Διαφορές και ομοιότητες των αναστολέων DDP-4

Transcript

1 Διαφορές και ομοιότητες των αναστολέων DDP-4 τοχεύοντας στον ολοκληρωμένο γλυκαιμικό έλεγχο: ο ρόλος της σιταγλιπτίνης ΔΕΛΑΡΟΤΔΗ. Ενδοκρινολόγος ΔΕΛΑΡΟΥΔΗ.

2 Diabetes is a Growing Worldwide Epidemic 2000: 171 million cases; 2030: 366 million cases predicted (WHO) Europe 2000: 33.3 million 2030: 48 million The Americas 2000: 33 million 2030: 66.8 million Africa 2000: 7 million 2030: 18.2 million Middle East 2000: 15.2 million 2030: 42.6 million Asia and Australia 2000: 82.7 million 2030: million Prevalence (%) in persons yrs < >8 Copyright 2010 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA All rights Reserved

3 ακχαρώδης διαβήτης τ.2 Θεραπευτικός στόχος (HbA1c) Ιδανικός: < 6.0% AACE: < 6.5% EASD: < 6.5% ADA: < 7.0% (FPG<130, PPG<180 mg/dl) Επιλεγμένοι ασθενείς: 6,0-6,5% 7,5-8,0%

4 Εισαγωγή

5 Υαινόμενο Ινκρετίνης: Η έκκριση ινσουλίνης είναι μεγαλύτερη μετά την από του στόματος λήψη γλυκόζης 200 OGTT and Matched IV Infusion Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Oral IV Time (min) Time (min) Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

6 ΙΝΚΡΕΣΙΝΕ GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K L A F K G R G V W I E GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide Y A E G T F I W D K H N N I K T K Q G S D Y S K A Q L I L A M D K N W V F I D H Q Q *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

7 Μεταβολισμός GLP-1 & GIP L-Cell Proglucagon K-Cell Capillary GLP-1 [7-37] ProGIP Capillary GLP-1 [7-36NH 2 ] GIP [1-42] GLP-1[7-36NH 2 ] ACTIVE GIP [1-42] ACTIVE DPP-4 GLP-1 [9-36NH 2 ] INACTIVE Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Ubiquitous, specific protease Cleaves N-terminal dipeptide Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min DPP-4 GIP [3-42] INACTIVE

8 Σο GLP-1 διασπάται ταχύτατα από το DPP-4 DPP-4 A G H E T F T S D V S S Y L E G Q A A 7 9 R K L A F K G G V W I E 37 T ½ = 1 2 minutes *Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

9 Τποδοχείς GLP-1 & GIP -Cell GLP-1 Ac Gs ATP ATP camp camp PKA Ac Gs GIP Ιστική κατανομή α και β κύτταρα Πνεύμονες Εγκέφαλος Ήπαρ Μυικός ιστός Νεφροί Insulin Ιστική κατανομή α και β κύτταρα τόμαχος 12δάκτυλο Λιπώδης ιστός Επινεφρίδια Εγκέφαλος Τπόφυση Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:

10 Δράση του GLP-1 στο β-κύτταρο Διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης Δράση: γλυκοζοεξαρτώμενη Προάγει την βιοσύνθεση της ινσουλίνης Αυξάνει τη γενετική έκφραση της ινσουλίνης Προάγει τη νεογένεση των β-κυττάρων* Αναστέλλει την απόπτωση των β-κυττάρων * *Observed in animal models Adapted from Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:

11 Δράση του GLP-1 στο α-κύτταρο Σο GLP-1 αναστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης Δράση: γλυκοζοεξαρτώμενη υμβάλλει στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης Δράση άμεση ή έμμεση ημαντική η δράση αυτή για τα άτομα με Δ τ.1* *Diabetes Care 1997, Greutzfeldt & Nauck

12 Διαταραχή του φαινομένου της ινκρετίνης στο Δ2 Ελάττωση της έκκρισης του GLP-1 Ήπια διαταραχή της δράσης του GLP-1 Υυσιολογική έκκριση του GIP οβαρή διαταραχή της δράσης του GIP Toft-Nielsen M-B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52: Vilsbøll T, et al. Diabetologia. 2002;45: Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:

13 Αναστολείς DPP- 4: κεπτικό Μικτό γεύμα Έκκριση εντερικού GLP-1 Ενεργό GLP-1 (7-36) DPP-4 Αναστολέας DPP-4 Ανενεργό GLP-1 (9-36) DPP-IV=διπεπηιδυλική πεπηιδάζη 4(IV) Προζαρμογή από Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87 100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:

14 GLP-1: Μηχανισμός Δράσης Drucker DJ.CELL METABOLISM 3, (2006)

15 : Μηχανισμός Δράσης

16 GLP-1 receptor signal transduction pathways in the pancreatic b cell Drucker DJ.CELL METABOLISM 3, (2006)

17 Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση-4 (DPP-4) C Κυτταρική μεμβράνη Κυτοσόλιο Η DPP-4 είναι μία σερινική πρωτεάση της ενζυμικής οικογένειας των προλυλ-ολιγοπεπτιδασών που υπάρχει σε δύο μορφές Συνδεδεμένη με τη μεμβράνη (ευρέως εκφραζόμενη) Διαλυτή Προσαρμοσμένο από Evans DM IDrugs 2002;5: ; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87 100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19 25.

18 Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση-4 (DPP-4) Πεπτιδικά Τποστρώματα DPP-4 DPP-4 active site with active-site residues Clinical Science (2010) 118, Mark Kirby, Denise M.T. Yu and others.

19

20 UK Guidelines (NICE )

21 A1C % ** A1C % Drug Naive A1C > 9.0% Under Treatment Symptoms No Symptoms MET + Monotherapy MET DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD + GLP-1 or DPP4 1 MET + MET + GLP-1 or DPP4 1 + Dual Therapy Colesevelam AGI Mos. *** 2-3 Mos. *** Triple Therapy TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 Glinide or SU 4,7 2-3 Mos. *** MET + MET + Dual Therapy 8 GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 2-3 Mos. *** Triple Therapy 9 GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 + SU 7 TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) Mos. *** INSULIN ± Other Agent(s) 6 AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee MET + Cochairpersons: Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACE Paul S. Jellinger, MD, MACE Zachary T. Bloomgarden, MD, FACE Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE Alan J. Garber, MD, PhD, FACE James R. Gavin III, MD, PhD George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Edward S. Horton, MD, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, MACE Etie S. Moghissi, MD, FACP, FACE Stanley S. Schwartz, MD, FACE GLP-1 or DPP4 1 ± SU 7 TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 ± TZD 2 * May not be appropriate for all patients INSULIN ± Other Agent(s) 6 ** For patients with diabetes and A1C < 6.5%, pharmacologic Rx may be considered *** If A1C goal not achieved safely Preferred initial agent 1 DPP4 if PPG and FPG or GLP-1 if PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if PPG 4 Glinide if PPG or SU if FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered Available at AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

22 A1C % ** A1C % Drug Naive A1C > 9.0% Under Treatment Symptoms No Symptoms MET + Monotherapy MET DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD + GLP-1 or DPP4 1 MET + MET + GLP-1 or DPP4 1 + Dual Therapy Colesevelam AGI Mos. *** 2-3 Mos. *** Triple Therapy TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 Glinide or SU 4,7 2-3 Mos. *** MET + MET + Dual Therapy 8 GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 2-3 Mos. *** Triple Therapy 9 GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 + SU 7 TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) Mos. *** INSULIN ± Other Agent(s) 6 AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee MET + Cochairpersons: Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACE Paul S. Jellinger, MD, MACE Zachary T. Bloomgarden, MD, FACE Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE Alan J. Garber, MD, PhD, FACE James R. Gavin III, MD, PhD George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Edward S. Horton, MD, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, MACE Etie S. Moghissi, MD, FACP, FACE Stanley S. Schwartz, MD, FACE GLP-1 or DPP4 1 ± SU 7 TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 ± TZD 2 * May not be appropriate for all patients INSULIN ± Other Agent(s) 6 ** For patients with diabetes and A1C < 6.5%, pharmacologic Rx may be considered *** If A1C goal not achieved safely Preferred initial agent 1 DPP4 if PPG and FPG or GLP-1 if PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if PPG 4 Glinide if PPG or SU if FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered Available at AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

23 Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.* * The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1). Available at ** The term glinide includes both repaglinide and nateglinide. AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

24 Benefits are classified according to major effects on fasting glucose, postprandial glucose, and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Eight broad categories of risks are summarized. The intensity of the background shading of the cells reflects relative importance of the benefit or risk.* * The abbreviations used here correspond to those used on the algorithm (Fig. 1). Available at ** The term glinide includes both repaglinide and nateglinide. AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE

25 Αναστρέψιμοι, ανταγωνιστικοί, υψηλής συγγένειας (εξωκυττάρια δράση) Αναστολείς DPP-4 Δόση Φορήγηση Sitagliptin (Januvia/Janumet, Vianex & Xelevia, Merck & Co,) (25), (50), 100 mg Oral, OD Vildagliptin (Galvus/Eucreas, Novartis & Jalra/Zomarist,WinMedica) 50 mg Oral, BID Saxagliptin (Onglyza, AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb) (2.5), 5 mg Oral, OD Linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Lilly) USA 5 mg Oral, OD Alogliptin (Nesina, Takeda) JAPAN 25 mg Oral, OD

26 Εισαγωγή Name (brand name) Developer Remarks DPP-4 inhibitors PHX1149/dutogliptin Phenomix piii GRC-8200/melogliptin Glenmark piii MP-513/teneligliptin Mitsubushi Tanabe piii SK-0403 Sanwa Kagaku Kenkyusho piii Gemigliptin LG Life Sciences, Korea piii PF /gosogliptin Pfizer piii TA-6666 Mitsubushi Tanabe pii KRP-104 Kyorin/ActiveX pii R-1579/carmegliptin F Hoffman-La Roche pii RO F Hoffman-La Roche pii KRP-204/N-5984 Kyorin pii SSR Sanofi pi BMS Bristol-Myers Squibb pi ARI-2243 Arisaph pi

27 Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα

37 Author/Sponsor Linagliptin Concurrent treatment Αναστολείς DPP-4 Αντιδιαβητική Study duration Comparators HbA 1c change from baseline (SE) αποτελεσματικότητα Weight change from baseline (SE) (Taskinen MET 24 weeks 5 mg linagliptin OD 0.49% 0.4 kg 2011) 61 /Boehringer PBO 0.15% 0.5 kg Ingelheim (P < vs PBO) (NS) (Gomis TZD 24 weeks 5 mg linagliptin OD 1.06 (0.06)% +2.3 kg 2011) 62 /Boehringer PBO 0.56 (0.09)% +1.2 kg Ingelheim (PBO adjusted= 0.51%) P = vs. PBO (P < vs PBO) (Del Prato None 24 weeks 5 mg linagliptin OD 0.4% No significant differences 2011) 63 /Boehringer PBO +0.3% from baseline with either Ingelheim (PBO adjusted= 0.69%) treatment (P < vs PBO)

38 Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα Ελάττωση HbA1c ( %) Ελάττωση γλςκόζηρ νηστείαρ (FPG) Ελάττωση μεταγεςματικήρ γλςκόζηρ (PPG) Αύξηση ποσοστού ασθενών με HbA1c < 7.0% Σςγκπίσιμη αποτελεσματικότητα με άλλερ θεπαπείερ Εγκεκριμένες ενδείξεις χορήγησης γλιπτινών ιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη αξαγλιπτίνη Μονοθεραπεία - Διπλό σχήμα Σριπλό σχήμα Με ινσουλίνη

39 Αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα Triangle Circle Square Diamond Star sitagliptin vildagliptin saxagliptin alogliptin linagliptin Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18, 2011

40 Φημική δομή Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18, 2011

41 Φημική δομή Chemical Class β-phenethylamines Cyanopyrrolidines Aminopiperidine Xanthine Generic Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Name Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18, 2011

42 Φημική δομή Inhibitor Chemistry Metabolism Elimination route Sitagliptin Peptide-like (β-amino acid-based) Not appreciably metabolized Renal ( 80% unchanged as parent) Vildagliptin Peptide-like (Cyanopyrrolidine) Hydrolysed to inactive metabolite (P 450 enzyme independent) Renal (22% as parent, 55% as primary metabolite) Saxagliptin Peptide-like (Cyanopyrrolidine) Hepatically metabolized to active metabolite (via P 450 3A4/5) Renal (12 29% as parent, 21 52% as metabolite) Alogliptin Non-peptidomimetic (Modified pyrimidinedione) Not appreciably metabolized Renal (>70% unchanged as parent) Linagliptin Non-peptidomimetic (Xanthine-based) Not appreciably metabolized Biliary (>70% unchanged as parent); <6% via kidney

43 Ισχύς & ανασταλτική δράση Inhibitor IC 50 (nm) Compound t 1/2 (h) Dosing DPP-4 inhibition Sitagliptin mg 1x1 Max 97%; >80% 24 h postdose Vildagliptin 62 1½ 4½ 50 mg 1x2 Max 95%; >80% 12 h postdose Saxagliptin (parent) 3 7 (metabolite) 5 mg 1x1 Max 80%; 70% 24 h postdose Alogliptin mg 1x1 Max 90%; 75% 24 h postdose Linagliptin mg 1x1 Max 80%; 70% 24 h postdose

44 Extent of plasma DPP-4 activity in humans after DPP-4 inhibitor administration Vildagliptin Adapted from He et al J Clin Pharmacol 2007 Saxagliptin Adapted from Boulton et al Poster 0606-P; ADA 2007 Sitagliptin Bergman et al, Clin Ther 2006 % Plasma DPP-4 inhibition Day 1 Placebo Vilda (50 mg) Vilda (100 mg) Placebo Saxagliptin (5 mg qd) Day 10 Placebo Sitagliptin (100 mg qd) Time (hr) Alogliptin Covington et al, Clin Ther 2008 Linagliptin Heise et al, Diab Obes Metab 2009 % Plasma DPP-4 inhibition Day 14 Placebo Alogliptin (25 mg qd) Day 12 Placebo Placebo Linagliptin (5 mg qd) Time (hr) Nb: No direct comparisons of degree of inhibition attained by different inhibitors

45 Εκλεκτικότητα δράσης

46 DPP-4 Is a Member of a Family of Proline Specific Peptidases Dipeptidyl peptidase 9 (DPP-9) Dipeptidyl peptidase 8 (DPP-8) DPP-4 Gene Family Fibroblast activation protein a (FAP) (seprase) Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) Dipeptidyl peptidase 6 (DPP-6) Other Proline Specific Peptidases Prolyl endopeptidase (PEP) Quiescent cell prolyl peptidase (DPP7, DPP-11)/DPP-11 Aminopeptidase P (APP) Prolidase ADA 2006 Late Breaking Clinical Presentation (Stein)

49 Εκλεκτικότητα δράσης Cellular localization of the six members of the Dpp-4 gene family Clinical Science (2010) 118, Mark Kirby, Denise M.T. Yu and others.

50 In vitro εκλεκτικότητα των αναστολέων DPP-4 (fold selectivity for DPP-4 vs. other enzymes) Inhibitor Selectivity QPP/DPP-2 PEP FAPα DPP-8 DPP-9 Sitagliptin High >5550 >5550 >5550 >2660 >5550 Vildagliptin Moderate > Saxagliptin Moderate > Not reported > Alogliptin High > > > > > Linagliptin Moderate > > >10 000

51 Comparative Toxicity Study 2 wk. Rat Toxicity Alopecia Thrombocytopenia QPP Selective DPP-8/9 Selective Reticulocytopenia DPP-4 Selective Enlarged spleen Mortality Acute dog toxicity Bloody diarrhea G. Lankas, et al., Diabetes 2005, 54, 2988

52 Selective DPP-4 Inhibitors Are Not Associated With Preclinical Toxicities Observed With Non-Selective Inhibitors Nonselective Inhibitor (DPP-8/9 and DPP-4) Selective DPP-8/9 Inhibitor Sitagliptin Highly Selective DPP-4 inhibitor Study of T-Cell Proliferation 1 Decreased Proliferation Week Rat Toxicity Study 2 Alopecia Thrombocytopenia Anemia Enlarged spleen Mortality Acute Dog Toxicity Study 2 Bloody diarrhea Leiting B et al. Abstract 6-OR. 64th ADA; Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54: ADA 2006 Late Breaking Clinical Presentation (Stein).

53 Απορρόφηση Inhibitor Oral Bioavailability Sitagliptin 87% Vildagliptin 85% Saxagliptin 67% Alogliptin? (>80%) Linagliptin 30%

54 Ιστική κατανομή

55 Μεταβολισμός Inhibitor Chemistry Metabolism Elimination route Sitagliptin Peptide-like (β-amino acid-based) Not appreciably metabolized Renal ( 80% unchanged as parent) Vildagliptin Peptide-like (Cyanopyrrolidine) Hydrolysed to inactive metabolite (P 450 enzyme independent) Renal (22% as parent, 55% as primary metabolite) Saxagliptin Peptide-like (Cyanopyrrolidine) Hepatically metabolized to active metabolite (via P 450 3A4/5) Renal (12 29% as parent, 21 52% as metabolite) Alogliptin Non-peptidomimetic (Modified pyrimidinedione) Not appreciably metabolized Renal (>70% unchanged as parent) Linagliptin Non-peptidomimetic (Xanthine-based) Not appreciably metabolized Biliary (>70% unchanged as parent); <6% via kidney

56 Οδοί Απομάκρυνσης Inhibitor Chemistry Metabolism Elimination route Sitagliptin Peptide-like (β-amino acid-based) Not appreciably metabolized Renal ( 80% unchanged as parent) Vildagliptin Peptide-like (Cyanopyrrolidine) Hydrolysed to inactive metabolite (P 450 enzyme independent) Renal (22% as parent, 55% as primary metabolite) Saxagliptin Peptide-like (Cyanopyrrolidine) Hepatically metabolized to active metabolite (via P 450 3A4/5) Renal (12 29% as parent, 21 52% as metabolite) Alogliptin Non-peptidomimetic (Modified pyrimidinedione) Not appreciably metabolized Renal (>70% unchanged as parent) Linagliptin Non-peptidomimetic (Xanthine-based) Not appreciably metabolized Biliary (>70% unchanged as parent); <6% via kidney

57 Υαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

58 Ασφάλεια - ανεκτικότητα Λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (ρινοφαρυγγίτιδα) Λοιμώξεις ουροποιητικού σωλήνα Κεφαλαλγία Παγκρεατίτιδα? (προσοχή) Επίδραση στο θυρεοειδή? (μετρήσεις καλσιτονίνης)

59 Φρήση σε ασθενείς με νεφρική & ηπατική ανεπάρκεια

60 Φρήση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Φρήση αναστολέων DPP-4 σε νεφρική ανεπάρκεια Αναστολέας Ήπια (CrCl >50 ml/min) Μέτρια (CrCl ml/min) οβαρή (CrCl <30 ml/min) Sitagliptin 1/2 δόσης (50 mg x 1) 1/4 δόσης (25 mg x 1) Vildagliptin 1/2 δόσης (50 mg x 1) Saxagliptin 1/2 δόσης (2.5 mg x1) Alogliptin 1/2 δόσης (12.5 mg x1) 1/4 δόσης (6.25 mg x1) Linagliptin

63 Φρήση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Φρήση αναστολέων DPP-4 σε νεφρική ανεπάρκεια Αναστολέας Ήπια (CrCl >50 ml/min) Μέτρια (CrCl ml/min) οβαρή (CrCl <30 ml/min) Sitagliptin 1/2 δόσης (50 mg x 1) 1/4 δόσης (25 mg x 1) Vildagliptin 1/2 δόσης (50 mg x 1) CrCl (ml/min) Φρήση μετφορμίνης σε νεφρική ανεπάρκεια Saxagliptin 1/2 δόσης (2.5 mg x1) >60 ml/min ml/min <30 ml/min Alogliptin 1/2 δόσης (12.5 mg x1) 1/4 δόσης (6.25 mg x1) (με προσοχή) Διακοπή Linagliptin Ετήσιος έλεγχος Έλεγχος (3-6 μήνες) Μικρότερη δόση

64 Φρήση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Φρήση αναστολέων DPP-4 σε ηπατική ανεπάρκεια Αναστολέας Ήπια/Μέτρια οβαρή Sitagliptin Όχι (επί του παρόντος) Vildagliptin Δεν συνιστάται Saxagliptin (με προσοχή) Όχι (επί του παρόντος) Alogliptin Όχι (επί του παρόντος) Linagliptin Άγνωστο Άγνωστο

65 Κλινικές μελέτες σε εξέλιξη

66 Κλινικές μελέτες σε εξέλιξη

67 Τποστρώματα DPP-4 που επηρεάζουν την καρδιαγγειακή λειτουργία

68 Δυνητικοί μηχανισμοί καρδιοπροστασίας

69 υμπεράσματα Ομοιότητες Αποτελεσματικότητα Ανεκτικότητα Ασφάλεια Κόστος Μακροχρόνια δεδομένα? Διαφορές Φημική δομή In vitro εκλεκτικότητα Μεταβολισμός Απομάκρυνση (νεφρική/ηπατική) Προκλινική τοξικότητα Ισχύς (θεραπευτική δόση) υχνότητα χορήγησης

70 υμπεράσματα: ομοιότητες Αποτελεσματική θεραπεία (μονοθεραπεία- πλην Saxa- ή συνδυασμένη, ιδίως +ΜΕΤ, χωρίς καμία αναπροσαρμογή δόσης, πλην SU) Προϋπόθεση δράσης: ενδογενής έκκριση ινκρετινών (GLP-1), επάρκεια β-κυττάρων (ινσουλίνη) Πλέον κατάλληλη χορήγηση: πρώιμα στάδια ΣΔ τ.2 (βελτίωση PPG) Από του στόματος αγωγή (καλή βιοδιαθεσιμότητα), ανεξαρτήτως τροφής, χωρίς ανάγκη τιτλοποίησης δόσης σε σχέση με λήψη τροφής, επίπεδα σακχάρου, ηλικία (ιδίως Vilda) ή φύλο Ουδέτερη επίδραση σωματικό βάρος (έπειτα όμως από ΜΕΤ, ανάλογα GLP-1)

71 υμπεράσματα: ομοιότητες Ελάχιστος κίνδυνος υπογλυκαιμίας (προσοχή + SU) Ασφαλής χορήγηση (συγκρίσιμη με placebo), καλή ανοχή Έγκριση χορήγησης σε νεφρική ανεπάρκεια (αναπροσαρμογή δόσης) Ελάχιστη επίδραση σε καρδιαγγειακούς δείκτες «Υψηλό» κόστος (θεραπευτικά πρωτόκολλα ΕΟΦ, ταμειακή κάλυψη με μειωμένη συμμετοχή) Έλλειψη δεδομένων μακροχρόνιας ασφάλειας, κλινικής αποτελεσματικότητας (σταθερότητα γλυκαιμικού ελέγχου), διαβητικών επιπλοκών, καρδιαγγειακών συμβαμάτων, θνησιμότητας

72 υμπεράσματα: διαφορές Διαφορετικά χημικά μόρια (διαφορές σε χημικές, φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες): απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό, απομάκρυνση από τον οργανισμό, ανασταλτική ισχύ, εκλεκτικότητα (max: Sita, Alo), διάρκεια δράσης, εύρος δόσης (5-100 mg) Ελάττωση δραστικότητας ενζύμου DPP-4 κατά 70-90%, σημαντική αύξηση επιπέδων ενδογενούς GLP-1 (x1.5-4). Τελικά παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα Saxa, Vilda: βραχύτεροι χρόνοι ημιζωής Saxa, Vilda: μεταβολίζονται στο ήπαρ (αντίστοιχα ενεργός, ανενεργός μεταβολίτης)

73 υμπεράσματα: διαφορές Απομάκρυνση κυρίως μέσω νεφρών (πλην Lina, μέσω ήπατος) Φ/Κ, Φ/Δ χαρακτηριστικά: χορήγηση άπαξ ημερησίως (πλην Vilda, δις) Δεν επάγουν, δεν αναστέλλουν σύστημα CYP. Χορήγηση χωρίς ιδιαίτερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αντιδιαβητικά ή άλλα φάρμακα (πλην Saxa, CYP3A4/A5) Χορήγηση με προσοχή (χωρίς αναπροσαρμογή δόσης) σε ήπια ηπατική ανεπάρκεια (πλην Vilda, δεν συνιστάται. Έλεγχος AST/ALT )

74 Επίλογος Πρακτικές φαρμακοκινητικές διαφορές (πχ δόση, ειδική χρήση κλπ) Δύσκολη διάκριση (αντιδιαβητική αποτελεσματικότητα, ασφάλεια) Μακροχρόνια κλινική εμπειρία & μεγάλες μελέτες υγκεκριμένα χαρακτηριστικά για κλινικές διαφορές & αποφάσεις