SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA. Pakovanje ukupno 30 kom, blister rue de Pressoir Vert, Semoy, Francuska

Transcript

1 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Lodoz film tablete, 2.5 mg/6.25 mg, Pakovanje: ukupno 30 kom, blister; Lodoz film tablete, 5mg/6.25mg, Pakovanje: ukupno 30 kom, blister; Lodoz film tablete, 10mg/6.25mg, Pakovanje ukupno 30 kom, blister 1. Merck Sante s.a.s. Proizvođač: 2. Merck KGaA 1. 2 rue de Pressoir Vert, Semoy, Francuska Adresa: Podnosilac zahteva: Adresa: 2. Frankfurter Str. 250, Darmstadt, Nemačka Merck d.o.o. Omladinskih brigada 90v, Beograd, Srbija 1 od 19

2 1. IME LEKA Lodoz 2.5 mg/6.25 mg, film tablete. Lodoz 5 mg/6.25 mg, film tablete. Lodoz 10 mg/6.25 mg, film tablete. INN: bisoprolol, hidrohlortiazid 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Lodoz 2.5 mg/6.25 mg, film tableta: Bisoprolol-hemifumarat 2.5 mg Hidrohlortiazid 6.25 mg Lodoz 5 mg/6.25 mg, film tableta: Bisoprolol-hemifumarat 5 mg Hidrohlortiazid 6.25 mg Lodoz 10 mg/6.25 mg, film tableta: Bisoprolol-hemifumarat 10 mg Hidrohlrotiazid 6.25 mg Za kompletnu listu ekscipijensa videti odeljak FARMACEUTSKI OBLIK Lodoz 2.5 mg/6.25 mg, film tableta: Film tableta. Izgled: okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, na prelomu bele, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "2.5", a sa druge strane oznaku u obliku srca. Lodoz 5 mg/6.25 mg, film tableta: Film tableta. Izgled: okrugle, bikonveksne film tablete pastelno ružičaste boje, na prelomu bele, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "5", a sa druge strane oznaku u obliku srca. Lodoz 10 mg/6.25 mg, film tableta: Film tableta. Izgled: okrugle, bele boje, bikonveksne film tablete, na prelomu bele, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "10", a sa druge strane oznaku u obliku srca. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Blaga do umerena hipertenzija. 2 od 19

3 4.2. Doziranje i način primene Za individualnu terapiju Lodoz je dostupan u sledećim dozama: Lodoz 2.5 mg/6.25 mg, film tableta. Lodoz 5 mg/6.25 mg, film tableta. Lodoz10 mg/6.25 mg, film tableta. Uobičajena početna doza je tableta koja sadrži 2.5 mg bisoprolola/6.25 mg hidrohlortiazida, jednom dnevno. Ako se ne postigne odgovarajući terapijski efekat, dozu treba povećati na jednu tabletu dnevno, koja sadrži bisoprolol 5 mg /hidrohlortiazid 6.25 mg. Ako se ni time ne postigne odgovarajući terapijski efekat, doza može biti povećana na jednu tabletu dnevno, koja sadrži bisoprolol 10 mg /hidrohlortiazid 6.25 mg. Ako je prekid terapije neophodan, preporučuje se postepeno ukidanje bisoprolola, s obzirom na to da naglo ukidanje bisoprolola može dovesti do akutnog pogoršanja stanja pacijenta, pogotovu pacijenata sa ishemijskom bolešću srca. Lodoz treba uzeti ujutru, može se uzeti uz obrok. Flim tabletu treba progutati sa malo tečnosti, a ne žvakati. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre ili blagim do umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina > 30 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4). Nema pedijatrijskog iskustva sa lekom Lodoz, te se ne može preporučiti upotreba kod dece Kontraindikacije Lek Lodoz je kontraindikovan kod pacijenata sa preosetljivošću na bisoprolol, hidrohlortiazid, druge tiazide, sulfonamide, ili na bilo koji od ekscipijenasa (videti odeljak 6.1). Bisoprolol Bisoprolol je kontraindikovan u sledećim stanjima: - težak oblik astme ili težak oblik hronične opstruktivne bolesti pluća - srčana insuficijencija koja se ne može kontrolisati terapijom - kardiogeni šok - Sick sinus sindrom (uključujući SA blok) - drugi ili treći stepen AV bloka (bez implantiranog pejsmejkera) - simptomatska bradikardija - feohromocitom (osim nakon prethodne terapije blokatorima alfa receptora) - teški oblik Raynaud-ovog sindroma i teški oblici okluzivne bolesti perifernih arterija - metabolička acidoza - u kombinaciji sa sultopridom 3 od 19

4 Hidrohlortiazid Hidrohlorotiazid je kontraindikovan u sledećim stanjima: - teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30 ml/min) - teško oštećenje jetre - refraktorna hipokaliemija 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Upozorenja Bisoprolol Nikada ne treba naglo prekinuti terapiju bisoprololom kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (angina pectoris). Naglo obustavljanje terapije može izazvati srčane aritmije, infarkt miokarda ili naglu smrt. Hidrohlortiazid Kod pacijenata sa bolesnom jetrom, tiazidni diuretici i slični lekovi mogu izazvati hepatičnu encefalopatiju. Ukoliko se ovo dogodi, terapija diureticima se mora odmah obustaviti. Ovaj lek ne treba da koriste žene koje doje (videti odeljak 4.6). Mere opreza Bisoprolol Astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) Beta blokatori se mogu koristiti samo kod blažih oblika astme ili HOBP-a, koristeći niske doze β 1- selektivnog adrenergičkog blokatora. Pre početka terapije preporučuje se testiranje plućne funkcije. Kod simptomatskih pacijenata se preporučuje istovremeno davanje bronhodilatirajuće terapije. Kod pacijenata sa astmom i HOBP-a povremeno se može javiti povećanje otpora disajnih puteva, kada može biti neophodno povećanje doze β 2 stimulanasa. Srčana insuficijencija Pacijenti sa kompenzovanom srčanom insuficijencijom kojima je neophodna terapija beta blokatorima mogu dobiti bisoprolol u veoma maloj početnoj dozi, koja bi se postepeno povećavala pod strogom kontrolom lekara. AV blok prvog stepena S obzirom na njihovo negativno dromotropno dejstvo, beta blokatore treba koristiti pažljivo kod pacijenata sa 4 od 19

5 AV blokom prvog stepena. Prinzmetalova angina Beta blokatori mogu da povećaju učestalost i dužinu trajanja vazospastičkih epizoda kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom. Kod pacijenata sa lakšom i mešovitom kliničkom slikom Prinzmetalove angine može da se koristi β 1- selektivni beta blokator uz istovremenu upotrebu vazodilatatora. Okluzivna bolest perifernih arterija Beta blokatori mogu da pogoršaju simptome okluzivne bolesti perifernih arterija (PAOB) ili Raynaud-ovog sindroma. Zato je ovim pacijentima bolje prepisati β 1-selektivne beta blokatore. Feohromocitom Kod pacijenata sa feohromocitomom lek Lodoz se ne sme davati bez prethodne blokade alfa receptora. Neophodno je stalno pratiti visinu krvnog pritiska. Stariji pacijenti Obično nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, starije pacijente treba pažljivo pratiti (videti odeljak Tečnosti i elektrolitni balans). Pacijenti sa dijabetesom Pacijenti sa dijabetesom treba da su svesni rizika od hipoglikemijskih epizoda i povećane potrebe za pažljivim praćenjem nivoa šećera u krvi u početnoj fazi terapije. Upozoravajući znaci hipoglikemije, pogotovu tahikardija, palpitacije i znojenje mogu biti zamaskirani. Psorijaza Postoje podaci o vezi između primene beta blokatora i pogoršanja psorijaze, te ovi pacijenti ne bi trebalo da ih primaju osim ako je to neophodno. Reakcije preosetljivosti Kod pacijenata sa rizikom od teške anafilaktičke reakcije na bilo koji alergen, pogotovu kada se koriste proizvodi koji sadrže jod (videti odeljak 4.5) ili tokom specifične imunoterapije (desenzitizacija), beta blokatori mogu da pogoršaju anafilaktičku reakciju i izazovu neosetljivost na uobičajene doze epinefrina koji se koristi u terapiji reakcija preosetljivosti. Opšta anestezija Kod pacijenata koji treba da se podvrgnu opštoj anesteziji, beta blokada smanjuje incidenciju aritmija i miokardijalne ishemije tokom indukcije i intubacije i tokom postoperativnog perioda. Preporuka je da se 5 od 19

6 održavanje beta blokade nastavi i perioperativno. Anesteziolog mora da bude obavešten o upotrebi beta blokatora zbog potencijalne interakcije sa drugim lekovima koja može da dovede do bradiaritmije, atenuacije refleksne tahikardije i do smanjene refleksne sposobnosti da se kompenzuje gubitak krvi. Ako se smatra neophodnim ukidanje terapije beta blokatorima pre operacije, to treba da se uradi postepeno i treba da se završi 48 sati pre anestezije. Tireotoksikoza Beta bokatori mogu da maskiraju kardiovaskularne znake hipertireoidizma. Sportisti Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži agense koji mogu dati pozitivan rezultat na doping testu. Stroga dijeta Kod pacijenata na strogoj dijeti upotreba leka Lodoz mora da bude veoma oprezna. Kombinacija sa verapamilom, diltiazemom ili bepridilom Ovakve kombinacije zahtevaju pažljivo kliničko i EKG praćenje, pogotovu kod starijih pacijenata, kao i na početku terapije (videti odeljak 4.5). Hidrohlorotiazid Tečnosti i elektrolitni balans Tokom dugotrajne terapije lekom Lodoz preporučuje se periodično kontrolisanje serumskih elektrolita (pogotovu kalijuma, natrijuma, kalcijuma), kreatinina i uree, serumskih lipida (holesterol i trigliceridi), mokraćne kiseline kao i šećera u krvi. Dugotrajna, kontinuirana primena hidrohlorotiazida može dovesti do poremećaja balansa u tečnostima i elektrolitima, pogotovu do hipokaliemije i hiponatriemije, takođe do hipomagnezemije i hipohloriemije, kao i hiperkalciemije. Natrijum u krvi Natrijum u krvi treba da se odredi pre, i periodično tokom terapije. Bilo koja diuretska terapija može izazvati hiponatriemiju koja u nekim slučajevima može imati ozbiljne posledice. Kako hiponatriemija u početku može biti asimptomatska, periodično praćenje je dragoceno i treba ga češće sprovoditi kod visokorizičnih pacijenata, npr. stariji pacijenti i pacijenti sa cirozom jetre. Kalijum u krvi Najveći rizik koji se dovodi u vezu sa tiazidnim diureticima i sličnim lekovima je gubitak kalijuma koji dovodi do hipokaliemije. 6 od 19

7 Rizik od hipokaliemije (< 3.5 mmol/l) treba očekivati kod visokorizičnih populacija, npr. stariji pacijenti i/ili neuhranjeni pacijenati i/ili pacijenati koji uzimaju više lekova u isto vreme, pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću ili srčanom ishemijom, gde hipokaliemija povećava kardiotoksičnost glikozida i rizik od srčani h aritmija. U riziku su i pacijenti sa produženim QT intervalom, bilo kongenitalnom ili jatrogenom. Hipokaliemija (kao i bradikardija) olakšava nastanak teških aritmija, pogotovu torsade de pointes, koje mogu biti fatalne. Česte kontrole nivoa kalijuma u krvi indikovane su kod svih gore navedenih populacija, i treba da se sprovode već nakon prve nedelje od početka terapije. Kalcijum u krvi Tiazidni diuretici i slični lekovi mogu da smanje ekskreciju kalcijuma urinom, što dovodi do lake, prolazne hiperkalciemije. Značajna hiperkalciemija može biti u vezi sa nedijagnostikovanim hiperparatireoidizmom. Terapija se mora obustaviti pre testiranja paratireoidne funkcije. Kombinacija sa litijumom Zbog diuretika u sastavu leka, kombinaciju sa litijumom treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Glukoza u krvi Kod pacijenata sa dijabetesom, mora da se prati nivo glukoze u krvi, pogotovu u slučaju hipokaliemije. Mokraćna kiselina Kod pacijenata sa hiperurikemijom može biti povećan rizik od nastanka gihta. Doza treba da se prilagođava prema porastu koncentracije mokraćne kiseline u krvi. Bubrežna finkcija i diuretici Potpuna korist od upotrebe tiazidnih diuretika može se postići samo ukoliko je bubrežna funkcija normalna ili neznatno oštećena (serumski kreatinin < 25 mg/l, ili 220 μmol/l, kod odraslih). Koncentracija serumskog kreatinina treba da se koriguje prema godinama, težini i polu, koristeći Crockroft-ovu formulu, npr: ClCr = (140 Starost) x Težina/0.814 x Serumski kreatinin (starost se izražava u godinama, težina u kg, a serumski kreatinin u μmol/l) Navedena formula izračunava ClCr za starije muškarce i mora da se koriguje za starije pacijente ženskog pola tako što će da se pomnoži sa Sekundarna hipovolemija koja nastaje usled gubitka tečnosti i natrijuma koji su posledica terapije diuretikom, snižava glomerularnu filtraciju što može da dovede do povećanja nivoa uree u krvi i serumskog kreatinina. Ovo prolazno bubrežno oštećenje nije važno kod pacijenata sa inače normalnom bubrežnom funkcijom, ali može da pogorša već postojeću bubrežnu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija inače oslabljena. Kombinacija sa drugim antihipertenzivnim lekovima 7 od 19

8 Kada se lek Lodoz kombinuje sa drugim antihipertenzivima, savetuje se smanjenje doze, makar u početnoj fazi terapije. Fotosenzitivnost Prilikom korišćenja tiazidnih diuretika, u retkim slučajevima prijavljene su reakcije fotosenzitivnosti (videti odeljak 4.8). Ukoliko se reakcije fotosenzitivnosti jave tokom terapije preporučuje se prekid tretmana. Ukoliko se ponovno uvođenje terapije smatra neophodnim, preporučuje se zaštita područja izloženih suncu ili veštačkom UVA-svetlu. Sportisti Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lek sadrži agense koji mogu da daju pozitivan rezultat na doping testu Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija 1- Interakcije u vezi sa bisoprololom Kontraindikacije: + sultoprid; Povećani rizik od ventrikularnih aritmija, pogotovu torsades de pointes (videti odeljak 4.3). Kombinacije koje se ne savetuju: +verapamil, diltiazem; Rizik od bradikardije, kao i negativan efekat na kontraktilnost miokarda i na atrio-ventrikularno sprovođenje. Ovakva kombinacija zahteva pažljivo kliničko praćenje i praćenje EKG-a, pogotovu kod starijih pacijenata, kao i na početku terapije (videti odeljak 4.4). +bepridil; Rizik od bradikardije kao i negativan efekat na kontraktilnost miokarda i na atrio-ventrikularno sprovođenje. Dodatno, povećan rizik od ventrikularnih aritmija, pogotovu torsades de pointes. Ovakva kombinacija zahteva pažljivo kliničko i EKG praćenje, pogotovu kod starijih pacijenata, kao i na početku terapije (videti odeljak 4.4). Kombinacije koje zahtevaju oprez pri korišćenju: + antihipertenzivni lekovi sa centralnim delovanjem (npr. klonidin, metildopa, moksonidin, rilmenidin); Istovremena upotreba centralno-delujućih antihipertenziva sa bisoprololom može dodatno da smanji centralni simpatički tonus i posledično dovede do aditivnog usporenja srčanog ritma i udarnog volumena i do vazodilatacije/hipotenzije. Nagli prekid terapije, pogotovu pre isključenja beta blokatora, može povećati rizik od rebound hipertenzije. Izbegavati nagli prekid terapije antihipertenzivima sa centralnim delovanjem. 8 od 19

9 +propafenon, cibenzolin, flekainid; Rizik od bradikardije, kao i negativan efekat na kontraktilnost miokarda i na atrio-ventrikularno sprovođenje. Neophodno je kliničko praćenje i praćenje EKG-a. + lidokain; Beta blokatori dovode do smanjenog priliva krvi u jetru, čime je snižen klirens lidokaina, što dovodi do povišenog nivoa lidokaina u krvi, a time i mogućnosti neuroloških i kardioloških neželjenih efekata. Kliničko i biološko praćenje i praćenje EKG-a su neophodni, a ukoliko je potrebno, i prilagođavanje doze lidokaina. + antidijabetici (insulin, sulfonilureja, glinidi); Svi beta blokatori mogu da maskiraju upozoravajuće znake hipoglikemije, pogotovu palpitacije i tahikardiju. Pacijenti sa dijabetesom treba da su svesni rizika od hipoglikemijskih epizoda i povećane potrebe za pažljivim kućnim kontrolisanjem glukoze, pogotovu u početnoj fazi terapije. + drugi lekovi koji izazivaju bradikardiju (antiholinesteraze, digitalis glikozidi, meflokvin...); Povećan rizik od pojave bradikardija. Potrebno je redovno kliničko praćenje. + blokatori kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina (npr. nifedipin, amlodipin); Istovremena upotreba može da poveća rizik od hipotenzije, a kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom može dovesti do dodatnog rizika od deterioracije funkcije komorske pumpe. + topikalni beta blokatori (npr. kapi za oči u terapiji glaukoma); Mogu doprineti potenciranju sistemskih efekata bisoprolola. 2 Interakcije u vezi sa hidrohlorotiazidom Kombinacije koje se ne savetuju: + litijum; Povišeni nivoi litijuma u krvi sa znacima predoziranja (kao što se dešava na dijeti siromašnoj natrijumom), usled smanjene urinarne ekskrecije litijuma. Ukoliko ova kombinacija ne može da se izbegne, treba sprovesti pažljivo praćenje nivoa litijuma u krvi i ukoliko je neophodno prilagoditi dozu. Kombinacije koje zahtevaju oprez pri korišćenju: +nesteroidni antiinflamatorni lekovi (sistemski), acetilsalicilna kiselina u dozi antiinflamatornog režima; Akutna bubrežna insuficijencija kod dehidriranih pacijenata (nesteroidni antiinflamatorni lekovi putem inhibicije vazodilatatornih prostaglandinda smanjuju protok krvi kroz glomerul). Pacijenti treba da se rehidriraju a bubrežna funkcija treba da se prati od početka terapije. + diuretici koji štede kalijum (samostalno ili u kombinaciji); Ovakva kombinacija, koja može biti korisna, ne štiti od hipo ili hiperkaliemije, s tim da je hiperkaliemija 9 od 19

10 češća kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega. Kaliemija treba da se prati, a ukoliko je potrebno i EKG. Ovu terapiju nekada je potrebno uzeti u razmatranje. + lekovi koji snižavaju kalijum (i.v. amfotericin, sistemski kortikosteroidi, tetrakosaktidi, stimulišući laksativi); Povećani rizik od hipokaliemije. Potrebno je pratiti, i ako je neophodno, korigovati nivo kalijuma u krvi. Ovo je naročito važno kod istovremene upotrebe digitalisa. Preporučuje se upotreba nestimulišućih laksativa. + Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), + Antagonisti angiotenzin II receptora (AIIA); Rizik od značajnog pada krvnog pritiska i/ili akutne bubrežne insuficijencije na početku terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa postojećom deplecijom natrijuma (pogotovu kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije). Ukoliko je prethodna diuretska terapija izazvala depleciju natrijuma treba ili prekinuti upotrebu diuretika tri dana pre uvođenja ACE inhibitora, ili AIIA u terapiju i ukoliko je potrebno, uvesti diuretik kasnije, ili započeti terapiju malim dozama ACE inhibitora ili AIIA, i postepeno ih povećavati. + karbamazepin; Rizik od simptomatske hiponatriemije. Neophodno je kliničko i biološko praćenje. Ukoliko je potrebno, treba koristiti drugu vrstu diuretika. + kontrastna sredstva koja sadrže jod; U slučaju dehidracije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, pogotovu kod primene proizvoda koji sadrže visoke doze joda. Pacijente treba rehidrirati pre administracije. +Smole koje vezuju žučne kiseline; Smanjena apsorpcija hidrohlortiazida. Potrebno je najmanje dva sata razlike između unosa smola koje vezuju žučne kiseline i uzimanja leka Lodoz. + Lekovi koji snižavaju nivo mokraćne kiseline; Kada se koriste istovremeno sa hidrohlortiazidom, dejstvo ovih lekova može biti smanjeno. + Soli kalcijuma; Rizik od hiperkalciemije zbog smanjene ekskrecije urinom. + ciklosporin; Rizik od povišene kreatininemije bez promene u nivou ciklosporina, čak i bez deplecije natrijuma. 3 Interakcije u vezi sa bisoprololom i sa hidrohlorotiazidom Kombinacije koje zahtevaju oprez pri korišćenju: + Antiaritmici koji mogu izazvati torsades de pointes (klasa IA: hinidin, hidrohinidin, dizopiramid, i iz klase III: amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid); Povećan rizik od komorskih aritmija, pogotovu torsades de pointes, potpomognuti bradikardijom i/ili 10 od 19

11 hipokaliemijom. Neophodno je kliničko praćenje i praćenje EKG-a. + Lekovi bez antiaritmijskog delovanja koji mogu izazvati torsades de pointes (npr. astemizol, bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. eritromicin, halofantrin, lumefantrin, metadon, moksifloksacin, pentamidin, sotalol, i.v. spiramicin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin, neki antipsihotici kao što su pimozid, haloperidol, benzamidi); Povećan rizik od komorskih aritmija, pogotovu torsades de pointes, potpomognute bradikardijom i/ili hipokaliemijom. Potrebni su kliničko praćenje i praćenje EKG-a. + Glikozidi digitalisa; Zbog hidrohlortiazida postoji rizik od hipokaliemije, koja može da ubrza toksične efekte srčanih glikozida. Zbog bisoprolola postoji rizik od bradikardije i negativnog efekta na AV sprovođenje. Potrebno je redovno kliničko praćenje. Treba pratiti kalijum u krvi, a po potrebi i EKG. Kombinacije o kojima treba voditi računa: +drugi antihipertenzivni lekovi, triciklični antidepresivi, fenotiazini, baklofen, amifostin; Istovremena upotreba ovih lekova, koji za glavno dejstvo ili neželjeni efekat imaju snižavanje krvnog pritiska, može da poveća rizik od nastanka hipotenzije. + nesteroidni antiinflamatorni lekovi; Smanjuju antihipertenzivno dejstvo putem inhibicije vazodilatatornih prostaglandina (derivati pirazola indukuju i zadržavanje natrijuma). + kortikosteroidi, tetrakosaktidi; Smanjuju antihipertenzivnu efikasnost putem zadržavanja natrijuma Primena u periodu trudnoće i dojenja Trudnoća Lek Lodoz sadrži tiazidni diuretik. Zbog toga upotreba tokom trudnoće nije preporučljiva. Bisoprolol Studije na životinjama nisu pokazale bilo kakav teratogeni efekat. Do danas, rezultati dobro kontrolisanih prospektivnih studija sa nekim beta blokatorima nisu pokazali bilo kakve urođene defekte kod novorođenčadi. Kod novorođenčeta rođenog od majke koja uzima beta blokatore, blokada beta receptora traje nekoliko dana nakon rođenja i može izazvati bradikardiju, respiratorni distres i hipoglikemiju. U većini slučajeva, ova pojava nema kliničke posledice. Međutim, može doći do pojave srčane insuficijencije koja zahteva primenu intenzivne nege, izbegavajući plazma ekspandere (rizik od akutnog edema pluća). Hidrohlorotiazid Diuretici mogu da dovedu do fetoplacentalne ishemije sa mogućim rizikom od fetusne hipotrofije. Prijavljeni su retki slučajevi neonatusne trombocitopenije. 11 od 19

12 Laktacija Nije poznato da li se bisoprolol ekskretuje u mleko majke. Tiazidni diuretici se ekskretuju u mleko majke. Zbog navedenog, ovaj lek ne treba davati ženama koje doje (videti odeljak 4.4). Bisoprolol Rizik od hipoglikemije i bradikardije kod dojenog novorođenčeta nije ispitan. Hidrohlorotiazid Tiazidni diuretici mogu da izazovu: - smanjenje ili čak potpuni prestanak lučenja mleka, - neželjene biološke efekte (hipokaliemija), - hemolizu (G6PD defekt) i preosetljivost zbog sulfonamidskih karakteristika Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama U zavinosti od individualnog odgovora pacijenta na terapiju lekom Lodoz sposobnost upravljanja motornim vozilom može biti smanjena. Na ovo treba posebno obratiti pažnju na početku terapije kao i prilikom korišćenja alkohola Neželjena dejstva Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja definiše se kao: veoma često ( 1/10), često ( 1/100, <1/10), povremeno ( 1/1.000, <1/100), retko ( 1/10.000, <1/1.000), veoma retko (< 1/10.000). Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema Retko: leukopenija, trombocitopenija Veoma retko: agranulocitoza Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: gubitak apetita, hiperglikemija, hiperurikemija, disbalans tečnosti i elektrolita (naročit o hipokaliemija i hiponatriemija, takođe hipomagneziemija i hipohloremija kao i hiperkalciemija). Veoma retko: metabolička alkaloza. Psihijatrijski poremećaji Povremeno: depresija, poremećaj sna Retko: noćne more, halucinacije Poremećaji nervnog sistema Često: vrtoglavica*, glavobolja* Poremećaji na nivou oka Retko: smanjeno stvaranje suza (treba uzeti u obzir kod pacijenata koji koriste kontaktna sočiva), poremećaji u vidnom polju Veoma retko: konjunktivitis 12 od 19

13 Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu Retko: poremećaj sluha Kardiološki poremećaji Povremeno: bradikardija, poremećaji u AV sprovođenju, pogoršanje postojeće srčane insuficijencije Vaskularni poremećaji Često: osećaj hladnoće ili utrnulosti u ekstremitetima Povremeno: ortostatska hipotenzija Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: bronhospazam kod pacijenata sa bronhijanlnom astmom ili opstruktivnom bolesti pluća u anamnezi Retko: alergijski rinitis Gastrointestinalni poremećaji Često: gastrointestinalne smetnje kao što su nauzeja, povraćanje, dijareja, konstipacija Povremeno: abdominalni bol Veoma retko: pankreatitis Hepatobilijarni poremećaji Retko: hepatitis, žutica Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva Retko: reakcije preosetljivosti kao što su svrab, crvenilo, osip, fotosenzitivnost, purpura, urtikarija. Veoma retko: anafilaksa, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom), alopecija, kutani lupus eritematozus. Beta blokatori mogu da izazovu ili pogoršaju psorijazu ili da izazovu osip sličan psorijazi. Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva Povremeno: mišićna slabost, grčevi u mišićima Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki Retko: impotencija Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Često: umor* Povremeno: astenija Veoma retko: bol u grudima Laboratorijska ispitivanja Povremeno: porast nivoa amilaze, reverzibilni porast kreatinina i uree u serumu, porast triglicerida i holesterola, glukozurija Retko: porast vrednosti enzima jetre (AST, ALT) *Ovi simptomi se javljaju naročito na početku terapije. Uglavnom su blagi i obično se povlače tokom 1 do 2 nedelje. 13 od 19

14 4.9. Predoziranje Najčešći znaci predoziranja beta blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i hipoglikemija. Postoji široka individualna varijabilnost u osetljivosti na pojedinačnu visoku dozu bisoprolola, a pacijenti sa srčanom insuficijencijom su vrlo osetljivi. Kliničku sliku akutnog ili hroničnog predoziranja hidrohlortiazidom određuje količina izgubljene tečnosti i elektrolita. Najčešći znaci su vrtoglavica, mučnina, somnolencija, hipovolemija, hipotenzija, hipokaliemija. Uopšte, ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se prestanak terapije lekom Lodoz i uvođenje potporne i simptomatske terapije. Bradikardija: dati atropin intravenski. Ukoliko je odgovor neadekvatan oprezno dati izoprenalin ili drugi lek sa pozitivnom hronotropnim svojstvima. U određenim slučajevima može biti neophodna insercija transvenoznog pejsmejkera. Hipotenzija: treba dati intravenski tečnosti i vazopresore. AV blok (drugog ili trećeg stepena): pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti ih izoprenalinskom infuzijom ili uraditi inserciju intravenoznog srčanog pejsmejkera. Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: intravenska primena diuretika, intravenska primena inotropnih i vazodilatatornih lekova. Bronhospazam: primena bronhodilatatora kao što je izoprenalin, beta-2-simpatomimetika, i/ili aminofilina Hipoglikemija: intravenska primena glukoze. Nedovoljni podaci ukazuju na to da se bisoprolol teško dijalizuje. Stepen do koga se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom nije utvrđen. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: selektivni beta adrenergički blokatori i tiazidi ATC kod: C07BB07 Kliničke studije su pokazale da je antihipertenzivan efekat ova dva leka aditivan i pokazana je efikasnost najmanje doze 2.5 mg/6.25 mg u terapiji blage do umerene esencijalne hipertenzije. Farmakodinamski efekti, uključujući hipokaliemiju (hidrohlorotiazid) i bradikardiju, asteniju i glavobolju 14 od 19

15 (bisoprolol) su dozno zavisni. Kombinovanje obe aktivne supstance, pri četvrtini ili polovini doze, u obliku jednog leka (2.5 mg/6.25 mg) ima za cilj da smanji te efekte. Bisoprolol je visoko selektivni β1 adrenergički blokator bez intrinzičke simpatomimetičke aktivnosti i bez značajne aktivnosti u stabilizaciji membrane. Kao i kod drugih β1 blokatora, mehanizam antihipertenzivnog efekta bisoprolola nije upotpunosti utvrđen. Međutim, pokazano je da ovaj lek izaziva značajno sniženje renina u plazmi i usporenje srčanog ritma. Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik sa antihipertenzivnom aktivnošću. Njegovo diuretsko dejstvo nastaje zbog inhibicije aktivnog transporta natrijuma iz renalnih tubula u krv, što utiče na reapsorpciju natrijuma Farmakokinetički podaci Bisoprolol - Resorpcija: vrednost T max varira od 1-4h. Biološka raspoloživost bisoprolola je visoka (88%); hepatička ekstrakcija tokom prvog prolaska je veoma slaba; prisustvo hrane ne utiče na resorpciju. Kinetika je linearna za doze od 5 do 40 mg. - Distribucija: stepen vezivanja bisoprolola za proteine plazme je 30%, a volumen distribucije je visok (približno 3 l/kg). - Metabolizam: 40% doze bisoprolola se metaboliše u jetri. Metaboliti bisoprolola su neaktivni. - Eliminacija: poluvreme eliminacije iz plazme je 11h. Bubrežni klirens i hepatički klirens su približno isti, a polovina doze (nepromenjena) kao i metaboliti se ekskretuju urinom. Ukupni klirens je približno 15 l/h. Hidrohlortiazid - Resorpcija: bioraspoloživost hidrohlortiazida pokazuje varijabilnost među pacijentima i kreće se od 60 do 80%. Vrednost T max varira od 1.5 do 5h (srednja vrednost ~ 4h). - Distribucija: stepen vezivanja hidrohlortiazida za proteine plazme je 40%. - Eliminacija: Hidrohlorotiazid se ne mataboliše i ekskretuje se skoro u potpunosti kao nepromenjen lek putem glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Terminalno poluvreme eliminacije hidrohlorotiazida je oko 8h. - Renalni klirens hidrohlortiazida je smanjen, a poluvreme eliminacije produženo kod pacijenata sa bubrežnom i/ili srčanom insuficijencijom. Isto važi i za starije pacijente koji takođe pokazuju porast vrednosti C max. 15 od 19

16 - Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru i ekskretuje se u mleko majke Pretklinički podaci o bezbednosti leka Prema standardnim prekliničkim testovima za ispitivanje toksičnosti (testovi dugoročne toksičnosti, mutagenosti, genotoksičnosti i kancerogenosti) za bisoprolol ili hidrohlortiazid, nije utvrđeno da su štetni po ljude. Kao i drugi beta blokatori, visoke doze bisoprolola u eksperimentima sa životinjama imale su toksično dejstvo na majku (smanjeno uzimanje hrane i povećanje telesne težine) i na embrion i/ili fetus (povećan rizik od abortusa u kasnoj trudnoći, smanjenje telesne težine na rođenju, zaostalost fizičkog razvoja do kraja laktacije). Međutim, bisoprolol kao i hidrohlortiazid se nisu pokazali teratogenim. Nije zabeležen porast toksičnosti kada su obe komponente davane u kombinaciji. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Lista pomoćnih supstanci 16 od 19

17 Lodoz 2.5 mg/6.25 mg: Sastav jezgra tablete: Magnezijum-stearat; Krospovidon; Skrob, kukuruzni; Skrob, preželatinizovan; Celuloza, mikrokristalna; Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni. Sastav filma tablete: Polisorbat 80; Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Makrogol 400; Titan-dioksid (E171); Hipromeloza. Lodoz 5 mg/6.25 mg: Sastav jezgra tablete: Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Skrob, kukuruzni; Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni. Sastav filma tablete: Gvožđe(III)- oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)- oksid, crveni (E172); Polisorbat 80; Makrogol 400; Titan-dioksid (E171); Hipromeloza. Lodoz 10 mg/6.25 mg: Sastav jezgra tablete: Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat; Celuloza, mikrokristalna; Skrob, kukuruzni; Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni. Sastav filma tablete: Polisorbat 80; Makrogol 400; Titan-dioksid (E171); Hipromeloza. 17 od 19

18 6.2. Inkompatibilnost Nisu poznate Rok upotrebe 3 godine 6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju Čuvati na temperaturi do 25 C Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže Polipropilen/aluminijum blister ili polivinilhlorid/aluminijum blister. U kutiji se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta ili 1 blister sa 30 tableta Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima. 7. NOSILAC DOZVOLE Merck d.o.o. Omladinskih brigada 90v, Beograd 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE Lodoz 2.5 mg/6.25 mg: Broj prve dozvole: 694/2006/12 Broj obnove dozvole: Lodoz 5 mg/6.25 mg: Broj prve dozvole: 732/2006/12 Broj obnove dozvole: Lodoz 10 mg/6.25 mg: Broj prve dozvole: 693/2006/12 Broj obnove dozvole: DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE 18 od 19

19 Lodoz 2.5 mg/6.25 mg: Datum prve dozvole: Datum obnove dozvole: Lodoz 5 mg/6.25 mg: Datum prve dozvole: Datum obnove dozvole: Lodoz 10 mg/6.25 mg: Datum prve dozvole: Datum obnove dozvole: DATUM REVIZIJE TEKSTA Jun, od 19