Διαβητική Νεφρική Νόσος

Transcript

1 ΤΕΙ Θεσσαλονίκης ΜΠΣ «Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη» Διαβητική Νεφρική Νόσος Παντελής Α. Σαραφίδης, MD, MSc, PhD Λέκτορας Νεφρολογίας Α.Π.Θ., Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Ιατρικό Κέντρο «Αρεταίος», ΜΧΑ «Θεραπευτική» Θεσσαλονίκη

2 Σακχαρώδης Διαβήτης: Επιπλοκές Μακροαγγειακές Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Μικροαγγειακές Οφθαλμική νόσος (αμφιβληστροειδοπάθεια - καταράκτης) Στεφανιαία νόσος Νεφροπάθεια Περιφερική αγγειακή νόσος Νευροπάθεια προβλήματα ποδιού προβλήματα ποδιού Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.

3 Διαβητική Νεφροπάθεια Αποτελεί μια μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, που χαρακτηρίζεται από την λευκωματινουρία και την συνεχή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μέχρι την νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.

4 Διαβητική Νεφροπάθεια Στο κλινικό αυτό σύνδρομο περιλαμβάνονται [1-4]: 1. Σταθερή λευκωματινουρία (>300 mg/24) 2. Eλάττωση του GFR (2-20 ml/min/έτος) 3. Αύξηση αρτηριακής πίεσης 4. Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 5. Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης διαταραχής [1]. Deckert T, Parving H-H, Andersen AR, et al: Advances in Diabetes Epidemiology. Elsevier Biomedical Press, Amsterdam, 1982,. [2]. Parving H-H, Smidt UM, Friisberg B, et al: Diabetologia 20: , [3]. Malins JM: Clinical Diabetes Mellitus. Eyre & Spottiswoode, London, 1968 [4]. Mogensen CE:. Scand J Clin Lab Invest 36: , 1976.

5 Ιστορικά στοιχεία τον 18 ο αιώνα στους διαβητικούς αναγνωρίζονται σημεία της νεφρικής συμμετοχής Contunnius (1764) και Rollo (1798):ανέφερε την παρουσία πρωτεϊ'νης στα ούρα διαβητικών ασθενών. 1836: Richard Bright έδωσε την πρώτη πλήρη περιγραφή της λευκωματίνης στα ούρα Kimmelstiel and Wilson (1936) περιέγραψαν την ανάπτυξη των οζωδών σπειραματικών μεσοτριχοειδών βλαβών σε ασθενείς με από μακρού ΣΔ τύπου 2, που είχαν το κλινικό σύνδρομο της βαριάς λευκωματουρίας και της νεφρικής ανεπάρκειας, συνοδευόμενα από αρτηριακή υπέρταση 1950s το πρόβλημα της διαβητικής νεφροπάθειας έγινε σαφές

6 Ενήλικοι με διεγνωσμένο ΣΔ στις Η.Π.Α. 4.9% DM Prevalence 7.3% DM Prevalence No data available 11.1 % Obesity 19.8 % Obesity Less than 4% 4%-6% Above 6% *Includes women with a history of gestational diabetes. Mokdad AH, et al. JAMA. 2001;286(10):

7 WHO Report World Health Organization. Geneva;1997. Estimates of Diabetes Prevalence in World Regions Africa Americas Eastern Europe Southeast Mediterranean Asia Western Pacific

8 Αρτηριακή Υπέρταση: η μεγαλύτερη σύγχρονη μάστιγα Year Overall, % (95% CI) Men, % (95% CI) Women, % (95% CI) ( ) 26.6 ( ) 26.1 ( ) ( ) 29.0 ( ) 29.5 ( ) Kearney PM et al., Lancet 2005; 365:

9 Hypertension is highly prevalent in patients with diabetes Prevalence of hypertension in adults (data from NHANES ) % % 0 Patients with no cardiovascular disease co-morbidities Patients with diabetes Analysis of data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) , evaluating the prevalence, treatment, and control of hypertension in patients with cardiovascular co-morbidities. Hypertension was defined as 140/90 mmhg (or 130/80 mmhg in patients with diabetes) or by self-reported use of antihypertensive medication. Wong ND et al. 2007

10 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Βασική Ανατομία/Φυσιολογία Νεφρού

11

12 Λειτουργίες του νεφρού αποβολή ουραιμικών τοξινών (προϊόντα μεταβολισμού Ν 2 ) ρύθμιση ισοζυγίου Η 2 Ο / ηλεκτρολυτών ρύθμιση οξεοβασικής ισορροπίας ρύθμιση αρτηριακής πίεσης (ογκοεξαρτώμενη) παραγωγή ρενίνης, ερυθροποιητίνης παραγωγή βιταμίνης D [1.25(ΟΗ) 2 D 3 ] καταβολισμός πεπτιδίων (π.χ. ινσουλίνης)

13

14 Βασική Ανατομία

15

16

17 Macroscopic appearance of the kidney

18 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Ορισμοί & Βασικά Επιδημιολογικά Δεδομένα

19 Αριθμός ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου παγκοσμίως 2,500,000 1,490, , Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002

20 Ορισμός της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου 1. Νεφρική βλάβη επί 3 μήνες: δομικές ή λειτουργικές διαταραχές του νεφρού, με ή χωρίς GFR, εκδηλούμενες με: Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις ή Δείκτες νεφρικής βλάβης: διαταραχές των εξετάσεων του αίματος ή των ούρων ή των απεικονιστικών δοκιμασιών 2. GFR < 60 ml/min/1.73m 2 επί 3 μήνες με ή χωρίς νεφρική βλάβη K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney Disease, Am J Kidney Dis 2002

21

22 Ορισμός Μικρο- και Μακρολευκωματινουρίας Sarafidis P. et al, Am J Kidney Dis 2007 (Modified from K-DOQI and ADA guidelines)

23 Αριθμός αιμοκαθαιρόμενων (χιλιάδες) Βασική αιτία ΧΝΝ τελικού σταδίου ασθενών που εντάσσονται σε πρόγραμμα υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας Άλλα ΣΔ 50.1% 10% Σπειραματονεφρίτις 13% ΑΥ 27% No. ασθενών Προέκταση 95% CI , , , United States Renal Data System. Annual data report

24 Incident counts & adjusted rates of ESRD by primary diagnosis Incident ESRD patients; rates adjusted for age, gender, & race. USRDS 2008, Figure 2.8 (Volume 2)

25 Percent of patients Chile Catalan Singapore United States New Zealand Japan* Finland USRDS Incident patients with diabetic nephropathy, ADR Austria Latvia Australia Sweden Hungary Uruguay Greece UK* Germany Norway Yugoslavia Russia

26 USRDS Percent of incident patients with diabetes, 2004 Data presented only for those countries from which relevant information was available. All rates are unadjusted. Incident data from Israel, Jalisco, Japan, Pakistan, the Philippines, & Taiwan are dialysis only ADR

27 Υ.Σ.Ε. Γ.Α.Ιωαννίδης, και συν. Ελληνική Νεφρολογία 2004

28 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Φυσική Ιστορία

29 Φυσική Πορεία ΧΝΝ

30 GFR (ml/min) Albuminuria (mg/24 h) Εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 Pre- Microalbuminuria Macroproteinuria End-stage renal disease Years Mogensen C, et al. 2003

31 Cumulative risk of proteinuria and renal failure in patients with type 1 and type 2 diabetes Hasslacher C, et al. Nephrol Dial Transplant 1989

32 Hypertension in Diabetes Mellitus Type of Hypertension in Patients with Diabetes: Type 1 Diabetes Renoparenchymal hypertension Type 2 Diabetes Primary hypertension (metabolic syndrome) + superimposed renoparenchymal hypertension + high BP amplitude (systolic hypertension) At time of diagnosis in Type 2 Diabetes: 24-hour BP >130/80 mmhg 60% <15% dipping of BP at night-time 61% Either of the above 79% Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007 JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:

33 Φυσική Ιστορία του ΣΔ τύπου 2 Fasting glucose I II III IV V Hyperglycemia Glucose tolerance Abnormal glucose tolerance Insulin sensitivity Decreased insulin sensitivity Insulin secretion Hyperinsulinemia, then -cell failure Normal IGT Type 2 diabetes Sarafidis P, Fundam Clin Pharmacol 2008

34 Εξέλιξη της XNN σε ασθενείς με ΣΔ Serum creatinine plot for a 58- year-old man with CKD secondary to diabetic nephropathy. An exponential increase over time is seen between 2000 and However, an abrupt rise occurs in April 2005 when the patient receives contrast medium for coronary angiography without prior hydration. The patient s kidney function never recovered to the previous baseline, and he began hemodialysis in December Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

35 Συχνότητα μικρο/μακρολευκωματινουρίας στο γενικό πληθυσμό Coresh J et al., J Am Soc Nephrol 16: , 2005

36 Συχνότητα χαμηλού egfr και μακρολευκωματινουρίας O Hare et al., Ann Intern Med 2009

37 Causes of ESRD in patients with diabetes Typical diabetic nephropathy (large kidneys, 60% proteinuria>1 gr/day with or without retinopathy) Ischaemic nephropathy 13% - bilateral renal artery stenosis - benign nephrosclerosis - cholesterol embolism Other primary renal diseases 27% - polycystic renal disease - analgesic nephropathy - glomerulonephritis Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

38 Νέα Ονοματολογία Diabetic kidney disease: presumptive diagnosis of kidney disease caused by diabetes mellitus. Replaces diabetic nephropathy Diabetic glomerulopathy: biopsy-proven kidney disease caused by diabetes K-DOQI Clinical Practice Guidelines: Am J Kidn Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154

39 Φυσική Ιστορία Διαβητικής Νεφροπάθειας Development of Incipient Diabetic Nepropathy (Persistent Microalbuminuria) in: 30-50% of patients with Type 1 DM within 5-10 years after onset 20-30% of patients with Type 2 DM at onset Development of Overt Diabetic Nepropathy (Macroalbuminuria) in: 30-40% of patients with Type 1 DM 10-20% of patients with Type 2 DM (risk varies with ethnic origin) (>90% of those with DM entering ESRD programmes are now Type 2 - better treatment of hypertension & CVD leading to longer survival) Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

40 60-90% των διαβητικών είναι τύπου 2 Φυσική Ιστορία Διαβητικής Νεφροπάθειας τύπος 1 τύπος 2 80% περίπου 20-30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 ή 2 θα εμφανίσουν ΔΝ, 1/3 1/4 20% Διαβητική Νεφροπάθεια 30% Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association Diabetes Care 26:S94-S98, 2003

41

42 Rate of Death From Any Cause (per 100 person-years) Rate of Cardiovascular Events (per 100 person-years) Rate of Hospitalization (per 100 person-years) Age-Adjusted Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization in Chronic Kidney Disease 1,120,295 Ambulatory Adults Death CV Events Hospitalization <15 Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) <15 Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) <15 Estimated GFR (ml/min/1.73 m 2 ) No. of Events 25,803 11, ,108 34,690 18, , ,543 49,177 20,581 11,593 Go et al. N Engl J Med. 2004;351:

43 Hazard Ratio Relative to Lowest Proteinuria Hazard Ratio Relative to Lowest Proteinuria Albuminuria Predicts CV End Point and Heart Failure End Points in Type 2 Diabetics With Nephropathy 8 CV End Point 8 Heart Failure < Albuminuria (g/g) 0 < Albuminuria (g/g) de Zeeuw et al. Circulation. 2004;110:

44 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Παθογένεια - Παθοφυσιολογία

45 Risk Factors for Diabetic Nephropathy in DM Biological / Lifestyle factors Poor glycaemic control Hypertension or high-normal BP UAE in the upper normal range Increased insulin resistance Male gender Smoking Onset of Type 1 DM before the age of 20 Hereditary Factors Race / Ethnicity (higher in African-Americans, Mexican-Americans, Native Americans, Polynesians, Australian-Aborigines compared to Caucasians) Genetic susceptibility (Familial clustering / Gene Polymorphisms, i.e. DD for ACE) Socioeconomic Factors Barriers to health care Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

46 ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Cooper ME, Diabetologia 2001

47 Προταθέντες παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί και πιθανές θεραπείες στη διαβητική νεφροπάθεια Metabolic Hyperglycaemia Insulin* Increased glucose-derived Aminoguanidine proteins (eg, AGE) AGE cross-link breakers (eg, PTB) Polyol Aldose reductase inhibitors Hemodynamic Elevated systemic blood pressure Increased intraglomerular pressure Increased vasoactive hormones (eg, angiotensin-ii, endothelin) Antihypertensive drugs* ACE inhibition,* low protein diets* ACE inhibition,* ARBs ET receptorantagonists Intermediate pathways Growth factors eg, TGFβ, IGF Protein kinase C dependent Antibodies PKCβ inhibition *Proven clinically. Proven experimentally and now under investigation in human beings. Under experimental investigation. TGF=transforming growth factor; IGF=insulin like growth factor; AGE=advanced glycated endproducts; ACE=angiotensin converting enzyme; ET=endothelin; PTB=phenacylthiazolium bromide; PKC=protein kinase C. Cooper ME, Lancet 1998

48 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Μεταβολικοί» Παθογενετικοί Μηχανισμοί

49

50 AGEs and diabetic nephropathy Forbes JM, J Am Soc Nephrol 2003

51 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Αιμοδυναμικοί» Παθογενετικοί Μηχανισμοί

52 Μηχανισμοί εξέλιξης ΧΝΝ Renal growth factor & cytokine activation Renal injury Nephron mass Systemic hypertension Glomerular hypertension Filtration of plasma proteins (Proteinuria) Transdifferentiation of renal cells to fibroblast phenotype Influx of monocytes and macrophages Progressive Loss of Filtration Surface Area Proximal tubule GFR protein uptake Hyperlipidemia Fibrogenesis Brenner BM and Keane WF Renal scarring Renal microvascular injury

53 Σπειραματική υπέρταση, υπερδιήθηση, πρωτεϊνουρία Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

54 ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΗΣ ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗΣ ΕΝΔΟΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΩΝΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΚΑΙ ΛΟΙΠΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ Η αντιυπερτασική αγωγή στη ΧΝΝ στοχεύει στη μείωση του κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και στην σταθεροποίηση - επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου (guideline 1)

55 Στένωση Νεφρικής Αρτηρίας και Ισχαιμική Νεφροπάθεια

56 ΑΥ, σπειραματική αιματική παροχή και ΧΝΝ αρτηριακή υπέρταση σπειραματική υπέρταση/ ισχαιμία σπειραματοσκλήρυνση

57 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Cross-talk» μεταξύ των μηχανισμών

58 Παθογένεια Διαβητικής νεφροπάθειας «Cross-talk» μεταξύ των μηχανισμών

59

60 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Νεώτεροι» Παθογενετικοί Μηχανισμοί

61 Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στη διαβ. νεφροπάθεια: ανισορροπία μεταξύ ενδοθηλίνης και ΝΟ

62

63

64 Αντίσταση στην ινσουλίνη και νεφρική βλάβη Παθοφυσιολογία Sarafidis P & Ruilope G, Am J Nephrol 2006

65 ΒΜΙ και κίνδυνος ESRD Adjusted relative risk for ESRD by body mass BMI. Model adjusted for Multiphasic Health Checkup period, age, sex, race, education level, smoking status, history of myocardial infarction, serum cholesterol level, proteinuria, hematuria, and serum creatinine level Hsu et al. Ann Intern Med :21 28.

66 Obesity and Kidney Injury: Pathophysiology Hemodynamic Mechanisms Increased fat and fat-free body mass Excess excretory load Activation of the SNS and RAS Physical compression of the kidneys Impairment of normal pressure-natriuresis, Increase of tubular sodium reabsorption, Volume expansion - hypertension Afferent vasodilation Reduced NaCl delivery to macula densa Glomerular hyperperfusion, hypertension, hyperfiltration Increase in UAE Sarafidis P, Curr Opin Nephr Hypertens 2008 GLOMERULOSCLEROSIS

67 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις

68

69 Pathologic lesions of Diabetic Nephropathy Increase in renal size until overt nephropathy is present Increase in glomerular volume and glomerular capillary luminal volume Mesangial expansion (hypertrophy of mesangial cells, increase of mesangial matrix) diffuse glomerular lesions Nodular glomerular intercapillary lesions (Kimmelstiel Wilson nodules in 10-50% of biopsies in both Type 1 & 2 DM) Thickening of glomerular basement membrane Podocyte detachment, hypertrophy and loss Arterioral lesions (afferent & efferent: hyaline material replacing the entire wall structure) Tubulointerstitial fibrosis and tubular cell vacuolisation Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

70 Pathologic lesions of Diabetic Nephropathy Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. a, Normal glomerulus (periodic acid Schiff). b, Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion (periodic acid Schiff). Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

71 Pathologic lesions of Diabetic Nephropathy Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. c, Nodular lesion: as well as mesangial expansion, there is a typical Kimmelstiel-Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (periodic acid Schiff). d, Nodular lesion: methenamine silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix. Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

72

73 Tubulointerstitial changes in diabetes: thickened basement membrane, matrix increase (a lot of stuff, cells, and fibrous material in between these cells). This is called interstitial fibrosis. Pathogenesis: effects of growth factors, proteinuria, renal ischaemia

74

75

76 ΧΝΝ: Μικροσκοπική εμφάνιση

77 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Διαγνωστική Προσπέλαση

78 Clinical evaluation of diabetic nephropathy: Main diagnostic procedures Determination of albuminuria / proteinuria Measurement of blood pressure Measurement of SCr and estimation of GFR Opthalmologic examination Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

79 ΑΔΡΟΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ουρία (Blood urea nitrogen, BUN) Φ.Τ.: mg/dl = 0,1-0,5 g/l Κρεατινίνη Ορού (Serum Creatine, Scr) Φ.Τ.: Άνδρες 0,7-1,3 mg/dl = μmol/l Γυναίκες 0,6-1,1 mg/dl = μmol/l

80 GFR vs serum creatinine

81 Calculating Creatinine Clearance & egfr Cockcroft-Gault Equation CrCl men = (140 - Age) x LBW Scr x 72 CrCl women = CrCl men x 0.85 Modified MDRD Equation egfr men = 186 x (Scr) x (age) egfr women = egfr men x egfr African American = egfr men x Other Formulas Include (but are not limited to): Jelliffe Method Wright Formula Schwartz Formula (children) Counahan-Barratt Equation (children)

82 egfr 22 y.o. bodybuilder Weight 120 kg Plasma creat 1.6 mg/dl..egfr 123 ml/min 85 y.o. elderly woman Weight 46 kg Plasma Creat 1.6 mg/dl.egfr 18.6 ml/min

83 Σπειραματικός ηθμός Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

84 Ορισμός Μικρο- και Μακρολευκωματινουρίας Sarafidis P. et al, Am J Kidney Dis 2007 (Modified from K-DOQI and ADA guidelines)

85 Availability, Prognostic Value and Cost of some markers of organ damage (scored from 0 to 4 pluses) Markers CV predictive value Availability Cost Electrocardiography Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Arterial stiffness (Pulse wave velocity) Ankle-Brachial index Coronary calcium content Cardiac/Vascular tissue composition? + ++ Circulatory collagen markers? + ++ Endothelial dysfunction Cerebral lacunae/ White matter lesions? Est. Glomerular Filtration Rate or Creatinine Clearance Microalbuminuria

86 Methods of urine albumin measurement Sarafidis P & Bakris G, NDT 2006 Sarafidis P, et al, Am J Kidney Dis 2007, Sarafidis P, et al. Am J Nephrol 2008

87 Diabetic Nephropathy: Screening

88 Factors that can affect the measurement of urine albumin to creatinine rate in a spot specimen Sarafidis P and Bakris G, Nephrol Dial Transplant 2006 Albumin excretion (1) Blood pressure (2) Time of the day (3) Fasting vs non-fasting sample (4) Salt intake (5) Volume status Creatinine excretion (1) Gender (2) Race (3) Muscle mass

89 Referral to a nephrologist Several studies have shown that late referral leads to increased morbidity, prolonged hospital stay and early mortality on dialysis. Uraemic symptoms and complications often occur earlier in diabetics compared to non-diabetics and dialysis may be required once GFR falls to 15 ml/min. Evaluation by a nephrologist should be considered once GFR falls below 60 ml/min. Measures that would need to be instituted include : - optimisation of blood pressure control and proteinuria reduction to retard further progression of renal failure - correction of anaemia - correction of calcium and phosphate abnormalities - nutritional management - counselling and assessment for dialysis - early preparation of access for dialysis

90 Referral to a nephrologist Earlier referral to a nephrologist may be indicated if : - the diagnosis of diabetic nephropathy is in doubt e.g. proteinuria occurs in the absence of retinopathy, renal failure occurs without proteinuria - nephrotic syndrome or unexplained haematuria occurs - a sudden worsening of renal function occurs - blood pressure is difficult to control - hyperkalaemia arises - renal artery stenosis is suspected

91 Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Προληπτικές/Θεραπευτικές Παρεμβάσεις

92 Παρεμβάσεις για την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ Πρωτογενής Δευτερογενής Τριτογενής Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria GFR ESRD Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος Αυστηρός έλεγχος υπέρτασης, Χορήγηση ACEi-ARB, πρωτεϊνική πρόσληψη, statins,..

93 Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Γλυκαιμικός έλεγχος Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

94 Type 1 DM DCCT Diabetes Control Complications Trial intensive insulin therapy can delay the development of microalbuminuria HbA1c from 9.0% to 7.0% p < 0.04 * insulin pump or (>3/ D ) insulin injections, 1441 patients were followed for 6.5 years The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) N Engl J Med. 1993;329;977-86

95 Type 2 DM Relative risk reduction for intensive treatment (%) UKPDS 33: relative risk reduction with intensive treatment 10 0 * Intensive treatment reduced HbA 1c by 0.9% (7.9% to 7.0%) in 3,867 pts type 2 diabetes for a median of 10 years * p < 0.05 ** p < ** * * ** UKPDS 33. U.K. Prospective Diabetes Study Lancet 1998;352(9131):

96 Γλυκαιμικός έλεγχος σε ΔΝ Προγευματικό σάκχαρο mg/dl HbA1C <7.0% (?? 7-8%) Μέγιστο μεταγευματικό σάκχαρο <180 mg/dl Αυτο-έλεγχος θεραπείας

97 Dose of hypoglycemic agents in CKD

98 Adjusted Mean Change from Baseline in HbA1c (%) Adjusted Mean Change from Baseline in HbA1c (%) Vildagliptin Provided Robust Reduction in HbA1c in T2DM Patients with Moderate or Severe Renal Impairment Moderate RI Mean Change from Baseline to End Point N= BL= Between-treatment Difference vs Placebo Severe RI Mean Change from Baseline to End Point N= BL= Between-treatment Difference vs Placebo * * Vildagliptin 50 mg qd Placebo *P < vs placebo. Full analysis set. BL=baseline; HbA1c=haemoglobin A1c; RI=renal impairment; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947

99 Διαβητική Νεφροπάθεια Γλιταζόνες και μικρολευκωματινουρία Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2010

100 Διαβητική Νεφροπάθεια Γλιταζόνες και πρωτεϊνουρία Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2010

101 Διαβητική Νεφροπάθεια Νεφροπροστατευτικές δράσεις γλιταζονών Sarafidis P & Bakris G, Kidney Int 2006

102 Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

103 Goals of Antihypertensive Treatment in CKD 1.1 Antihypertensive therapy should be used in CKD to: 1.1.a Lower blood pressure (A); 1.1.c Slow progression of kidney disease, in patients with or without hypertension (A). 1.1.b Reduce the risk of CVD, in patients with or without hypertension (B); Modified from K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004

104 Έλεγχος ΑΠ σε ασθενείς με Διαβήτη τύπου 1 (met, fur, hydr) Parving H-H et al, BMJ 1987

105 Βραδύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ σε ασθενείς με διαβητική και μη διαβητική νεφρική νόσο Mean arterial pressure (mm Hg) r = 0.69; p<0.05 GFR decline (ml/min/year) -4-8 Untreated HTN /85 140/90 Relationship between achieved blood pressure control and declines in GFR in 6 clinical trials of diabetic and 3 trials in nondiabetic renal disease Bakris GL. for the NKF Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:

106 Reduction in Risk (%) UKPDS: Έλεγχος της ΑΠ έναντι ελέγχου του σακχάρου ορού Tight control (n=758): mean achieved BP of 144/82 mmhg Less tight control (n=390): mean achieved BP of 154/87 mmhg 0 Stroke Any DM endpoint DM death Microvascular complications DM=diabetes mellitus FPG=fasting plasma glucose *P<0.05. * * Tight glucose control (FPG < 107 mg/dl) UKPDS 35. BMJ. 2000;321: ; UKPDS 38. BMJ. 1998;317: * Tight BP control (<150/85 mm Hg ) * vs <180/105 mm Hg

107 Adjusted Relative Risk of Doubling of Η σημασία του ελέγχου της ΑΠ σε σχέση με το επίπεδο της πρωτεϊνουρίας Serum Creatinine or ESRD ( ± 95% CI) Proteinuria > 1 g/day Proteinuria < 1 g/day 4.81 reference < > Usual Systolic BP (mm Hg) during follow up 8.40 Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2007

108 Όρια-Στόχοι της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΔ ή ΧΝΝ Organization Year Systolic BP Diastolic BP NICE 2008 <130 <80 ESH/ESC 2007 <130 <80 JNC VII 2003 <130 <80 British Hypertension Society 2004 <130 <80 ESH/ESC 2003 <130 <80 American Diabetes Association 2001 <130 <80 National Kidney Foundation 2000 <130 <80 Canadian Hypertension Society 1999 <130 <80 British Hypertension Society 1999 <140 <80 WHO/ISH 1999 <130 <85 JNC VI 1997 <130 <85

109 ΑΠ Στόχος σε ασθενείς με ΣΔ Trial Conventional care Intensive care Risk reduction P-value UKPDS 154/87 144/82 32% HOT 144/85 140/81 66% Mortality endpoints are: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) diabetes related deaths Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study cardiovascular deaths in diabetics Turner RC, et al. BMJ. 1998;317: Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:

110 ADVANCE: αυστηρότερη ρύθμιση ΑΠ από UKPDS = περαιτέρω CV κινδύνου συγχορήγηση α-μεα (Per/Ind), στατίνες Μείωση σχετικού κινδύνου Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας - 14% p=0.03 Καρδιαγγειακός θάνατος - 18% p=0.03 Σύνολο στεφανιαίων συμβαμάτων - 14% p=0.02 Σύνολο νεφρικών συμβαμάτων - 21% p< AD V UKP DS Πρωτεύον τελικό σημείο (Συνδυασμός Μακρο+ Μικρο αγγειακών επιπλοκών) - 9% p=0.04 n= 11140, 5.5 έτη, ΑΠ 135/75 vs 140/77 mmhg Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus Lancet 2007; 370:

111 ACCORD BP reduction in context of UK Prospective Diabetes Study and ADVANCE ACCORD ADV UKPDS SBP

112 Intensive Events (%/yr) Standard Events (%/yr) HR (95% CI) P Primary 208 (1.87) 237 (2.09) 0.89 ( ) 0.20 Total Mortality 150 (1.28) 144 (1.19) 1.07 ( ) 0.55 Cardiovascular Deaths 60 (0.52) 58 (0.49) 1.06 ( ) 0.74 Nonfatal MI 126 (1.13) 146 (1.28) 0.87 ( ) 0.25 Nonfatal Stroke 34 (0.30) 55 (0.47) 0.63 ( ) 0.03 Total Stroke 36 (0.32) 62 (0.53) 0.59 ( ) 0.01 Also examined Fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the primary outcome, revascularization and unstable angina (HR=0.95, p=0.40)

113 Patients with Events (%) Patients with Events (%) Primary Outcome Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death Total Stroke HR = % CI ( ) 15 HR = % CI ( ) NNT for 5 years = Years Post-Randomization Years Post-Randomization

114 Mean # Meds Intensive: Standard:

115 Mean # Meds Intensive: Standard: Average : Standard vs Intensive, Delta = 14.2

116 MDRD Study: Long-Term Results Sarnak et al, Ann Intern Med 2005;142:

117 ΑΠ Στόχος σε ασθενείς με XNN Protein excretion <0.3 g/day (Normoalbuminuria, Microalbuminuria, mg/day) Protein excretion g/day (Microalbuminuria mg/day, Macroalbuminuria mg/day) Protein excretion >1 g/day (Macroalbuminuria >500 mg/day) Nondiabetic kidney disease Diabetic kidney disease <140/90 mmhg <130/80 mmhg <125/75 mmhg * SBP< mmhg DBP< 80 mmhg <130/80 mmhg <130/80 mmhg (<125/75 mmhg for young patients with heavy proteinuria) Sarafidis PA, Ruilope LM. Blood pressure targets for patients with chronic kidney disease. J Hypertens 2013 (in press)

118 Αντιμετώπιση της Υπέρτασης στη ΧΝΝ: Υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις Μέτρα που εφαρμόζονται σε όλους τους υπερτασικούς: Απώλεια βάρους Άσκηση Αποφυγή αλκοόλ Διακοπή καπνίσματος Ειδικά μέτρα: Περιορισμός άλατος στα 1-2 γρ/ημ (44-88 meq/d) για τον έλεγχο της ΑΠ και την μείωση της λευκωματουρίας (αυξάνεται λόγω σε πρόσληψη Να πάνω από 200 meq/d)

119 Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ (μείωση πρωτεϊνουρίας) Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

120 Το Σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης- Αλδοστερόνης Αγγειοτενσινογόνο Ρενίνη Αγγειοτενσίνη Ι ΜΕΑ Αγγειοτενσίνη II Αλδοστερόνη AT 1 Υποδοχέας Na + /H 2 O κατακράτηση Αγγειοσύσπαση Σαραφίδης Π & Λαζαρίδης Α, 2003

121 ESC/ESH 2007: Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων Κύηση ΚΔ/ΣΛ, CCBs (μη DHP), β-,α/β- ή α 1 - αποκλειστές Μεμονωμένη ΣΑΥ (ηλικιωμένοι) Ασυμπτωματική αθηροσκλήρωση «Μεταβολικό σύνδρομο» ΣΔ Περιφερική Αρτηριακή Νόσος Μικροαλβουμινουρία / Νεφρική δυσλειτουργία Τελικού σταδίου ΧΝΝ / Πρωτεϊνουρία Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας Κολπική μαρμαρυγή ΚΑ Στηθάγχη ΕΜ ΑΕΕ Διουρητικά, CCBs α-μεα, CCBs α-μεα, ΑRBs, CCBs α-μεα, ΑRBs CCBs α-μεα, ΑRBs α-μεα, ΑRBs, διουρητικά αγκύλης α-μεα, ΑRBs, CCBs β-αποκλειστές, μη DHP-CCBs, α-μεα, ΑRBs Διουρητικά, β-αποκλειστές, α-μεα, ΑRBs ανταγωνιστές αλδοστερόνης β-αποκλειστές, CCBs β-αποκλειστές, α-μεα, ΑRBs όλα ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25(9):

122 Αναστολή της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας μέσω του αποκλεισμού του RAS ΑRB TRENDY LIFE-Diabetes DETAIL INNOVATION IRMA-2 MARVAL IDNT RENAAL AMADEO VIVALDI Τύπου ΙΙ Σ. Διαβήτης Υπέρταση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Μίκροαλβουμινουρία Αλβουμινουρία Νεφρική Ανεπάρκεια ESRD TRENDY DETAIL?? α-μεα BENEDICT MICRO HOPE Cap.Study Χρόνος εξέλιξης μέχρι 25 χρόνια Schmieder RE. J Hypertens.Suppl 2006;24:S31 S35

123 Έκκριση λευκωματίνης με τα ούρα (mg/24ωρο) 123 Η Τελμισαρτάνη στη νεφροπροστασία Μειώνει τη λευκωματινουρία Έναρξη Εβδομάδα * Ραμιπρίλη Τελμισαρτάνη * P<0,05 έναντι έναρξης Schmeider et al. XVI th IASH Meeting, 2005

124 Συχνότητα Μικρολευκωματινουρίας (%) BENEDICT study: α-μεα σε ΣΔ-2 με νορμολευκωματινουρία - πρόληψη μικρολευκωματινουρίας 15 αγωγή + placebo 10 5 αγωγή + Trandolapril 0 p= Μήνες επανελέγχου BENEDICT Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial Ruggenenti P et al. New Engl J Med 2004; 351:

125 IRMA 2 - Χρόνος ως την εμφάνιση κλινικής πρωτεϊνουρίας Όφελος παρατηρείται από τον 3ο κιόλας μήνα και διατηρείται στη συνέχεια Ασθενείς (%) Ομάδα ελέγχου Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 39% p= % p= Παρακολούθηση (μήνες) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:

126 Albuminuria (Change,%) % with event Blood Pressure (mmhg) RENAAL; AII-antagonist (+ conv tx) more renal protective in type 2 diabetes; similar BP, different albuminuria Risk Reduction: 16% p=0.024 Placebo Losartan 160 P Systolic 140 L MAP 80 Diastolic 60 Pulse Pressure Mo Brenner et al; New Engl J Med % Overall Reduction -40 p=<0.001 L Mo P

127 Επίδραση των α-μεα και των ΑΥΑ συγκριτικά με αγωγή που δεν συμπεριελάμβανε αποκλειστή του ΣΡΑΑ στη επίπτωση ΤΣΧΝΑ. Sarafidis P, et al. Am J Hypertens 2008

128 DETAIL study: Μεταβολές στο GFR Barnett et al., N Engl J Med 2005

129 Νεφροπροστατευτικό αποτέλεσμα των α-μεα και ARB Οφείλεται: Ελάττωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης Ελάττωση της σπειραματικής τριχοειδικής πίεσης Ελάττωση της δραστηριότητας του ενδονεφρικού ΣΡΑ Ελάττωση των τροφικών και λοιπών δυσμενών δράσεων της ΑγγΙΙ Ελάττωση της πρωτεϊνουρίας

130 % with composite endpoint RENAAL; Proteinuria Reduction Groups at Month 6 determines the renal outcome % with ESRD Renal Endpoint ESRD 60 <0% >30% 40 <0% >30% Month De Zeeuw et al; Kidney Int Month

131 Direct health care costs of treating for 5 years mild-to-moderate uncomplicated hypertension in Greece. Stafilas PC, Sarafidis PA, Lasaridis AN, et al. Am J Hypertens 2005

132 Cost to prevent one patient with DN from developing ESRD and the net cost-savings per patient. Greece Cost to prevent one ESRD ($) Net cost savings per patient ($) Mean 95% CI Mean 95% CI ACE inhibitors (39412, NA ) (2251, NA ) ARBs (19443, 85442) (1940, 13631) ACE inhibitors or ARBs (24900, NA ) (5413, NA ) USA ACE inhibitors (95799, NA ) (2442, NA ) ARBs (25858, ) (2671, 18524) ACE inhibitors or ARBs (48160, NA ) (6885, NA ) Stafilas PC, Sarafidis PA, et al. J Clin Hypertens 2007

133 Μελέτη DROP: Σχεδιασμός μελέτης Επιλογή, διακοπή αμεα-αυα Τυχαιοποίηση Valsartan 320 mg Ένταξη: διακοπή αγωγής (n=130) Valsartan 160 mg (n=130) Valsartan 160 mg (n=131) Valsartan 160 mg Valsartan 160 mg Valsartan 640 mg Εβδ Σημ:, Μετά την 6 η εβδομάδα προστέθηκε οποιαδήποτε άλλη αγωγή ήταν απαραίτητη για την επίτευξη ΑΠ <130/80 mmhg, εκτός από αμεα, ΑΥΑ, β-αναστολέα ή ανταγωνιστή αλδοστερόνης

134 Η Βαλσαρτάνη μειώνει την UAER 0 εβδομ 4 εβδομ 16 εβδομ 30 % μεταβολή UAER από αρχική τιμή Valsartan 160 mg (N=130) Valsartan 320 mg (n=130) Valsartan 640 mg (n=131) Note: At week 4, all patients were on valsartan 160mg * Urinary Albumin Excretion Rate. Hollenberg N et al. J Hypertens 2007;25:

135 Meta-Analysis of the effect of Combination Therapy with ARB & ACEI on Proteinuria in Renal Disease 49 studies (6181 patients) meeting rigorous entry criteria were included in a meta-analysis which assessed the delay in progression to proteinuria over the short & longer term Proteinuria at 1 to 4 months Proteinuria at 5 to 12 months ARB vs placebo ARB vs CCB ARB vs ACEI ARB+ACEI vs ARB ARB+ACEI vs ACEI Favours Left Comparator Favours Right Comparator Favours Left Comparator Favours Right Comparator ratio of means (95% CIs) Kunz et al. Ann Intern Med Jan 1;148:30-48.

136 Μέσος αριθμός αντιυπερτασικών φαρμάκων και αντίστοιχες τιμές ΣΑΠ σε μεγάλες μελέτες Studies in non-ckd patients HOT (138 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) INVEST (136 mmhg) Studies in patients with CKD MDRD (132 mmhg) ABCD (132 mmhg) AASK (128 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) Number of BP medications Sarafidis PA & Bakris GL, J Clin Hypertens 2008

137 Η αυξημένη πρόσληψη Νa+ περιορίζει την αντιπρωτεϊνουρική δράση των αναστολέων του ΣΡΑ Sodium Intake Above 4 grams per day reduces antiproteinuric effects of RAS Blockade by up to 50%- (Heeg et.al Kidney International, 1989;36:272) Use of thiazide diuretics only partially restores antiproteinuric effect (Buter, H. et.al. Nephrol Dialysis & Transpl 1998:16;1682) Mechanism for increased sodium on proteinuria is thought to be related to increased oxidant stress (partially) and increases in blood pressure (partially) (Mishra I et.al. Curr Hypertens Rep 2005;7:385;Laffer C et.al. Hypertension 2006;47:434)

138 Λογική του συνδυασμού αμεα ή ARB με διουρητικό Diuretic Effects JG Cells Renin Angiotensin I Volume Depletion Renin Release Angiotensin II Less Na + Reabsorbed Distal Tubule ARB Na + Diuresis AT 1 Receptor Vasoconstriction

139 Χρήση Διουρητικών στη ΧΝΝ: Ειδικά Σημεία Τhiazide diuretics become less effective when GFR decreases to less than 40 ml/min/1.73 m 2 Τo control BP in patients with a GFR less than that level, a loop diuretic (ie, furosemide, torsemide) is very likely to be needed. If furosemide is used, it should be dosed adequately (ie, 2 to 3 times instead of once daily) as it has a very short duration of action (3 to 6 hours). Sarafidis P. et al, Am J Kidney Dis 2007 Sarafidis P & Bakris G, J Clin Hypertens 2008

140

141 Patients (%) Development of Microalbuminuria in Previously Normoalbuminuric Participants* Odds ratio, % CI (0.36, 0.97) P= Carvedilol (n=302) Metoprolol Tartrate (n=431) *81% of patients did not have microalbuminuria at screening. Bakris G et al. JAMA. 2004;292:

142 Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

143 MDRD study: Estimated Decline in GFR from Base Line (B) to Selected Follow-up Times (F) in Study 1 Klahr S. et al, N Engl J Med 1994;330:

144 Treatment of Diabetic Nephropathy Restrict dietary protein to RDA of 0.8 g/kg body weight per day

145 Διαιτητική πρόσληψη λευκώματος και εξέλιξη ΧΝΝ Although a sufficiently large long-term prospective study is needed to establish the safety, efficacy and compliance with protein restriction in DN, ADA recommends that non-pregnant diabetic patients should restrict their protein intake to 0.8 gr/ kg ideal body weight / day. In patients with advanced renal failure, concern about malnutrition tempers the enthusiasm for protein restriction. On the whole, the relatively modest benefit from protein restriction, if any, is vastly inferior to what can be achieved by BP lowering and blockade of the RAS. Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

146 Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

147 Effect of statins on urine albumin excretion Douglas K, et al. Ann Intern Med 2006

148 Steno-2 Study long-term follow-up (N Engl J Med 2008) Percentage of patients reaching intensive treatment goals

149 Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

150 Απώλεια βάρους και egfr σε ασθενείς με σοβαρή παχυσαρκία Chagnac A, JASN 2003

151 Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

152 Potential pathomechanisms of smoking-induced renal injury Increased sympathetic nerve activity Increase in blood pressure and heart rate Alteration of diurnal blood pressure rhythm Increase in RVR leading to decrease in GFR and RPF (ET-1-mediated?) Increase in intraglomerular capillary pressure Aggravation of hyperfiltration in patients with diabetic nephropathy Arteriosclerosis of the renal arteries and the intrarenal arteries and arterioles ET-1 or ANG II-mediated proliferation and matrix accumulation of VSMC, endothelial cells and mesangial cells Tubulotoxicity Direct toxic effects on endothelial cells Alteration of the prostaglandin/thromboxane metabolism Oxidative stress through generation of reactive oxygen species NO depletion Impairment of endothelial cell-dependent vascular dilation Increased adhesion of monocytes to the endothelium Carbon monoxide-induced hypoxia Increased clotting of platelets Impaired lipoprotein and glycosaminoglycan metabolism Modulation of the immune response Antidiuresis (vasopressin-mediated) Insulin resistance Orth S & Ritz E, Curr Opin Nephrol Hypert 2002

153 ( και άλλοι) Τρόποι Επιβράδυνσης ΧΝΝ Μείωση υπερουριχαιμίας Αποφυγή υποκαλιαιμίας Χορήγηση NaHCO 3 Διόρθωση διαταραχών ασβεστίου φωσφόρου + χορήγηση ενεργού βιταμίνης D Διόρθωση αναιμίας

154 Υπο Έρευνα Epidemiology and pathophysiolog y of CKD. In: Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010

155 Χρόνια Νεφρική Νόσος Κλινική Εικόνα ανάλογα με το Στάδιο

156 Συνέπειες ΧΝΑ Διαταραχή ισοζυγίου ύδατος Διαταραχές ηλεκτρολυτών Διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας Αδυναμία αποβολής προϊόντων μεταβολισμού Διαταραχή ενδοκρινικών λειτουργιών

157 Κλινικές εκδηλώσεις ανάλογα με το στάδιο της ΧΝΝ

158 Χρόνια Νεφρική Νόσος Αντιμετώπιση ΧΝΝ τελικού σταδίου

159 Αντιμετώπιση ΧΝΝ τελικού σταδίου Υποκατάσταση νεφρικής λειτουργίας Αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση Μεταμόσχευση νεφρού (Συντηρητική θεραπεία)

160

161 Ασθενείς ανά μέθοδο USA ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ (ΥΣΕ, Νοέμβριος 07) 31/12/05 12/11/07 HD PD Tx *

162 Αντιμετώπιση ΧΝΝ τελικού σταδίου Hemodialysis Uses a mechanized filter to remove impurities from the blood system Essentially replaces kidney with a machine Dialysis usually occurs a 3 times per week.

163 Κύκλωμα αιμοκάθαρσης

164 Αρχές Περιτοναϊκής Κάθαρσης Peritoneal Dialysis Uses the peritoneum as a filter

165 Μεταμόσχευση νεφρού: χειρουργική θέση

166 ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΕΣ Επαγωγή με αντισώματα Αντισώματα που εξαλείφουν ή όχι τα λεμφοκύτταρα Αναστολείς καλσινευρίνης CsA, TAC Συμπληρωματικά ανοσοκατασταλτικά AZA, MMF, sirolimus, everolimus Κορτικοστεροειδή Δοσολογία

167 Ευχαριστώ!