Φαρμακευτική Θεραπεία Λιθίασης Ουροποιητικού

Transcript

1 17/6/2016 Φαρμακευτική Θεραπεία Λιθίασης Ουροποιητικού Νικόλαος Γ. Καλογεράς MD, PhD, FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Επιμελητής Β Γ.Ν.Θ. Ο Άγιος Δημήτριος Επιδημιολογία Lifetime risk = 10% - 15% στον ανεπτυγμένο κόσμο.1 Τάση αύξησης της επίπτωσης τις τελευταίες δεκαετίες. 2 Υποτροπή έως και 50% σε 5 10 χρόνια και 75% σε 20 χρόνια. 3 Ζενίθ επίπτωσης έτη. Στατιστική υπεροχή των αντρών αν και σε ορισμένες μελέτες οι γυναίκες υπερέχουν ελαφρά, σε κάποιες ηλικιακές ομάδες. 1 Pak CY. Kidney stones. Lancet 1998; 351: Trinchieri A, Ostini F, Nespoli R, Rovera F, Zanetti G. A prospective study of recurrence rate and risk factors for recurrence after a first renal stone. J Urol 1999; 162: Rev Urol Spring-Summer; 12(2-3): e86 e96. Kidney Stones: A Global Picture of Prevalence, Incidence, and Associated Risk Factors Victoriano Romero, MD, Haluk Akpinar, MD, and Dean G Assimos, MD 1

2 Κατάταξη ουρολίθων Μέγεθος (μεγαλύτερη Ø): <5mm, 5-10mm, 10-20mm και >20mm Ανατομική θέση: Άνω, μέσου ή κάτω κάλυκα, νεφρικής πυέλου, εγγύς, μέσου ή άπω ουρητήρα και ουροδόχου κύστης. Ακτινολογικά χαρακτηριστικά: Ακτινοσκιεροί Ασθενώς ακτινοσκιεροί Ακτινοδιαυγείς Διυδρικό οξαλοξικό ασβέστιο Εναμμώνιο φωσφορικό μαγνήσιο Ουρικό οξύ Μονοϋδρικό οξαλοξικό ασβέστιο Απατίτης Ammonium urate Φωσφορικό ασβέστιο Κυστίνη 2,8-διυδροξυαδενίνη Φαρμακευτικοί λίθοι Ξανθίνη Κατάταξη ουρολίθων Παθοφυσιολογία: Μη λοιμώδεις λίθοι Οξαλοξικό ασβέστιο (40-60%) Φωσφορικό ασβέστιο (20-60% συμπεριλαμβανομένων βρουσίτη και καρβοξυαπατίτη) Ουρικό οξύ (~10%) Λοιμώδεις λίθοι Εναμμώνιο φωσφορικό μαγνήσιο ή στρουβίτης (15%) Καρβοξυαπατίτης Ammonium urate (0,5-1%) Γενετικά αίτια Κυστίνη (~1%) Ξανθίνη 2,8-διυδροξυαδενίνη Φαρμακευτικοί λίθοι Μικτοί λίθοι Οξαλοξικό-φωσφορικό ασβέστιο 35 40% Ουρικό οξύ-οξαλοξικό ασβέστιο 5% Herring LC. Observations on the analysis of ten thousand urinary calculi. J Urol 1962; 88:

3 Θεραπεία Φαρμακευτική ή/και χειρουργική Φαρμακευτική 1.Αναλγητική 2.Expulsive 3.Χημολυτική 4.Αιτιολογική προληπτική Αναλγησία lπρώτης γραμμής θεραπεία σε κολικό (1% των επισκέψεων στα ΤΕΠ). lnsaids>οπιοειδή 3

4 lμείωση υποτροπών κολικού: 1)NSAIDs 2)α-blockers (EAU guidelines LE: 1a) Number of patients requiring rescue analgesia Laerum E, Ommundsen OE, Gronseth JE, et al. Oral diclofenac in the prophylactic treatment of recurrent renal colic. A double-blind comparison with placebo. Eur Urol 1995;28(2): Άρση της απόφραξης, όπου η φαρμακευτική θεραπεία αποτυγχάνει. 4

5 Υγρά: χωρίς ιδιαίτερη σημασία στην εξέλιξη των συμπτωμάτων Cochrane Database Syst Rev Feb 15;2:CD doi: / CD pub3. Fluids and diuretics for acute ureteric colic. Worster AS1, Bhanich Supapol W. Αντιχολινεργικά σπασμολυτικά (hyoscine bromide): έχουν χάσει τη θέση τους στην αντιμετώπιση του κολικού Holdgate A, Oh CM. Is there a role for antimuscarinics in renal colic? A randomized controlled trial. J Urol 2005; 174: MET (Medical Expulsion Therapy) Ένδειξη: Ασθενείς με μικρούς λίθους όπου η αυτόματη αποβολή θεωρείται πιθανή. Απαραίτητη η συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης και η απουσία ένδειξης χειρουργικής παρέμβασης Αύξηση του μεγέθους του λίθου Ασθενής high risk για σχηματισμό πέτρας Απόφραξη Λοίμωξη Συμπτώματα Λίθος > 15 mm Λίθος < 15 mm εάν δεν επιλεγεί η παρακολούθηση Επιθυμία ασθενούς Συννοσηρότητα Κοινωνικοί λόγοι Θεραπεία εκλογής Πρόβλημα: Δεν υπάρχει συγκεκριμένο cut-off στο μέγεθος του λίθου λίγα βιβλιογραφικά δεδομένα. Τα 10mm μπορούν να θεωρηθούν ένα αποδεκτό όριο (<6mm μικρός λίθος, eau guidelines 2015) 5

6 Preminger GM, Tiselius HG, Assimos DG, et al. American Urological Association Education and Research, Inc; European Association of Urology Guideline for the management of ureteral calculi. Eur Urol 2007 Dec;52(6): Βιβλιογραφικά δεδομένα από μετα-αναλύσεις δείχνουν ότι θεραπεία με a-blockers ή νιφεδιπίνη ευνοεί την αποβολή λίθων και με λιγότερα επεισόδια κολικού. 6

7 Methods We searched MEDLINE, Pre-MEDLINE, CINAHL, and EMBASE, as well as scientific meeting abstracts, up to July, All randomised controlled trials in which calcium-channel blockers or α blockers were used to treat ureteral stones were eligible for inclusion in our analysis. Data from nine trials (number of patients=693) were pooled. The main outcome was the proportion of patients who passed stones. We calculated the summary estimate of effect associated with medical therapy use using random-effects and fixed-effects models. Findings Patients given calcium-channel blockers or α blockers had a 65% (absolute risk reduction= % CI ) greater likelihood of stone passage than those not given such treatment (pooled risk ratio 1 65; 95% CI ). Ενας αριθμός μελετών δείχνουν πως η ταμσουλοσίνη, η τεραζοσίνη και η δοξαζοσίνη έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα, ώστε να μιλάμε για class effect των a-blockers. The comparison and efficacy of 3 different alpha1-adrenergic blockers for distal ureteral stones.yilmaz E, Batislam E, Basar MM, Tuglu D, Ferhat M, Basar H J Urol Jun; 173(6): Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί υπεροχή της σιλοδοσίνης, στο ποσοστό αποβολής (80,3% σε σύγκριση με 61,2% για την ταμσουλοσίνη για τους Dell Atti et al και 82% με 52% για τους Gupta et al) Dell Atti L. Silodosin versus tamsulosin as medical expulsive therapy for distal ureteral stones: A prospective randomized study. Urologia Comparing the efficacy of tamsulosin and silodosin in the medical expulsion therapy for ureteral calculi.gupta S, Lodh B, Singh AK, Somarendra K, Meitei KS, Singh SR J Clin Diagn Res Aug; 7(8):

8 Αναφορικά με τους αναστολείς διαύλων ιόντων ασβεστίου, μόνο η νιφεδιπίνη έχει μελετηθεί, με την ταμσουλοσίνη να υπερέχει σημαντικά. Έτσι, δεν έχει υιοθετηθεί από τα guidelines ως μονοθεραπεία και ο ρόλος της μένει να φανεί σε μελέτες με συγχορήγηση με α-blocker. Can Urol Assoc J Nov-Dec; 8(11-12): doi: /cuaj.2472 Update on medical expulsive therapy for distal ureteral stones: Beyond alpha-blockers Derek Bos, MD and Anil Kapoor, MD, FRCSC Το ίδιο ισχύει για τα κορτικοστεροειδή αλλά και για τους PDE-5s, με τους τελευταίους να αναδύονται σε πρόσφατες μελέτες. 8

9 Θέση λίθου: η συντριπτική πλειοψηφία των μελετών αφορούν τον άπω ουρητήρα, αλλά δεδομένα μελετών για τον εγγύς ουρητήρα έχουν παρόμοια αποτελέσματα Μετά από URS ή SWL: αύξηση αποβολής θραυσμάτων, μείωση ανάγκης αναλγησίας και επεισοδίων κολικού, αύξηση SFRs Διάρκεια θεραπείας:δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για θεραπεία πέραν του 1 μήνα Χημόλυση Διαδερμική χημόλυση-χημολυτικοί παράγοντες μέσω νεφροστομίας Πότε; Σπάνια χρησιμοποιείται λόγω εξέλιξης της ενδοουρολογίας, κόστους, χρόνου. Απουσία extravasation και στείρα ούρα. Σε ασθενείς που δεν είναι σε θέση να χειρουργηθούν. Τεχνική: Δυό νεφροστομίες ή νεφροστομία-ουρητηρικός καθετήρας Χαμηλή ενδονεφρική πίεση <25cmH2O Στρουβίτης: Suby's G διάλυμα (10% hemiacidrin, ph 3,5-4) Κυστίνη: 0.3 ή 0.6 mol/l trihydroxymethyl aminomethane (THAM, ph 8,5-9,0) Ουρικού οξέος: δυνατή η χυμόλυση με THAM, ωστόσο προτιμάται η per os χυμόλυση 9

10 Χυμόλυση per os: Λίθοι ουρικού οξέως (όχι sodium or ammonium urate) Alkaline citrate ή sodium bicarbonate Αλκαλοποίηση ούρων (ph 7,0-7,2, περαιτέρω αλκαλοποίηση λίθοι φωσφορικού ασβεστίου) Παρακολούθηση (U/S ή NCCT) Απαιτείται η επιβεβαίωση της σύστασης του λιθου ή υψηλή κλινική υποψία (ακτινοδιαυγής λίθος, χαμήλο ph ούρων και υπερουρικοζουρία) Υποβοήθηση με SWL ή τοποθέτηση double-j ουρητηρικού καθετήρα 10

11 Υψηλά ποσοστά υποτροπής Σύμπτωμα, παρά νόσος Αναγκαία η πρόληψη και η αιτιολογική θεραπεία της υποκείμενης διαταραχής Εάν διερευνήσουμε έναν ασθενή με λιθίαση θα βρούμε ένα υποκείμενο αίτιο σε ποσοστό έως και πάνω από 90%, ακόμα και αν πρόκειται για μικρή πρόσληψη υγρών 1.Pak CYC. Am J Physiol 1979; 237: F415 2.Pak CYC. Am J Med 1981; 71:

12 Κατάταξη του ασθενούς σε χαμηλού ή υψηλού κινδύνου για υποτροπή, με βάση τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου. Χαμηλού κινδύνου: γενικά προληπτικά μέτρα Υψηλού κινδύνου: μεταβολική διερεύνηση και θεραπεία ειδική για κάθε λίθο 12

13 Υγρά: Συνιστάται λήψη υγρών ώστε η διούρηση να διατηρείται >2L Τσάι-καφές: περιέχουν οξαλοξικά ( Ορισμένοι συγγραφείς προτείνουν την προσθήκη γάλακτος για τη δέσμευση τους). Παρά τη διουρητική τους δράση (αναστολή αγγειοτενσίνης) δεν έχει αποδειχθεί η προληπτική τους δράση. Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Spiegelman D, Stampfer MJ. Prospective study of beverage use and the risk of kidney stones. Am J Epidemiol 1996; 143: Χυμοί εσπεριδοειδών: κιτρικά, αύξηση ph ούρων. Μελέτες υποστηρίζουν τη χρησιμότητα τους. (μέρος ισορροπημένης διατροφής) Honow R, Laube N, Schneider A, Kessler T, Hesse A. Influence of grapefruit-, orange- and apple-juice consumption on urinary variables and risk of crystallization. Br J Nutr 2003; 90: Δίαιτα: Ζωική πρωτεΐνη: υπεροξαλουρία, υπερουρικοζουρία, μείωση των κιτρικών στα ούρα και του ph. Μαζί με τα λιπαρά ευνοούν την ανάπτυξη μεταβολικού σ. (ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου). Σύσταση: μείωση πρόσληψης Νάτριο: αύξηση ασβεστιουρίας και μείωση κιτρικών στα ούρα. Σύσταση για ημερήσια λήψη έως 3-5g. Ασβέστιο: δεν υπάρχει περιορισμός, ως μέτρο γενικής πρόληψης Curhan GC, Willett WC, Rimm EB, Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993; 328: Διατήρηση χαμηλού BMI, φυσική δραστηριότητα. 13

14 Ιnfection stones Στρουβίτη, καρβοξυαπατίτη ή ουρικού αμμωνίου. Μικρόβια που παράγουν ουρεάση (Proteus spp., Providencia rettgeri, Morganella morganii, Corynebacterium urealyticum, Ureaplasma urealyticum κ.α.) Αλκαλοποίηση των ούρων => καρβοξυαπατίτης σε ph>6,8 και στρουβίτης σε ph>7,2 Χειρουργική αφαίρεση του λίθου Αντιβιοτική θεραπεία Οξινοποίηση των ούρων Αναστολείς ουρεάσης (Αcetohydroxamic acid) 14

15 Λίθοι οξαλοξικού ασβεστίου Αναγνώριση υποκείμενης διαταραχής με ούρα/24h Υπερασβεστιουρία (30-60%) 5-8mmol/d : Alcaline Citrate 9-12 g/d ή Sodium Bicarbonate 1.5 g x3 8mmol/d : Hydrochlorothiazide mg/d ή Chlorthalidone 25 mg/d ή Indapamide 2.5 mg/d Υποκιτρουρία (5-29%) Alkaline Citrate 9-12 g/d Υπεροξαλουρία (26-67%) 0,5-1mmol/d (εντερικού τύπου) : Calcium > 1000 mg/d και Magnesium mg/d >1mmol/d (πρωτοπαθής) : Pyridoxine 5-20 mg/kg/d Υπερουρικοζουρία: αλκαλοποίηση + allopurinol mg/d Υπομαγνησιουρία : Magnesium mg/d Λίθοι φωσφορικού ασβεστίου Αποκλεισμός υπερπαραθυρεοειδισμού και νεφροσωληναριακής οξέωσης. Hydrochlorothiazide mg/d (μείωση ασβεστιουρίας) Οξινοποήση ούρων. L-methionin mg x 3 (διατήρηση ph 5,8-6,2, κίνδυνος οξέωσης) Σε λοιμώδεις λίθους, αντίστοιχη θεραπεία 15

16 Λίθοι κυστίνης Γενικά μέτρα: >3L διούρηση Δίαιτα πτωχή σε μεθειονίνη (όχι αυγά, ψάρια, πουλερικά, κόκκινα κρέατα και τυριά δύσκολη συμμόρφωση) και νάτριο (μείωση κυστινουρίας) Για μέτρια κυστινουρία (έως 500mg/d) η αλκαλοποίηση των ούρων (alkaline citrate και sodium bicarbonate, >6,5 ph) και η ενυδάτωση μπορεί να αποδειχθούν αρκετά. Για πιο σοβαρές περιπτώσεις: χηλικοί παράγοντες (α-mercaptopropionylglycine ή tiopronin και D-penicillamine). Σχηματίζουν δισουλφιδικό δεσμό με την κυστίνη. Η tiopronin έχει καλύτερα αποτελέσματα αλλά 65% των ασθενών παρουσιάζουν παρενέργειες (δερματολογικά, γαστρεντερικά συμπτώματα, κυτταροπενίες κ.α.), με drop out στο 30,6%. Pak CY, Fuller CJ, Sakhaee K, Zerwekh J, Adams BV. Management of cystine nephrolithiasis with alphamercaptopropionylglycine. J Urol 1986; 136: pka (κυστίνης)=8,3, πιο δραστική αλκαλοποίηση μπορεί να χρειαστεί π.χ. με ακεταζολαμίδη, πάντα με στάθμιση του κινδύνου σχηματισμού λίθων φωσφορικού ασβεστίου. Urology Aug;72(2): doi: /j.urology Epub 2008 Jun 4. Acetazolamide is an effective adjunct for urinary alkalization in patients with uric acid and cystine stone formation recalcitrant to potassium citrate. Sterrett SP1, Penniston KL, Wolf JS Jr, Nakada SY. 16

17 Λίθοι ουρικού οξέως Γενικά μέτρα: δίαιτα πτωχή σε πουρίνες (όχι κρέατα, πολλά ψάρια, μπύρα) Αλκαλοποίηση των ούρων (με ph>7,0 επιτυγχάνεται και χυμόλυση) Σε υπερουρικοζουρία: allopurinol mg/d Άλλες θεραπείες Προβιοτικά: Oxalate formigens, εντεροδιαλυτές κάψουλες Βακτήρια που αποδομούν το οξαλοξικό ασβέστιο στον εντερικό αυλό. Μείωση έως 70% του κινδύνου σχηματισμού λίθου. Kaufman DW, Kelly JP, Curhan GC et al. Oxalobacter formigenes may reduce the risk of calcium oxalate kidney stones. J Am Soc Nephrol 2008; 19:

18 Φυτικοί παράγοντες: Phyllanthus niruri, Cyclea peltata και Herniaria hirsuta. Μόνο σε πειραματικά μοντέλα. Έλλειψη κλινικών δοκιμών. Νανοβακτήρια εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία (?) Αντικείμενο πειραματικής μελέτης Ciftcioglu N, Bjorklund M, Kuorikoski K, Bergstrom K, Kajander EO. Nanobacteria: an infections cause for kidney stone formation. Kidney Int 1999; 56: Κάλλιον το προλαμβάνειν ή το θεραπεύειν 18