Η θέση των κλασσικών φαρμάκων στη θεραπευτική των ΙΦΝΕ το 2018 Μεθοτρεξάτη Δημήτρης Πολύμερος Γαστρεντερολόγος
Μεθοτρεξάτη - Φαρμακολογία Ανάλογο του φυλλικού οξέος ΦΥΛΛΙΚΟ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ Αναστολή ρεδουκτάσης 2-υδρο-φυλλικού (DHFR)
Η Μεθοτρεξάτη στη Ρευματοειδή αρθρίτιδα Δεδομένα 5499 ασθενών από 61 κέντρα σε 21 χώρες (Ευρώπη και Αμερική) Το ποσοστό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έχουν λάβει μεθοτρεξάτη ξεπέρασε σταδιακά το 85% και συνεχώς αυξάνεται Sokka, Mod Rheumatol, 2008
Percentage in remission (%) Η Μεθοτρεξάτη για κορτικο-εξαρτώμενη N Crohn North American Crohn s Study Group (NACSG) Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 141 ασθενείς Χρονίως ενεργή ΝC Στεροειδή για >3 μήνες Μεθοτρεξάτη IM 25 mg/εβδ vs placebo 16 εβδομάδες 50 25 Placebo Mεθοτρεξάτη p=0.025 p=0.003 p=0.92 39.4 39.0 40.0 35.3 19.1 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο CDAI<150 χωρίς στεροειδή 0 All patients 10.0 High-stratum prednisone Low-stratum prednisone Οι ασθενείς στην ομάδα της ΜΤΧ έλαβαν σημαντικά μικρότερη δόση πρεδνιζολόνης (p=0,026) Feagan B, NEJM, 1995
Ύφεση (%) Feagan B, NEJM, 2000 Η Μεθοτρεξάτη για διατήρηση της ύφεσης σε Ν Crohn Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 76 ασθενείς Χρονίως ενεργή ΝC Ύφεση μετά από MTX 25 mg/εβδ Mεθοτρεξάτη IM 15 mg/week vs placebo 40 εβδομάδες Πρωτεύον καταληκτικό σημείο CDAI<150 χωρίς στεροειδή North American Crohn s Study Group (NACSG) 100 No. Σε κίνδυνο: Mεθοτρεξάτη Placebo 90 80 70 60 50 40 30 0 p=0.04 Mεθοτρεξάτη Placebo 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση 40 36 30 29 28 27 27 26 25 24 19 36 29 28 24 21 18 18 16 15 15 12 65% 19%
MTX μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στη CD ΜΤΧ μονοθεραπεία ΜΤΧ + στεροειδή ΜΤΧ + infliximab Μετανάλυση n=267 ασθενείς Κλινική ύφεση στους 3 μήνες: 79% μονοθεραπεία Haussmann, IBD, 2010
Αναδρομική, πολυκεντρική μελέτη, n=118 Μονοθεραπεία με MTX (69% subc) Ύφεση χωρίς ΚΣ: 37,2% Διατήρηση της ύφεσης: 64% για διάμεσο χρόνο 12 μήνες Μέσος χρόνος για επίτευξη ύφεσης: 3 μήνες (1-6) Ανεπιθύμητες ενέργειες: 28% 1/3 των ασθενών που είχαν αποτύχει σε προηγούμενες θεραπείες πέτυχαν ύφεση χωρίς ΚΣ 2/3 των ασθενών παρέμειναν σε ύφεση τουλάχιστον για 1 χρόνο Kopylov, Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016
IMS Health, LifeLink Health Plan Claims Database 108.518 ασθενείς με ΙΦΝΕ
Ποιό ανοσοτροποποιητικό; Θειοπουρίνες ή Μεθοτρεξάτη; Review: Αζαθειοπρίνη ή 6-μερκαπτοπουρίνη για επίτευξη ύφεσης στη ΝC Σύγκριση: 1 Θεραπεία με αντιμεταβολίτη: Ενεργή νόσος Έκβαση: 2 6-Μερκαπτοπουρίνη vs Μεθοτρεξάτη Study or subgroup Treatment n/n Control n/n Peto Odds Ratio Peto, Fixed, 95% CI Weight Peto Odds Ratio Peto, Fixed, 95% CI Oren 1997 13/32 12/26 100% 0.80 (0.28, 2.26) Total (95% CI) 32 26 100% 0.80 (0.28, 0.26) Total events: 13 (Treatment), 12 (Control) Heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.42 (p = 0.68) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Prefontaine E, Cochrane Syst Rev, 2010
Ποιό ανοσοτροποποιητικό; Θειοπουρίνες ή Μεθοτρεξάτη; Ardizzone, Dig Liver Dis, 2003
Η χρήση της MTX στην παιδιατρική ΙΦΝΕ αυξάνει AZA/6MP - Hepatosplenic T-cell lymphoma? Sunseri, IBD, 2014
Anti-TNF Monotherapy versus Combination Therapy with Low Dose Methotrexate in Pediatric Crohn s Disease (The COMBINE Study)
ECCO guideline, Crohn s Disease, 2017 ECCO statement 6A After the first presentation if remission has been achieved with systemic steroids, a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL3] should be considered. No maintenance treatment is an option for some patients [EL5] ECCO statement 6D Immunosupressive naïve patients who are dependent on corticosteroids should be treated with a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL2] or anti-tnf based strategy [EL1]. Surgical options should also be discussed [EL4]
ECCO guideline, Crohn s Disease, 2017 ECCO statement 6E Patients receiving thiopurines who relapse should be evaluated for adherence to therapy, and objective signs of inflammation [EL5]. Dose optimisation may improve response rates [EL4]. Where appropriate, therapy should be changed to methotrexate [EL2] or anti-tnf therapy [EL1]. Surgery should always be considered as an option in localised disease [EL4]
The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT) Infliximab weeks 2, 4,8 q 8 weeks MTX weekly dose escalation 10 10 20 20 25 Continue MTX 25mg weekly Randomization Week -1 Screen Placebo weekly dose escalation Infliximab 0,2,6 q 8 weeks 0 1 2 3. 12..14.... 46. 50...60 Randomize Infliximab D/C MTX D/C - Week 6 Steroids: initiate prednisone 15-40mg Treatment success: Week 14 *off prednisone and CDAI <150 *if prednisone needed and CDAI >150 D/C trial Continue placebo weekly Treatment success: Week 50 * Success at week 14 and maintenance of remission to week 50 Antibody to Infliximab Determination Feagan, Gatroenterol, 2013
The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT) Success% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Feagan, Gatroenterol, 2013 76.2 P=0.83 77.8 *off prednisone and CDAI <150 55.6 P=0.86 Week 14 Week 50 MTX Placebo 57.1 * Success at week 14 and maintenance of remission to week 50
COMMIT αντισώματα έναντι infliximab 100 80 % 60 40 P=0.01 MTX Placebo 20 0 4.0 20.4 Feagan, Gatroenterol, 2013
COMMIT Median Trough Concentration of Infliximab at Endpoint 10 9 8 7 Micrograms 6 per litre 5 4 3 2 1 0 6.35 P=0.08 3.75 MTX Placebo Feagan, Gatroenterol, 2013
COMMIT: Effect of Infliximab Trough Concentration on Treatment Success 100 80 72.3 P=0.08 % Success 60 40 52.4 Yes No 20 0 Detectable Infliximab Feagan, Gatroenterol, 2013
Azathioprine, infliximab or combination for Crohn s Disease (SONIC) Colombel, NEJM, 2010
COMMIT vs SONIC Διάρκεια νόσου SONIC vs COMMIT (2,2 έτη vs 9 έτη) Προηγούμενη ανοσοκαταστολή SONIC όχι vs COMMIT 25% προηγ. Αζαθιοπρίνη Σχεδιασμός μελέτης SONIC: διπλή θεραπεία (IFX + AZA) vs COMMIT (επαγωγή με στεροειδή) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 76.2 77.8 55.6 57.1 Week 14 Week 50 MTX Placebo COMMIT SONIC
Η ΜΤΧ καταστέλλει αποτελεσματικά τη δημιουργία αντισωμάτων στους anti-tnfα ρευματοειδής αρθρίτιδα Η MTX μειώνει την ανοσογονικότητα στο adalimumab για τη θεραπεία ασθενών με RA και μάλιστα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο Χαμηλή δόση: 5-10 mg Ενδιάμεση δόση: 12.5-20 mg Υψηλή δόση: 22.5 mg Krieckaert, Ann Rheum Dis 2012
continuing H συγχορήγηση ΜΤΧ μειώνει τα ποσοστά διακοπής του βιολογικού παράγοντα σε ασθενείς με ΡΑ Zhang, Arthritis Care Res, 2016
Methotrexate Is Not Superior to Placebo for Inducing Steroid-Free Remission, but Induces Steroid-Free Clinical Remission in a Larger Proportion of Patients With Ulcerative Colitis (METEOR trial) GETAID 25mg/εβδ SC/IM Κορτικοεξαρτόμενη UC 16 εβδομάδες N=111, 26 κέντρα Carbonnel, Gastroenterol, 2006
Methotrexate Is Not Superior to Placebo for Inducing Steroid-Free Remission, but Induces Steroid-Free Clinical Remission in a Larger Proportion of Patients With Ulcerative Colitis (METEOR trial) GETAID Carbonnel, Gastroenterol, 2006
MEthotrexate Response In Treatment of UC MERIT-UC Herfarth, ECCO, 2018
Methotrexate is not superior to placebo in maintaining remission in patients with ulcerative colitis: results from the MERIT-UC study N=84 66% 63% Herfarth, ECCO, 2018
Η μεθοτρεξάτη στις εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΝΕ ECCO Statement 2E Patients with axial SpA should be jointly managed with rheumatologists. Intensive physiotherapy and short term non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs] are effective [EL 3], but long-term treatment with NSAIDs is not recommended [EL2]. Sulfasalazine [EL2] and methotrexate [EL2] are of limited efficacy; therefore early antitumour necrosis factor [TNF] is the preferred treatment for those intolerant or refractory to NSAIDs [EL2] ECCO guideline, 2015
Η μεθοτρεξάτη στις εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΝΕ ECCO Statement 2F Treatment of underlying gut inflammation is often sufficient to treat peripheral arthritis [EL2], although short-term NSAIDs or local steroid injection provide symptomatic relief [EL4]. Short-term oral corticosteroids are effective [EL 3], but should be discontinued as soon as practicable. In persistent arthritis, sulfasalazine [EL2] and methotrexate [EL4] may have a role. Anti-TNF therapy is appropriate and effective in resistant cases [EL2] ECCO guideline, 2015
MTX ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία (25%) οndansetron Ηπατοτοξικότητα Καταστολή μυελού των οστών Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας Γαστρεντερική τοξικότητα Λοιμώξεις Στοματίτιδα
Παράγοντες που σχετίζονται με τοξικότητα ΜΤΧ Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας Χαμηλή αλβουμίνη ή ανταγωνιστική σύνδεση άλλων φαρμάκων (συλφοναμίδες, τετρακυκλίνες) Ηπατική νόσος Φυλλικό οξύ Αλκοόλ Herfarth, IBD, 2016
Η συχνότητα αύξησης τρανσαμινασών σχετιζόμενη με τη ΜΤΧ είναι χαμηλή στους ασθενείς με ΙΦΝΕ Μετανάλυση 13 κλινικών μελετών Συνολική συχνότητα εμφάνισης μη φ.τ. επιπέδων AST/ALT (που ορίζεται ως έως και διπλάσια του ανώτερου φυσιολογικού): 1,4 ανά 100 άτομα-μήνες Συχνότητα εμφάνισης τιμών 2 φορές πάνω από το ανώτερο όριο των φ.τ.:0,9 ανά 100 άτομαμήνες. Συχνότητα απόσυρσης από τη θεραπεία λόγω ηπατοτοξικότητας: 0,8 ανά 100 άτομα-μήνες. Khan, Inflamm Bowel Dis, 2012
Η μεθοτρεξάτη είναι ασφαλής ακόμα και σε μακροχρόνια χορήγηση Μέση αθροιστική δόση ΜΤΧ 1813mg 25 8255mg Μονοκεντρική μελέτη παρατήρησης n= 87 ασθενείς Μέση διάρκεια θεραπείας 81 εβδομάδες 3-364 εβδομάδες Διακοπή θεραπείας 4 ασθενείς 5% Η μεθοτρεξάτη συσχετίζεται συνήθως με αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων, αλλά αυτές συχνά ομαλοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μόνο στο 5% είναι απαραίτητη η διακοπή του φαρμάκου. Οι βιοψίες του ήπατος σπάνια αποκλίνουν απο το φυσιολογικό. Fournier, Am J Gastroenterol, 2010
Hyperacute Methotrexate Pneumonitis in a Patient With Crohn s Disease Trivedi, CGH, 2016
ΜΤΧ - Συνιστώμενες εξετάσεις πριν την έναρξη Παράγοντες κινδύνου για ηπατοτοξικότητα Παχυσαρκία ΣΔ Αλκοόλ Εργαστηριακά AST, ALT Αλβουμίνη Γεν αίματος Κρεατινίνη A/α θώρακα Διάμεση πνευμονοπάθεια Αλλα HBV, HCV HIV Τεστ κύησης
MTX - monitoring Δεν συνιστάται βοψία ήπατος (εκτός σε επίμονα αυξημένες ALT/AST) Ελαστογραφία (NAFLD, αλκοόλ, παχυσαρκία) Laharie, J Hepatol, 2010
ΜΤΧ και κύηση Διακοπή 3 μήνες πριν την σύλληψη Διακοπή και στους ΑΝΔΡΕΣ;; 3 μήνες πριν την σύλληψη της συντρόφου Αντισύλληψη στη διάρκεια της θεραπείας Αντενδείκνυται στο θηλασμό Feagins, Am J Gastroenterol, 2009
ΜΤΧ τρόπος χορήγησης Βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα: 73% της υποδόριας Βιοδιαθεσιμότητα ΙΜ = SC Φυλλικό οξύ 5 mg/wk Δόση συντήρησης 15 mg/wk??? Ή >15 mg/wk 12,5 mg/wk 15-25 mg/wk Colman, JCC, 2015 Nathan, J Gastroenterol Hepatol, 2008
Η SC MTX εξασφαλίζει υψηλή συμμόρφωση Παραμονή στη θεραπεία 95% Αρκετοί ασθενείς έλαβαν MTX για 7 έτη συνεχώς Fournier, Am J Gastroenterol,. 2010
MTX - Πού την προτιμάω; EBV (-) νέους άνδρες TPMT Ομοζυγώτες Μη συμμόρφωση σε θειοπουρίνες; Αρθροπάθεια Ιστορικό κακοήθειας Ηλικιωμένοι; (ΠΡΟΣΟΧΗ)
https://register.gotowebinar.com/register/542871062410597890
Ευχαριστώ!
COMMIT Effect of Methotrexate on Trough Infliximab Concentration 100 80 % Without Detectable Infliximab 60 40 P=0.13 25.9 MTX Placebo 20 14% 0 Feagan et al DDW 2009