Αντιπηκτικη αγωγη στη συ γχρονηκλινικη πρα ξητο 2018: Δυ σκολες αποφα σεις σε ασθενει ς με κολπικη μαρμαρυγη και συννοσηρο τητες

Αντιπηκτικη αγωγη στη συ γχρονηκλινικη πρα ξητο 2018: Δυ σκολες αποφα σεις σε ασθενει ς με κολπικη μαρμαρυγη και συννοσηρο τητες

EHRA Type 1 : ασθενείς με βαλβιδική νόσο που απαιτείται η χρήση κουμαρινικών αντιπηκτικών Μέτρια ή σοβαρή στένωση μιτροειδου ς Μηχανική προσθετική βαλβι δα EHRA Type 2: ασθενείς με βαλβιδική νόσο που δύναται να λάβουν VKA ή NOAC Ανεπα ρκεια μιτροειδου ς βαλβι δας Βαλβιδοπλαστική μιτροειδου ς βαλβι δας Στένωση αορτής βαλβι δας Ανεπα ρκεια αορτής βαλβι δας Ανεπα ρκεια τριγλώχινας βαλβι δας Στένωση τριγλώχινας βαλβι δας Ανεπα ρκεια πνευμονικής βαλβι δας Στένωση πνευμονικής βαλβι δας Βιοπροσθετική βαλβι δα TAVI Europace 2017; 19, 1757 1758

Παρα γοντες-κλειδια για την σωστή επιλογή της αντιπηκτικής αγωγής Αιμορραγικός κίνδυνος Θρομβοεμβολικός κίνδυνος Χαρακτηριστικά ασθενούς και συνοδά νοσήματα Προτιμήσεις ασθενούς ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΕΛΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ Μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα Συνοδά φάρμακα

Ποιοι παρα γοντες θεωρου νται σημαντικοι απο τον ασθενή για την τελική επιλογή της αντιπηκτικής αγωγής που θα λα βει? Προ ληψη ΑΕΕ/ΣΕ 47% Κι νδυνος αιμορραγι ας 15% Παρενέργειες 10% Δοσολογι α 8.2% Ύπαρξη αντιδο του 8%

Ηλικιωμένοι ασθενει ς Ασθενει ς με νεφρική ανεπα ρκεια Ασθενει ς με στεφανιαι α νο σο Ασθενει ς με μέτρια / κακή συμμο ρφωση στην αντιπηκτική αγωγή

Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62

Κατανομή των ασθενών συ μφωνα με τη βαθμολογι α CHADS 2 στις μεγα λες κλινικές μελέτες 1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10):883 891, 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009,361(12):1139 1151, 3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011,365(11):981 992

Κατανομή των ασθενών με υψηλο αιμορραγικο κι νδυνο στις μεγα λες κλινικές μελέτες 1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10):883 891, 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009,361(12):1139 1151, 3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011,365(11):981 992

Europace 2018

Υψηλου κινδυ νου για θρομβοεμβολικο επειδο διο και αιμορραγια.

1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3.Granger CB et al, 2011.

ITT population Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:138 146

ITT population Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:138 146

Το ο φελος της ριβαροξαμπα νης σε σχέση με τη ουαρφαρι νη ήταν πιο σημαντικο στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεο τερους ασθενει ς Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:138 146

1. Olesen JB et al, N Engl J Med 2012;36:625 635; 2. Fanikos J et al, Am J Med 2017;130:1015 1023;

Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012,367(7):625 635.

1. Apixaban (Eliquis) Product Monograph. Bristol-Meyers Squibb Canada; 2. Dabigatran (Pradaxa) FDA Prescribing Information. Boehringer Ingelheim Ltd.; 3. Rivaroxaban (Xarelto) Product Monograph. Bayer Inc; 4. Edoxaban SmPC.

ROCKET AF 1 (n=14.264) ARISTOTLE 2 3 (n=18.201) RE-LY 4,5 (n=18.113) Ειδική νεφρική δο ση απο την ένταξη στη μελέτη Αριθμο ς ασθενών που έλαβε τη μειωμένη δο ση 15 mg od: 1.474 2.5 mg bid: 428 110 mg bid: 6.015 1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387 2394; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981 992; 3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821 2830; 4.Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139 1151; 5. Hijazi Z et al, Circulation 2014;129:961 970

1. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821 2830 ; 2. Hijazi Z et al, Circulation 2014;129:961 970; 3. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387 2394

Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387 2394

Η ριβαροξαμπα νη αποτελει μια ασφαλή επιλογή Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387 2394

Χαμηλο τερη επι πτωση ΑΕΕ/εμβολής σε ασθενει ς με επιδεινου μενη νεφρική λειτουργι α (>20% μει ωση κα θαρσης κρεατινι νης στη δια ρκεια της μελέτης) *renal function = a decrease of >20% from screening CrCl measurement at any time point during the study Fordyce Worsening C et al, Circulation 2016;134:37 47

XARENO Clinicaltrials.gov. NCT NCT02663076. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02663076

Νεφροπα θεια που σχετι ζεται με τα κουμαρινικα αντιπηκτικα. Νεο τερα δεδομένα με τα ΝΟACs. Αναδρομική ανα λυση 9769 ενήλικων ασθενών (βα ση δεδομένων Data Warehouse της Optum-Labs) Συ γκριση των επιδρα σεων των NOACs (apixaban, dabigatran και rivaroxaban) με τη βαρφαρι νη σε νεφρικές εκβα σεις: 30% μει ωση του egfr, διπλασιασμο του επιπέδου κρεατινι νης στον ορο, AKI (οξει α νεφρική βλα βη) και νεφρική ανεπα ρκεια. Στα 2 χρο νια, ο κι νδυνος ήταν 24.4% 30% πτώση egfr 4.0%, διπλασιασμο ς κερατινι νης ορου 14.8% για οξει α νεφρική βλα βη (AKI) 1.7% για νεφρική ανεπα ρκεια Σε συ γκριση με τη βαρφαρι νη, η χρήση NOACs συσχετι στηκε με μειωμένους κινδυ νους 30% πτώσης του egfr, διπλασιασμο κρεατινι νης ορου και οξει ας νεφρικής βλα βης Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621 2632

Νεφροπα θεια που σχετι ζεται με τα κουμαρινικα αντιπηκτικα. Νεο τερα δεδομένα με τα ΝΟACs Συγκρι νοντας κα θε NOAC με βαρφαρι νη: Η ριβαροξαμπάνη και η νταμπιγκατράνη συσχετίστηκαν με χαμηλότερο κίνδυνο 30% πτώσης του egfr και του AKI Η ριβαροξαμπάνη συσχετίστηκε επίσης με χαμηλότερο κινδύνο διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού Το apixaban δεν είχε στατιστικά σημαντική σχέση με καμία από τις νεφρικές εκβάσεις Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621 2632

Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC

Yao, X. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):2779 90.

Αυτοί οι ασθενείς υποθεραπεύονται 1. IMS MIDAS data 2015; 2. Granger CB et al, N Engl J Med 2011;365:981 992; 3. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139 1151; 4. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883 891; 5. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387 2394.

Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC: real world data σε περισσο τερους απο 55.000 ασθενει ς

Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC : U.S. administrative database με 14.865 ασθενει ς Yao, X. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):2779 90.

Συμμο ρφωση ασθενών στα NOACs

Συμμο ρφωση ασθενών στα NOACs Η σημασι α της συμμο ρφωσης των ασθενών με AF στα νεο τερα αντιπηκτικα. Ορισμο ς συμμο ρφωσης στις κλινικές μελέτες proportion of days covered (PDC) > 80% (o αριθμο ς των ημερών που το φα ρμακο λαμβα νεται συ μφωνα με τις οδηγι ες) Αναδρομική μελέτη 1,077,474 ασθενών έδειξε ο τι η μια δο ση του φαρμα κου ημερησι ως σχετι ζεται με 13.6% αυξημένη συμμο ρφωση συγκρινο μενη με τις δυ ο δο σεις. Η συμμο ρφωση σχετι ζεται αντιστρο φως ανα λογα με τον αριθμο των δο σεων. Clinical therapeutics. 2001;23:1296-310 Am J Manag Care. 2012 Mar;18(3):139-46.

Τα ποσοστα συμμο ρφωσης στα NOACs σε μεγα λες βα σεις δεδομένων US claims database: 72.7%ριβαροξαμπα νη 67.2% νταμπιγκαντρα νη 69.5% απιξαμπα νη US registry [ 9,948 ασθενει ς που ελα μβαναν ΝOAC (rivaroxaban: n=4,194, dabigatran: n=5,489, apixaban: n=265)]. 75.4% ριβαροξαμπα νη 67.6% νταμπιγκαντρα νη 70.6% απιξαμπα νη Σε μια προ σφατη μελέτη (n=38,838), τα ποσοστα συμμο ρφωσης των ασθενών που ελα μβαναν ριβαροξαμπα νη ήταν σημαντικα υψηλο τερα σε σχέση με την νταμπιγκαντρα νη και την απιξαμπα νη. Current medical research and opinion. 2015;31:2167-73. Current medical research and opinion. 2015;31:1889-95. International Journal of Cardiology. 2016;215:11-3.

Διακοπή της θεραπει ας με NOACs Υπα ρχουν κλινικα δεδομένα που δει χνουν ο τι ένα σημαντικο ποσοστο ασθενών με κολπική μαρμαρυγή διακο πτει την φαρμακευτική αγωγή. Αναδρομική μελέτη (Dresden regisrty) έδειξε ο τι η μια δο ση του φαρμα κου ημερησι ως σχετι ζεται με μειωμένη πιθανο τητα διακοπής συγκρινο μενη με τις δυ ο δο σεις (13.6 per 100 patient-years vs. 25.8 per 100 patient-years). US database (n=30,337): H ριβαροξαμπα νη σχετι στηκε με κατα 29% μειωμένη πιθανο τητα διακοπής συγκρινο μενη με την νταμπιγκατρα νη. Europace : 2015;17:530-8. 71. Current medical research and opinion. 2015;31:1831-40.

Stroke. 2017;48:970-976.

apcc, activated prothrombin complex concentrate ; CrCl, creatinine clearance; FFP, fresh frozen plasma; IV, intravenous; PCC, ; prothrombin complex concentrate; RBC, red blood cell; rfviia, activated factor VII 1. Steffel et al. European Heart Journal 2018)

Διπλα τυφλή- Διπλο εικονικο φα ρμακο πολυκεντρική μελέτη σε ασθενει ς με ΜΒΚΜ με 2 ή περισσο τερους παρα γοντες κινδυ νους για ΑΕΕ ( n=14.264) Rivaroxaban 20 mg od Συνεπή αποτελέσματα σε ο λες τις υποομα δες ασθενών Μέσo CHADS 2 score : 3.5 Rivaroxaban: μη κατωτερο τητα έναντι της βαρφαρι νης (ανα λυση ΙΤΤ ) p=0,12 (ανωτερο τητα); p<0.001 (μη-κατωτερο τητα) Παρόμοια επίπτωση σοβαρών και μη σοβαρών κλινικά αξιολογήσιμων αιμορραγιών : σημαντική μει ωση των κρι σιμων αιμορραγιών με το rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg od Προοπτικα μελετημένη δο ση για ασθενει ς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργι α RRR Σημαντική μείωση των κρίσιμων αιμορραγιών Αιμορραγι ες σε κρι σιμες θέσεις (p=0,007) 31% Ενδοκρα νιες αιμορραγι ες (0,02) 33% Θανατηφο ρες αιμορραγι ες (p=0,003) 50% ΑΕΕ/ Συστημική Εμβολή p=0,02 (Ανα λυση ασφα λειας υπο αγωγή) 21% Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883 891

Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC J Am Coll Cardiol 2017;69:2779 90

45

46

Cumulative event rate (%) 6 5 4 Event Rate Rivaroxaban Warfarin 1.71 2.16 Warfarin 3 Rivaroxaban 2 1 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: <0.001 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

Rivaroxaban Warfarin Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value 3.11 3.63 0.86 (0.74, 0.99) 0.034 0.26 1.34 0.06 0.44 1.42 0.10 0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) 0.024 0.581 0.366 Non-CNS Embolism 0.04 0.19 0.23 (0.09, 0.61) 0.003 Myocardial Infarction 0.91 1.12 0.81 (0.63, 1.06) 0.121 All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause 1.87 1.53 0.19 0.15 2.21 1.71 0.30 0.20 0.85 (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) 0.073 0.289 0.094 0.370 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Warfarin INR range Median (25 th, 75 th ) <1.5 2.7 (0.0 9.0) 1.5 to <1.8 7.9 (3.5 14.0) 1.8 to <2.0 9.1 (5.3 13.6) 2.0 to 3.0 57.8 (43.0 70.5) >3.0 to 3.2 4.0 (1.9 6.5) >3.2 to 5.0 7.9 (3.3 13.8) >5.0 0.0 (0.0 0.5) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population

Primary Efficacy Outcome by Quartiles of cttr Stroke and non-cns Embolism Center TTR Rivaroxaban Events % Event Rate Events % Warfarin Event Rate 0.0-50.6% 2.6 1.8 3.7 2.5 50.7-58.5% 3.0 1.9 3.5 2.2 58.6-65.7% 3.1 1.9 3.5 2.1 65.7-100.0% 2.2 1.3 3.0 1.8 HR (95% CI) 0.71 (0.48, 1.03) 0.83 (0.62, 1.29) 0.92 (0.62, 1.28) 0.77 (0.49, 1.12) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population Event Rates are per 100 patient-years

Primary Safety Outcomes Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 Warfarin Event Rate or N (Rate) 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060 Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051 Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

Primary Safety Outcomes Major and non-major Clinically Relevant Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value 14.91 14.52 1.03 (0.96, 1.11) 0.442 Major 3.60 3.45 1.04 (0.90, 1.20) 0.576 Non-major Clinically Relevant 11.80 11.37 1.04 (0.96, 1.13) 0.345 Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

J Am Coll Cardiol 2017;69:2779 90