Σ. Τσιφετάκης Χ. Μαμουλάκης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ευρεία χρήση του PSA στην κλινική πράξη οδήγησε τα τελευταία χρόνια σε έναν αυξανόμενο αριθμό ασθενών με καρκίνο του προστάτη κλινικού σταδίου T1c. [1-2]. Επιπρόσθετα τα πιο συγκεκριμένα σχήματα βιοψιών και οι επαναλαμβανόμενες βιοψίες οδήγησαν σε αυξημένο αριθμό διάγνωσης ασθενών με καρκίνο του προστάτη [3-6]. Ως αποτέλεσμα ένα αυξημένο ποσοστό ασθενών να διαγιγνώσκονται με χαμηλό PSA και μικρό κλινικό στάδιο αυξάνοντας την ανησυχία για overtreatment στου ασθενείς αυτούς [1,7-9].Τα ποσοστά ασθενών με μη σημαντικό καρκίνο του προστάτη στην διεθνή βιβλιογραφία μετά από ριζική προστατεκτομή περιγράφονται στον πίνακα 1. [10] Σε μια προσπάθεια της διαφοροδιάγνωσης ασθενών με κλινικά σημαντικό καρκίνο και μη κλινικά σημαντικό προ της οριστικής θεραπείας έχουν γίνει πολλές μελέτες και έχουν δημιουργηθεί πολλά νομογράμματα πινακας 2-3 [10]. Το πιο ευρέως διαδεδομένο διαγνωστικό εργαλείο για τον καθορισμό του Insignificant Pca αποτελούν τα κριτήρια του Epstein [11] τροποποιημένα κατά τον Bastian το 2004 [12]. ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΩΝ ΚΡΙΤΗΡΙΩΝ ΤΟΥ EPSTEIN ΓΙΑ ΜΗ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΤΗΣ ΚΡΗΤΗΣ Αυτά αποτελούνται από κλινικό στάδιο Τ1c, PSA density <0,15 ng/ml, μη ύπαρξης Gleason pattern 4-5, <3 θετικά τεμάχια στη βιοψία και <50% καρκίνος στο κάθε τεμάχιο βιοψίας. Έχουν γίνει κατά καιρούς πολλές επικυρώσεις των κριτηρίων σε Ευρώπη και Αμερική καθώς και Ασία [11-15].Τα ογκολογικά αποτελέσματα αυτών στον πίνακα 4. Δεν υπάρχει όμως επικύρωση στην Ελλάδα και ιδιαίτερα στον πληθυσμό της Κρήτης. ΜΕΘΟΔΟΣ Η μελέτη περιλαμβάνει 172 ασθενείς που χειρουργήθηκαν με ριζική οπισθοηβική προστατεκτομή από το 2008-2012 σε ένα μόνο νοσοκομείο (Ουρολογική Κλινική του Πανεπιστημίου της Κρήτης). Από τους 172 ασθενείς 23 πληρούσαν τα τροποποιημένα κριτήρια του Epstein για την παρουσία κλινικά μη σημαντικού καρκίνου του προστάτη. Τα κριτήρια περιλαμβάνουν κλινικό στάδιο Τ1c, PSA density <0,15 ng/ml, μη ύπαρξης Gleason pattern 4-5, <3 θετικά τεμάχια στην βιοψία και <50% καρκίνος στο κάθε τεμάχιο βιοψίας. 22
ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑξΙΟΛΟΓΗΣΗ Το κλινικό στάδιο αξιολογήθηκε με βάση το ΤΝΜ staging system 2002 [16]. Ο προστατικός όγκος αξιολογήθηκε με βάση την αξονική τομογραφία και τον υπέρηχο Βιοψίας. Μέσος όρος βιοψιών 10 (6-18) και το στάνταρ μέγεθος τον τεμαχίων 15 μμ (0.5 έως 1.7) από διάφορους ουρολόγους και ακτινολόγους. Όλα τα παρασκευάσματα βιοψιών αξιολογήθηκαν από 2 Παθολογοανατόμους και κάτω από το πρωτόκολλο του Stanford. Κανένας ασθενής δεν βρισκόταν σε ανδρογονικό αποκλεισμό και το PSA μετρήθηκε προ βιοψίας. Τα ανεπιθύμητα αποτελέσματα ορίστηκαν ως Gleason 7-10 και /ή non organ confined disease. Που περιλαμβάνει εξωπροστατική επέκταση, διήθηση των σπερματοδόχων ή λεμφαδενικές μεταστάσεις. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Από τους 23 ασθενείς, 6 ασθενείς παρουσίασαν μη εντοπισμένη νόσο 26%. Επομένος η ακρίβεια για την προγνωση εντοπισμένης νόσου ανέρχεται στο 76%. Οι 13 ασθενείς είχαν Gleason 7 (57%) στο παρασκεύασμα, κανείς ασθενής δεν είχε gleason 8-10. Από τους 13 ασθενείς αυτούς, 3 (23%) είχαν εξωπροστατική επέκταση της νόσου, κανείς διήθηση των σπερματοδόχων ή λεμφαδένες θετικούς. Από τους ασθενείς με gleason sum 6 στο παρασκεύασμα 3 (30%) είχαν εξωπροστατική επέκταση, κανείς διήθηση σπερματοδόχων ή θετικούς λεμφαδένες. Λαμβάνοντας αυτά υπόψη, 13 ασθενείς με gleason upgrade και 3 με gleason 6 αλλά εξωπροστατική νόσο σύνολο 16 ασθενείς δηλαδή το 69% των ασθενών με Pca παρουσίασαν στο παρασκεύασμα καρκίνο μη συμβατό με Pca. Στο follow up των ασθενών αυτών στην 4 ετία, 2 από αυτούς παρουσίασαν βιοχημική υποτροπή και ανάγκη για θεραπεία 2ης γραμμής. (Πίνακες 5 και 6) 1. Epstein JI, Chan DW, Sokoll LJ, et al. Nonpalpable stage T1c prostate cancer: prediction of disease using free/total prostate specific antigen levels and needle biopsy findings. J Urol 1998;160:2407 11. 2. Chun FK-H, Briganti A, Gallina A, et al. Prostate-specific antigen improves the ability of clinical stage and biopsy Gleason sum to predict the pathologic stage at radical prostatectomy in the new millennium. Eur Urol 2007;52:1067 75. 3. Chun FK-H, Briganti A, Graefen M, et al. Development and external validation of an extended 10-core biopsy nomogram. Eur Urol 2007;52:436 45. 4. Chun FK-H, Briganti A, Graefen M, et al. Development and external validation of an extended repeat biopsy nomogram. J Urol 2007;177:510 5. 5. Chun FK-H, Graefen M, Briganti A, et al. Initial biopsy outcome prediction head-to-head comparison of a logistic regressionbased nomogram versus artificial neural network. Eur Urol 2007;51:1236 43. 6. Walz J, Graefen M, Chun FK-H, et al. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006;50:498 505. 7. Kattan MW, Eastham JA, Wheeler TM, et al. Counseling men with prostate cancer: a nomogram for predicting the presence of small, moderately differentiated, confined tumors. J Urol 2003;170:1792 7. 8. Singh H, Canto EI, Shariat SF, et al. Improved detection of clinically significant, curable prostate cancer with systematic 12-core biopsy. J Urol 2004;171:1089 92. 9. Stamey TA, Caldwell M, McNeal JE, et al. The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years? J Urol 2004;172:1297 301. 10. Collaborative Review Prostate Cancer The Contemporary Concept of Significant Versus Insignificant Prostate Cancer Guillaume Ploussard a,b,*, Jonathan I. Epstein c, Rodolfo Montironi d,e, Peter R. Carroll f, Manfred Wirth g, Marc-Oliver Grimm h, Anders S. Bjartell i, Francesco Montorsi j, Stephen J. Freedland k, Andreas Erbersdobler l, Theodorus H. van der Kwastm 11. Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994;271: 368 74. 12. Bastian PJ, Mangold LA, Epstein JI, Partin AW. Characteristics of clinical T1c prostate tumors. A contemporary analysis. Cancer 2004;101:2001 5. 13. Chan TY, Chan DY, Stutzman KL, Epstein JI. Does[12] Chan TY, Chan DY, Stutzman KL, Epstein JI. Does increased needle biopsy sampling of the prostate detect a higher number of potentially tumors? J Urol 2001;166:2181 4. 14. Allan RW, Sanderson H, Epstein JI. Correlation of minute (0.5 MM or less) focus of prostate adenocarcinoma on needle biopsy with radical prostatectomy specimen: role of prostate specific antigen density. J Urol 2003;170:370 2. 15. Validation of Epstein criteria of prostate cancer in Middle East patients Ihab A. Hekal, Nasr A. El-Tabey, Mohamed Adel Nabeeh, Ahmed El-Assmy, Mohamed Abd El-Hameed, Adel Nabeeh and Elhousseiny I. Ibrahiem 16. Validation of the contemporary epstein criteria for prostate cancer in European men. Jeldres C, Suardi N, Walz J, Hutterer GC, Ahyai S, Lattouf JB, Haese A, Graefen M, Erbersdobler A, Heinzer H, Huland H, Karakiewicz PI. 17. Insignificant Prostate Cancer and Active Surveillance: FromDefinition to Clinical ImplicationsPatrick J. Bastian a,*, Ballentine H. Carter d, Anders Bjartell c, Michael Seitz a, Peter Stanislaus a, Francesco Montorsi e, Christian G. Stief a, Fritz Schro der 23
ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Reported incidences of prostate cancer in radicaal prostatectomy specimens in the literature. Reference Νo. of Cohort Setting Definition Percent patients of Ins-PCa of Ins-PCa, % Epstein et al, 1994 [1] 157 T1c Clinical OC + GS < 7 +< 0.5 cm 3 26 Irwin and Trapasso, 1994 [23] 28 T1c-T2 Clinical < 0,5 cm 3 12 Terris et al, 1995 [24] 92 T1c-T2 Clinical < 1 cm 3 16 Cupp et al. 1995 [25] 130 Overall Clinical < 0,5 cm 3 2,3 Goto et al, 1996 [26] 170 Overall Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 10 Elgamal et al, 1997 [27] 90 T1c Clinical GS < 7 + < 0.5 cm 3 20 Carter et al, 1997 [28] 240 T1c Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 29 Epstein et al, 1998 [10] 163 T1c Clinical GS < 7 + < 0.5 cm 3 31 Noguchi et al, 2001 [29] 222 T1c Clinical < 0.5 cm 3 10 Grossklaus et al, 2001 [30] 135 Overall Clinical < 0.5 cm 3 25 Chan et al, 2001 [31] 217 Overall Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 24.4 Kattan et al. 2003 [7] 409 T1c-T2a Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 20 DiMarco et al, 2003 [32 274 bgs 6 Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 28 Augustin et al, 2003 [33] 1254 Overall Clinical GS < 7 + < 0.5 cm 3 5.8 Anast et al, 2004 [34] 152 T1c Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 25.7 Miyake et al, 2005 [35] 195 Overall Clinical < 0.5 cm 3 14.4 Ochiai et al, 2005 [36] 207 Overall Clinical GS < 7 + < 0.5 cm 3 21.7 Loeb el al, 2006 [37] 1410 Overall Screening OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 6.6 Steyerberg et al, 2007 [6] 247 T1c-T2a Screening OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 49 Shukla - Dave et al, 2007 [38] 220 T1c-T2a, bgs 6, PSA < 20 Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 41 Nakanishi et al, 2007 [39] 258 1 positive core Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 51.6 Postma et al, 2007 [40] 550 Overall Screening OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 Round 1:32 % Round 2: 42 % Van Oort et al, 2009 [41] 502 Overall Clinical GS < 7 + < 0.5 cm 3 12.8 Capitanio et al, 2008 [42] 1358 Overall Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 5 Chun et al, 2008 [43] 1132 Overall Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 5.7 Sengupta et al, 2008 [44] 6496 Overall Clinical PSA < 10 + OC + GS 5.5 < 7 + < 0.5 cm 3 Dong et al, 2008 [3] 296 T1c-T2a, bgs 6 Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 27.4 Lee et al, 2010 [45] 746 bgs 6 Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 25.3 Loeb et al, 2010 [46] 1073 Overall Screening OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 6 Raventόs et al, 2010 [47] 280 Overall Clinical GS < 7 + < 0.5 cm 3 11.8 Helfand et al, 2010 [48] 629 Overall Clinical OC + GS < 7 + < 0.5 cm 3 6 Ins-PCa= prostate cancer; OC= organ confined; GS= Gleason score; bgs= biopsy Gleason score; PSA= prostate=specific antigen. ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Percent of prostate cancer (Ins-PCa) in radical prostatectomy specimens in patients with suspected Ins-PCa according to the preoperative Epstein criteria. Νo. of patients Percent of Percent of Percent of Ins-PCa at RP Ins-PCa at RP Ins-PCa at RP Preoperative Epstein criteria - PSA density < 0.1 No grade 4 or 5 < 3 positives cores < 50 % cancer per core PSA density 0.1 - -.15 < 3 mm of cancer in one core Updated Epstein criteria * Epstein et al, 1994 [1] 157 73 73 - Carter et al, 1997 [28] 64 - - 75 Bastian et al, 2004 [55] 237 - - 84** (91.6***) Jeldres et al, 2008 [56] 366 - - 76** Lee et al, 2010 [45] 136 - - 37 (58**) Lee et al, 2010 [57] 131 - - 69.5** Ins-PCa = prostate cancer; RP = radial prostatectomy; PSA = prostate=specific antigen. *Updated Epstein criteria: PSA density < 0.15 ng/ml per gram. Gleason score 6, fewer than three positive cores, < 50 % of cancer involvement in any core. **Gleason score 6 and organ-confined disease in RP specimen. ***Organ-confined disease in RP specimen. 24
Νo. of patients Setting No cores Predictive accuracy Kattan Steyerberg Nakanishi Chun Variables - - - Base: PSA, clinical stage, bgs Medium: + volume and % positive cores Full: + tumour length Recalibration of the Kattan nomogram Age, PSA density, tumour length PSA, bgs, tumour length, % positive cores ΠΙΝΑΚΑΣ 3 Predictive accuracy of published nomograms for the prediction of prostate cancer in the literature. Kattan et al, 2003 [7] 409 Clinical 6 Base: 0.64 Medium: 0.74 Full: 0.79 - - - Steyerberg et al, 2007 [6] 490 Screening 6 Base: 0.61 Medium: 0.72 Full: 0.76 - - - Nakanishi et al, 2007 [39] 258 Clinical 10-13* - - 0.73 - Poemeling et al, 2007 [5] 825 Screening 6-65%** - - Dong et al, 2008 [3] 296 Clinical 5-34 Median:11 Full: 0.78 0.77 - - Chun et at, 2008 [43] 1132 Clinical 6-10 0.81 - - 0.90 PSA = prostate=specific antigen; bgs = biopsy Gleason score. *Only one positive core in all patients included. **Calculated probability of indolent cancer. Νo. of patients Percent of Follow-up, yr 5-yr RFS, % Rate of metastatic Ins-PCa at RP, % (n) disease during follow-up, % Postma et al, 2007 [40] 550 33 (182) 5.6 94 0 Sengupta et al, 2008 [44] 6496 5.5 (354) 9.2 87 0.3 Capitanio et al, 2008 [42] 1358 5 (69) 3 100 0 Van Oort et al, 2009 [41] 502 12.8 (64) 3.3 90 0 Ins-PCa = prostate cancer; RP = radial prostatectomy; RFS = recurrence - free survival. ΠΙΝΑΚΑΣ 4 Oncologic outcomes after radical prostatectomy in patients with pathologically confirmed prostate cancer. 25
Συνολικός πληθυσμός 23 Ηλικία Μέσος όρος 58.6 Range 53-74 PSA προ χ/ρ (ng/ml) Μέσος όρος 6,2 Range 2-9,5 Όγκος προστάτη cm 3 Μέσος όρος 68,9 Range 40-110 PSA density Μέσος όρος 0.09 Range 0.03-0.14 Score βιοψίας >6 5 (21%) 6 17 (79%) Αριθμός τεμαχιδιων 1 12(52%) 2 11(48%) % επι των θετικών τεμαχιδίων Μέσος όρος 13% Range 5-45% ΠΙΝΑΚΑΣ 5 Χαρακτηριστικά των 23 ασθενών που πληρούν τα κριτήρια του Εpstein. Χειρουργικά όρια θετικά 6 (26%) Non organ confined disease 6 (26%) Εξωπροστατική 6(26%) Διήθηση σπερματοδόχων - Λεμφαδένες θετικοί - Gleason sum <6 0 6 10 (43%) 7 (3+4) 10 (43%) 7 (4+3) 3 (14%) Gleason upgrade 13 (57%) Gleason το ιδιο 10(435) ΠΙΝΑΚΑΣ 6 Ευρήματα από την ιστολογική του παρασκευάσματος. 26
ΣΥζΗΤΗΣΗ Ο Epstein [11] και οι συνεργάτες του δημιούργησαν τα κριτήρια για την αξιολόγηση ασθενών προ θεραπείας με σκοπό την μείωση των ασθενών που χρειάζονται άμεση θεραπεία καθως και την μείωση ασθενών με overtreatment. Στα αποτελέσματα τους βρέθηκε ότι μπορούν με ακρίβεια να προβλέπουν το 73% των ασθενών με νόσο περιορισμένη στον προστάτη, όγκο καρκίνου μικρότερο από 0.5 cm 3 και χωρίς high grade στοιχεία. Στην αναθεώρηση των κριτηρίων από των bastian et al το 2004 [12], οι ερευνητές μπόρεσαν με την χρήση των αναθεωρημένων κριτηρίων να προβλέψουν με ακρίβεια ασθενείς με νόσο περιορισμένη στον προστάτη με ποσοστό 91,6%. Από τους 217 ασθενείς με νόσο περιορισμένη στον προστάτη 18 (7,6%) είχαν Gleason sum 7 ή μεγαλύτερο. Έτσι 199 από τους 237 (83,9%) είχαν τόσο νόσο περιορισμένη στον προστάτη όσο και gleason sum 6. Αναλύοντας περισσότερο τα αποτελέσματα από τα αναθεωρημένα κριτήρια, μπορούν να υποτιμούν τόσο την νόσο όσο και τον βαθμό σε 16% επομένως ήταν ακριβή για το 84% των προβλέψεων. Στην αξιολόγηση των κριτηρίων αυτών στον ευρωπαϊκό πληθυσμό το 2008 [15] οι ερευνητές βρήκαν παρόμοια αποτελεσματικότητα στο να ανευρίσκουν νόσο περιορισμένη στον προστάτη 91,7%. Όμως το gleason sum upgrade ήταν μεγαλύτερο σε σύγκριση με τη μελέτη του Bastian αγγίζοντας μία ακρίβεια στο 76% σε σύγκριση με το 84% του Bastian. Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα αυτά με την δική μας μελέτη 6 ασθενείς στους 23 είχαν μη εντοπισμένη νόσο (26%), δηλαδή η ακρίβεια στον εντοπισμό εντοπισμένης νόσου ανέρχεται στο 74%. Όμως το Upgrate του gleason sum στο παρασκεύασμα ανέρχεται στο 57%. Επομένως η συνολική ακρίβεια για τον εντοπισμό τόσο εντοπισμένης νόσου οσο και ευνοϊκού gleason sum 6 ανέρχεται στο 31% πολύ χαμηλότερο από της μελέτες στην διεθνή βιβλιογραφία. Πιθανών λόγω προβλημάτων στην λήψη βιοψιών οι οποίες πραγματοποιήθηκαν χωρίς στανταρισμό και από διάφορα κέντρα και διάφορους ουρολόγους καθώς και η μεγάλη απόκλιση στον αριθμό των τεμαχιδίων να οδήγησαν στην μεγάλη αυτή διαφορά των αποτελεσμάτων. Σίγουρα αυτό αποτελεί έκπληξη για την μεγάλη διαφορά των αποτελεσμάτων αλλά και εγρήγορση για την ανάγκη χρησιμοποίησης και άλλων προγνωστικών παραγόντων στην αξιολόγηση ασθενών με θεωρητικά καρκίνο μη σημαντικό. Έτσι η χρήση και τον νομογραμμάτων παράλληλα στην αξιολόγηση αυτών των ασθενών να βοηθήσει στην μείωση του λάθους στην πρόγνωση ασθενών με κλινικά μη σημαντικό καρκίνο του προστάτη. Û ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Η πρόκληση για την χρήση εργαλείων που θα μπορούσαν να διαφοροδιαγνώσουν προ χειρουργείου έναν μη σημαντικό από ένα σημαντικό καρκίνο του προστάτη πρέπει να αποτελεί έναν πρωταρχικό ρόλο στους ουρολόγους τα επόμενα χρόνια για την καλύτερη αντιμετώπιση ασθενών με Ca.Πολλές μελέτες και πολλά νομογράμματα έχουν δημιουργηθεί με άλλοτε καλά αποτελέσματα. Όμως όπως αποδείχθηκε από την μικρή σε μέγεθος μελέτη μας χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην επιλογή ασθενών διότι τα ποσοστά ασθενών που φαινομενικά είχαν μη σημαντικό καρκίνο παρουσιάστηκαν τελικά με καρκίνο σημαντικό κατά το τελικό παρασκεύασμα είναι αρκετά αυξημένα. Άρα δημιουργείτε η ανάγκη για την δημιουργία πρωτοκόλλων με ακόμα μεγαλύτερη ακρίβεια και διαγνωστικά εργαλεία με μεγαλύτερη ακρίβεια. 27