Νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά και επιπλοκές από το γαστρεντερικό σωλήνα Δρ. Περικλής Αποστολόπουλος Δντής ΕΣΥ Γαστρ/κή Κλινική ΝΙΜΤΣ
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ Να γνωρίσουμε τα νεότερα αντιπηκτικά Να κατανοήσουμε τις κύριες φαρμακοκινητικές ιδιότητές τους Να περιγράψουμε τις σημαντικότερες μεταξύ τους διαφορές Να συζητήσουμε τις σημαντικότερες επιπλοκές τους από το ΓΕΣ Να εξετάσουμε απλά κλινικά σενάρια ώστε να κατανοήσουμε καλύτερα τον ρόλο τους στην καθημερινή μας πρακτική
ΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ ΖΟΥΝ (Ασενοκουμαρόλη Βαρφαρίνη) Εξακολουθούν να αποτελούν εξαιρετικά φάρμακα για πολλούς ασθενείς If patients are stable, their condition is easily controlled, and they are satisfied with warfarin therapy, it is not necessary to change to a new agent. 2014 AHA/ACC/HRS Afib Management Guidelines Εξαιρετική αποτελεσματικότητα - 64% RR reduction (95%CI: 49% to 74%) για ισχαιμικό εγκεφαλικό; - 2.7% absolute risk reduction/year (NNT=37 12/year ) Μεγάλη κλινική εμπειρία - Προσιτά οικονομικά
ΑΛΛΑ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΤΑ ΓΝΩΣΤΑ «ΑΓΚΑΘΙΑ» Ασυνέπεια στην πρόσληψη Βιταμίνης Κ Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Αμιοδαρόνη, Αντιβιοτικά (SMX/TMP, φλουοροκινολόνες, φλουκοναζόλη, μακρολίδες, μετρονιδαζόλη), αντιεπιληπτικά Εγκεφαλικές αιμορραγίες Συχνή παρακολούθηση (INR)
ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (ΝΟΑ) Dabigatran: FDA-approved 2010 Άμεσος αναστολέας της θρομβίνης Rivaroxaban: FDA-approved 2011 Αναστολέας παράγοντα Xa Apixaban: FDA- approved 2012 Αναστολέας παράγοντα Xa Edoxaban: FDA-approved 2015 Αναστολέας παράγοντα Xa
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΝΟΑ CLOTTING CASCADE Intrinsic (Damaged surface) Xarelto Eliquis Lixiana Extrinsic (Trauma) Pradaxa Ηπαρίνες Βιταμίνη Κ
ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΝΟΑ Πρόληψη θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε ασθενείς με: - μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή Πρόληψη και Θεραπεία εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης
ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (ΝΟΑ) ανταγωνιστές βιταμίνης Κ Θρομβίνης αναστολείς Παράγοντα Χa Βαρφαρίνη Pradaxa (dagibatran) Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) Lixiana (edoxaban) Τρόπος δράσης αναστολή ηπατικής σύνθεσης των παραγόντων II, VII, IX,X & πρωτεϊνών S,C,Z αναστολή της δεσμευμένης και ελεύθερης θρομβίνης αναστολή FXa αναστολή FXa αναστολή FXa Μεγίστη συγκέντρωση 72-96h 2-3h 2-4h 3-4h 1-2h Ημίσεια ζωή 20-60h 9-17h 5-9h (ηλικιωμένοι 9-13h) 8-12h 10-14h Βιοδιαθεσιμότητα 100% 7% 80% 66% 50% Νεφρική απέκκριση Παρακολούθηση 1% 80% 66% 50% 45% απαιτείται (INR) δεν απαιτείται (πλην ΧΝΑ) (ECT, ecarin clotting time) (εναλλακτικά APTT) δεν απαιτείται (πλην αιμορραγίας ή ΧΝΑ) (FXa ELISA Kit) δεν απαιτείται δεν απαιτείται
ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (ΝΟΑ) ανταγωνιστές βιταμίνης Κ Θρομβίνης αναστολείς Παράγοντα Χa Βαρφαρίνη Pradaxa (dabigatran) Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) Lixiana (edoxaban) Δοσολογία προσαρμοσμένη (ΙΝR) μια φορά/ημ. 150mg 2 φορές/ημ. 20mg μια φορά/ημ. 5mg 2 φορές/ημ. 30mg ή 60mg μια φορά/ημ. Αλληλεπιδράσεις CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 αναστολείς Βιταμίνη Κ τροφών αντιβιοτικά, πρεδνιζόνη P-glycoprotein αναστολείς παντοπραζόλη κλαριθρομυκίνη Δυνητικά CYP3A4 & P-glycoprotein αναστολείς κλαριθρομυκίνη (ClCr 15-80mL/min) Δυνητικά CYP3A4 αναστολείς κλαριθρομυκίνη P-glycoprotein αναστολείς κλαριθρομυκίνη παντοπραζόλη Προφυλάξεις Σημαντική αιμορραγία, υπερευαισθησία Σημαντική νεφρική βλάβη (GFR<30mL) Σημαντική αιμορραγία, νεφρική δυσλειτουργία Σημαντική αιμορραγία, νεφρική δυσλειτουργία Σημαντική αιμορραγία, νεφρική δυσλειτουργία Σημαντική αιμορραγία, νεφρική δυσλειτουργία
ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (ΝΟΑ) ανταγωνιστές βιταμίνης Κ Θρομβίνης αναστολείς Παράγοντα Χa Βαρφαρίνη Pradaxa (dagibatran) Xarelto (rivaroxaban) Eliquis (apixaban) Lixiana (edoxaban) Ανεπιθύμητες ενέργειες <1%: κοιλιακό άλγος Ηπατίτιδα >10%: Δυσπεψία (35%) Γαστρίτιδα (ταρταρικό οξύ) Αιμορραγία (16.6%) 1-10%: Αιμορραγία (6%) Κοιλιακό άλγος (<2%) Δυσκοιλιότητα (<3%) Διάρροια (<5%) Δυσπεψία (<2%) Ναυτία (1-3%) Έμετοι (<2%) Πόνο στην ράχη (<4%) Κνησμό (<2%) Αιμορραγία (1.4% - 2.1%) 1-10%: Διαταραχή ηπατικών ενζύμων (4.8% - 7.8%) Εξάνθημα (3.6% - 4.2%) Αναιμία (9.6%) Αιμορραγία (9.6%) Θανατηφόρος (1.8%) <1%: Ηπατίτιδα Αύξηση αμυλάσης Ίκτερο
ΣΥΝΟΛΙΚΑ ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ
ΑΛΛΑ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ
ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ? Μελέτες NOA Compared Deutsch D et al. Ther Adv Gastroenterol 2017; 10:495-505 GI bleeding RR 95% CI or % RE-LY 110 VKA 1.5 (1.19-1.89) RE-LY ABLE 150 Dabigatran 110 0.99 (0.75-1.31) ROCKET-AF VKA 1.39 (1.19-1.61) ARISTOTLE VKA 0.89 (0.70-1.15) ENGAGE AF-TIMI VKA 1.23 (1.02-1.50) AMPLIFY Enoxaparin/VKA 0.3% vs. 0.7% RE-COVER I LMWH/VKA 1.50 (0.99-2.29) RE-COVER II LMWH/VKA 1.47 (0.95-2.27) EINSTEIN-PE Enoxaparin/VKA 0.04% vs. 0.08% HOSUKAI Enoxaparin/VKA 1% vs. 0.8% RECORD I Enoxaparin 0.1% vs. <0.1% AVERROES Aspirin 0.86 (0.40-1.86) ANNEXA-4 Trial GI bleeding 61% 33% RIVAROXABAN APIXABAN Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016 VKA: Vitamine K Antagonists, LMWH: Low Molecular Weight Heparine
ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΤΩΝ NOA Αναστέλλουν την βλεννογονική επούλωση Το ταρταρικό οξύ (Pradaxa) ασκεί άμεση καυστική βλάβη στους βλεννογόνους Ατελής απορρόφηση στο ανώτερο πεπτικό αυξημένη συγκέντρωση περιφερικότερα τοπική δράση επί προϋπάρξεως βλαβών (αγγειοδυσπλασίες, διαβρώσεις, εκκολπώματα) Desai J et al. Gastrointest Endosc 2013; 78: 227-239
ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ RE-LY trial ROCKET AF trial ENGAGE AF-TIMI trial 75 47 76 76 58 60 25 53 24 24 42 40 WARFARIN DABIGATRAN WARFARIN RIVAROXABAN WARFARIN EDOXABAN lower GI upper GI lower GI upper GI lower GI upper GI Περισσότερες αιμορραγίες κατωτέρου πεπτικού με το Pradaxa Eikelboom JW et al. Circulation 2011 Piccini JP et al. Eur Heart J 2014 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013
ΕΝΤΟΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ANNEXA-4 trial rivaroxaban or apixaban 43% 27% 30% Upper GI Lower GI Unknown Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ Παράγοντες κινδύνου Υψηλότερες δόσεις dabigatran και edoxaban Dabigatran: 150mg x 2 Edoxaban: 60mg x 1 Ταυτόχρονη λήψη ελκογόνων παραγόντων Μεγάλη ηλικία Νεφρική βλάβη Ιστορικό πεπτικού έλκους ή αιμορραγίας πεπτικού Helicobacter pylori λοίμωξη Προϋπάρχουσες βλάβες ΓΕΣ Εθνικότητα Αντιαιμοπεταλιακά, NSAIDs, κορτικοειδή 75 έτη ClCr < 50mL/min AVMs, εκκολπώματα RR Δύση > Ανατολή HAS-BLED* score Score 3 Προστατευτικοί παράγοντες Γαστροπροστατευτικοί παράγοντες PPIs, H2-RA (PPIs+H2-RA:85% RRR) *HAS-BLED score: Hypertension, Abnormal liver/renal function, Stroke history, Bleeding tendency, Labile INRs, Elderly age>75, Drug/alcohol use
ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΑ ΜΕΤΡΑ Αποφυγή ΝΟΑ όταν δεν υπάρχουν οι απαραίτητες ενδείξεις Εκτίμηση νεφρικής / ηπατικής λειτουργίας Κατάλληλη δοσολογία τροποποιήσεις Διόρθωση επιβαρυντικών παραγόντων (π.χ Η pylori, διακοπή NSAIDs, προσοχή στις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων) Χορήγηση γαστροπροστασίας σε υψηλού κινδύνου ασθενείς (π.χ ιστορικό αιμορραγίας πεπτικού, HAS-BLED score 3) Επί αιμορραγίας μείωση δοσολογίας ή αλλαγή σε άλλον ΝΟΑ Προληπτική γαστροσκόπηση και κολοσκόπηση πριν την έναρξη αγωγής (ΝΟΑ πρώιμη διάγνωση όγκων πεπτικού)
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ (1) Ελεγχόμενη αιμορραγία Διακοπή ΝΟΑ ενδοσκοπική αντιμετώπιση Ενδοσκόπηση μικρός χρόνος ημίσειας ζωής 12-24hr από την τελευταία δόση. [Εάν ClCr ε.φ.ο: πλήρης αποκατάσταση πήξης σε (χρ.ημισ. ζωής) x 5] Βαριά αιμορραγία/αιμοδυναμική αστάθεια Εάν τελευταία δόση <2hr: δισκία άνθρακα??? (δυσχεραίνει επείγουσα ενδοσκόπηση) Αιμοδιάλυση (Pradaxa, αλλά όχι για τους anti-fxa) Prothrombine complex concentrates (PCCs) recombinant FVIIa (rfviia) (Octaplex/Beriplex) προσοχή κίνδυνος θρομβοεμβολικού επεισοδίου Απόλυτες ενδείξεις: 1. απειλητική για την ζωή αιμορραγία 2. συνεχιζόμενη ενεργός αιμορραγία παρά την λήψη μέτρων 3. καθυστερημένη νεφρική κάθαρση ΝΟΑ λόγω ΧΝΑ ή ΟΝΑ
ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ (2) ΠΑΡΑΓΟΝΤΕς ΠΟΥ ΑΝΑΣΤΡΕΦΟΥΝ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΝΟΑ Dabigatran (Pradaxa) Idarucizumab (Praxbind ) Aripazine Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana) Andexanet alfa Aripazine Andexanet alfa Aripazine Andexanet alfa Aripazine Andexanet alfa: Επιτυχής αιμόσταση στο 80% των ασθενών με μείζονα αιμορραγία Μεγάλο ποσοστό θρομβοεμβολικών επεισοδίων 5% idarucizumab, 18% andexanet alpha Pollack CV et al. N Engl J Med 2015; 373:511-520 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2016; 375:1131-41
ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΕΝΑΡΙΑ
Dabigatran (Pradaxa) ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) Πόσες ώρες μετά την τελευταία δόση του dabigatran θα πρέπει να ξεκινήσουμε την LMWH; CrCl > 30mL/min : Περιμένουμε 12h μετά την τελευταία δόση dabigatran πριν ξεκινήσουμε την χορήγηση LMWH CrCl < 30mL/min : Περιμένουμε 24h μετά την τελευταία δόση dabigatran πριν ξεκινήσουμε την χορήγηση LMWH
Πόσες ημέρες θα πρέπει να διακόψουμε το dabigatran (Pradaxa) πριν την διενέργεια χειρουργικής ή ενδοσκοπικής επέμβασης; CrCl > 50mL/min CrCl < 50mL/min 1 έως 2 ημέρες πριν 3 έως 5 ημέρες πριν * Σκεφτόμαστε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες επεμβάσεις και στους οποίους επιβάλλεται πλήρης αιμόσταση
Πόσες ημέρες θα πρέπει να διακόψουμε το apixaban (Eliquis) πριν την διενέργεια ενδοσκοπικής επέμβασης; Μέτριου ή σοβαρού κινδύνου αιμορραγίας Χαμηλού κινδύνου αιμορραγίας Διακόπτουμε για τουλάχιστον 48 ώρες πριν Διακόπτουμε για τουλάχιστον 24 ώρες πριν (παραλείπουμε την βραδυνή & πρωινή δόση) Low Risk Procedure Diagnostic procedures +/- biopsy Biliary or pancreatic stenting Diagnostic EUS Device-assisted enteroscopy without polypectomy British Society of Gastroenterology (BSG) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines. Veitch AM, et al. Gut 2016;65:374 389 High Risk Procedure Polypectomy ERCP with sphincterotomy Ampullectomy EMR/ESD Dilation of strictures Therapy of varices PEG EUS with FNA Oesophageal, enteral or colonic stenting
Πόσες ημέρες θα πρέπει να διακόψουμε το rivaroxaban (Xarelto) πριν την διενέργεια χειρουργικής ή ενδοσκοπικής επέμβασης; Διακόπτουμε το rivaroxaban για τουλάχιστον 24 ώρες πριν την επέμβαση (παραλείπουμε την πρωινή δόση) Πότε επαναχορηγούμε το rivaroxaban ; Επαναχορηγούμε το rivaroxaban αμέσως μόλις έχει επιτευχθεί πλήρης αιμόσταση Εάν χορηγούμε LMWH Ξεκινάμε το rivaroxaban 0 έως 2 ώρες πριν την προκαθορισμένη χορήγηση LMWH