemia. Drugs 2012;72(11):1445e55 Kolski B, Tsimikas S. Emerging therapeutic agents to lower lipoprotein(a) levels. Curr Opin Lipidol 2012;23(6):560e8

30 >60-70% Lipoprotein apheresis for Lp(a)-hyperlipoproteinemia with progressive cardiovascular disease e Additional particular aspects of the Pro(a)LiFe multicenter trial R. Klingel et al. / Atherosclerosis Supplements 18 (2015) 35e40

31 Όλες οι μέθοδοι τεχνικές Βέλτιστη διπλή διήθηση με θερμοκρασία Lipoprotein apheresis for Lp(a)-hyperlipoproteinemia with progressive cardiovascular disease e Additional particular aspects of the Pro(a)LiFe multicenter trial R. Klingel et al. / Atherosclerosis Supplements 18 (2015) 35e40

32 Συμπεράσματα: Η Lp(a) αποτελεί: ισχυρό ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου Προγνωστικό αλλά και αιτιογόνο φαρμακευτική αποτελεσματικότητα ως προς την Lp(a) και τον έλεγχο του καρδιαγγειακού κινδύνου, παραμένει αμφιλεγόμενη. Λιποπρωτεϊναφαίρεση: Αποτελεσματική παρέμβαση για συνολική ελάττωση της LDL, της Lp(a) και των τριγλυκεριδίων με ελάττωση και συμβαμάτων

33