Αναιμία & καρδιαγγειακός κίνδυνος. Γεωργία Δ. Καϊάφα Λέκτορας Αιματολογίας Α.Π.Θ. Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ.

Αναιμία & καρδιαγγειακός κίνδυνος Γεωργία Δ. Καϊάφα Λέκτορας Αιματολογίας Α.Π.Θ. Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Frequency Ορισμός Αναιμίας κατά WHO 3000 2500 2000 1500 Women: <12 g/dl Men: <13 g/dl Male 15.2 0.9 g/dl Female 13.3 0.9 g/dl 1000 500 0 10 10.5 11 11.5 12 12.5 13 13.5 14 14.5 15 15.5 16 16.5 17 17.5 18 Hemoglobin (g/dl) World Health Organization. Geneva, Switzerland; 2001. Dallman et al. In: Iron Nutrition in Health and Disease. London, UK: John Libbey & Co; 1996:65-74.

ΑRIC Study: 9% των ενηλίκων εμφανίζουν αναιμία σύμφωνα με τον ορισμό κατά WHO ARIC Study Population: Ages 45 to 64; N = 15,792 All 9% Anemic Men Women 95% 91% 87% 5% Anemia definition: Men = Hgb <13 g/dl Women = Hgb <12 g/dl 13% The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study enrolled subjects in 4 US communities: Forsyth County, NC; Jackson, Miss; Minneapolis, Minn; and Washington County, Md.. Sarnak et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33. World Health Organization. Geneva, Switzerland; 2001.

Ορισμός - Διαστρωμάτωση Καρδιαγγειακού κινδύνου 10ετής κίνδυνος για καρδιαγγειακό νόσημα (ΚΚ) Χαμηλός, μέτριος, υψηλός και πολύ υψηλός επιπρόσθετος καρδιαγγειακός κίνδυνος (ΕΚΚ) Κατά Framingham <15%, 15 έως 20%, 20 έως 30% και > 30% αντίστοιχα Κατά SCORE <4%, 4 έως 5%, 5 έως 8% και > 8% αντίστοιχα

Αναιμία & καρδιαγγειακός κίνδυνος Το ποσοστό θνητότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και ΑΝΑΙΜΙΑ είναι παρόμοιο με εκείνο που αναλογεί στους 4 άλλους παράγοντες κινδύνου των καρδιαγγειακών νοσημάτων (δηλ. κάπνισμα, ΣΔ, ΑΥ & υπερχοληστερολαιμία). Η ΑΝΑΙΜΙΑ χαρακτηρίζεται ως ο 5 ος καρδιαγγειακός κίνδυνος. Silverberg DS. Int Urol Nephrol 2006;38:295-310

Proportion of Patients Free of Cardiovascular Disease Αναιμία & καρδιαγγειακός κίνδυνος ARIC Study 1.0 0.98 0.96 0.94 0.92 0.90 0.88 0.86 0.84 0.82 0.80 Nonanemic Women Anemic Women Nonanemic Men Anemic Men N=14,410* Fully adjusted N=13,883 Women (P=.04) (Hgb <12 g/dl) Men (P=.04) (Hgb <13 g/dl) 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Time From Baseline (days) *Patients with hemoglobin levels. Sarnak et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:27-33.

Αναιμία Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Άνοια Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα ΟΕΜ Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια

Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Κυρίαρχος παράγοντας ΑΕΕ: Υπέρταση Άλλα αίτια ΑΕΕ: Κολπική μαρμαρυγή Θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών Χρήση αντισυλληπτικών Κατάχρηση κοκαΐνης Νοσήματα συνδετικού ιστού-αγγειίτιδες Εγκυμοσύνη ή μετεμμηνοπαυσιακή ηλικία Ημικρανία Αρτηριοφλεβικές ανωμαλίες Δρεπανοκυτταρική αναιμία Σιδηροπενική αναιμία Huang WY et al. Journal of Clinical Neuroscience 2009;16(5):b45-b49

Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Αναιμία παρατηρείται σε ποσοστό 15-29 % ασθενών με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο. Στο 6,4% αυτών πρόκειται για σιδηροπενική αναιμία. Χαμηλότερα επίπεδα Hb σχετίζονται με δυσμενή έκβαση ασθενών με εγκεφαλικό επεισόδιο. Ο κίνδυνος θνητότητας στους ασθενείς αυτούς είναι μεγαλύτερος όταν υπάρχει αναιμία κατά την πρώτη νοσηλεία. Dubyk M et al. Can J Neurol Sci 2012;39:189-195

Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Αναφορά 6 παιδιών, ηλικίας 6 18 μηνών με ισχαιμικό εγκεφαλικό και σιδηροπενία. Hartfield DS et al. Pediatric Neurology 1997;16(1):50-53 Αναφορά περιπτώσεων 3 νεαρών γυναικών με σιδηροπενική αναιμία λόγω μηνορραγίας, που ανέπτυξαν θρόμβωση στην καρωτίδα αρτηρία. Akins PT et al. Stroke 1996;27(5):1002-1005

Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Η σιδηροπενική αναιμία αναφέρεται ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο. Πιθανά αίτια: Δευτεροπαθής θρομβοκυττάρωση Αλλαγή στη ροή του αίματος, λόγω παραμόρφωσης των ερυθροκυττάρων Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, σχετιζόμενη με φλεγμονή Μειωμένη παροχή Ο2 στον εγκέφαλο υποξία θάνατος εγκεφαλικού ιστού Dubyk M et al. Can J Neurol Sci 2012;39:189-195

Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Αιμοσφαιρινοπάθειες Δρεπανοκυτταρική νόσος (SCD) Στην SCD ο κίνδυνος για εγκεφαλικό είναι 25-30 %. Το 75 % των επεισοδίων είναι αρτηριακά ισχαιμικά. Από την στιγμή που θα συμβεί ένα αρτηριακό ισχαιμικό επεισόδιο (χωρίς θεραπεία), υπάρχει 50% κίνδυνος να επανεμφανισθεί. Σιωπηρά (SCI) ή πολύ ήπια εγκεφαλικά παρατηρούνται στο 50%των ασθενών με SCD. Noorjahan Ali et al. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine 2012;14:227-236.

Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Δρεπανοκυτταρική νόσος Παράγοντες που δρουν συνεργικά για τα SCI στην SCD. Στένωση Μεγάλων Αγγείων Αναιμία Υποξία CBF CMRO2 = CBF x OEF x CaO2 CaO2 = Hb x SaO2 x 1,34 Μειωμένη Παροχή Αίματος CMRO2: Cerebral Metabolic Rate for O2 CBF: Cerebral Blood Flow Hb Εγκεφαλικό Έμφρακτο CaO2 OEF: O2 Extraction Fraction SaO2 Μειωμένη παροχή Ο2 στο αίμα Αν η ποσότητα του παρεχόμενου Ο2 μειωθεί κάτω από το κριτικό όριο SaO2: κορεσμός αρτηριακού αίματος σε Ο2 CaO2: περιεχόμενο Ο2 στο αρτηριακό αίμα De Brunn MR et al. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2006;12(3):192-199

Αιμοσφαιρινοπάθειες Θαλασσαιμία Αναιμία & Εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) Ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι 4,8 φορές πιθανότερο να εμφανίσουν θρομβοεμβολικό επεισόδιο συγκριτικά με όσους έχουν μείζονα θαλασσαιμία (λόγω υπερπηκτικότητας) Στην μείζονα θαλασσαιμία τα εγκεφαλικά έμφρακτα είναι συνήθως μεγάλα και ημισφαιρικά, ενώ στην ενδιάμεση είναι μικρότερα, ασυμπτωματικά και αφορούν βαθύτερες περιοχές του φλοιού. Στην δρεπανοκυτταρική νόσο ύστερα από ένα οξύ ΑΕΕ αφαιμαξομετάγγιση (για να αυξηθεί η HbΑ) Στη θαλασσαμία για την πρόληψη επανεμφάνισης εγκεφαλικού συχνές μεταγγίσεις ερυθρών Ο κίνδυνος για εγκεφαλικό αυξάνει όταν σταματούν οι μεταγγίσεις. De Brunn MR et al. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2006;12(3):192-199

Αναιμία & Άνοια Από το 1979 έως το 2013, 5 χρονικής στιγμής & 6 προοπτικές μελέτες Καμία συσχέτιση σε ορισμένες μελέτες Santos IS, et al. International Psychogeriatrics 2012;24(1):74-8 Η συχνότητα των διαταραχών της γνωσιακής λειτουργίας και κυρίως της ν. Alzheimer αυξάνεται ~ 2 φορές σε ασθενείς με αναιμία Beghe C. Am J Med 2004;116:35-109 Μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης ν. Alzheimer, αλλά όχι αγγειακής άνοιας σε ασθενείς με αναιμία Atti AR, et al. Neurobiol Aging 2006;27::279-84

Αναιμία & Άνοια Οι μηχανισμοί που συνδέουν την αναιμία με την γνωσιακή λειτουργία δεν έχουν πλήρως διευκρινισθεί Χρόνια μειωμένη οξυγόνωση εγκεφάλου Η ισχαιμία και τα χαμηλά επίπεδα της EPO αυξάνουν τον κίνδυνο νευροορμονικής εκφύλισης Τα χαμηλά επίπεδα Fe σχετίζονται με αύξηση του οξειδωτικού stress στον εγκέφαλο ή χρόνια φλεγμονώδη κατάσταση Πιθανή συσχέτιση αναιμίας και προοδευτικής διαταραχής της λευκής ουσίας Droge W, et al. Aging Cell 2007;6:367-70 Inzitari M, et al. J Am Geriatric Soc 2008;56:1867-72

Αναιμία & Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (ACS) Αναιμία είναι παρούσα στο 1/3 των ασθενών με ACS (43% των ηλικιωμένων με ACS) Ασθενείς χωρίς ΣΝ έχουν εξαιρετική ικανότητα να αντισταθμίζουν την μειωμένη παροχή Ο2 στα στεφανιαία αγγεία. Αντιθέτως, ασθενείς με ΣΝ έχουν περιορισμένη ικανότητα αντιστάθμισης της μειωμένης παροχής Ο2 στο μυοκάρδιο. Meneveau N. Am J Cardiol 2009;103:442-7

Αναιμία & Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (ACS) Υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ αναιμίας και θνητότητας σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη και σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Αναιμία κατά την εισαγωγή ασθενών με ACS αποτελεί δυσμενή προγνωστικό δείκτη θνητότητας ή εμφάνισης εμφράγματος στον 1 ο μήνα παρακολούθησης αυτών. Πτώση της Hb 0,9g/dl υποδηλώνει ασθενείς ACS υψηλού κινδύνου. Δεν περιλαμβάνεται στο GRACE score, αλλά παρέχει επιπρόσθετες πληροφορίες, βοηθώντας στην καλύτερη διαστρωμάτωση κινδύνου ασθενών με ACS. Meneveau N. Am J Cardiol 2009;103:442-7

GRACE score (Global Registry of Acute Coronary Events risk score) Ηλικία Τάξη κατά Killip Καρδιακή συχνότητα Συστολική Αρτηριακή Πίεση ΗΚΓ ευρήματα Κρεατινίνη Τροπονίνη Ισχυροί προγνωστικοί δείκτες στα ACS Marechaux S et al. Heart Vessels 2012;27:119-27

Αναιμία & Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (ACS) Η αναιμία όσον αφορά τα ACS: Μειώνει την παροχή του Ο2 στο πάσχον μυοκάρδιο και επομένως σχετίζεται με τον κίνδυνο αύξησης του μεγέθους της νέκρωσης, εμφάνισης αρρυθμιών, εμφάνισης υπότασης Πιθανώς σχετίζεται με τα επίπεδα της HMW adiponectin (η οποία έχει αντιφλεγμονώδη και αντι αθηρογόνο δράση) Η συχνότητα της αναιμίας στα NSTEMI ACS αναφέρεται ότι είναι 5-10%, 43% σε ηλικιωμένους STEMI ασθενείς. Meneveau N. Am J Cardiol 2009;103:442-7

Αναιμία & Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (ACS) Μελέτη ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities study) 14.410 άτομα ηλικίας 45-64 ετών από τον γενικό πληθυσμό, χωρίς καρδιαγγειακό νόσημα. 1.358 αυτών με χαμηλή Hb. Σε 6,1 χρόνια σε ποσοστό 3,8% παρατηρήθηκαν καρδιαγγειακά στεφανιαία επεισόδια. Συμπέρασμα: Η αναιμία αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη όσον αφορά τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Μελέτη SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) Συμπέρασμα: Χαμηλός Ht, χαμηλό GFR και LVEF 35% είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες όσον αφορά τα καρδιαγγειακά στεφανιαία συμβάματα και ο συνδυασμός τους έχει συνεργικό ρόλο. Μελέτη NHANES II (National Health And Nutrition Examination Survey) Συμπέρασμα: Δεν υπάρχει συγκεκριμένη συσχέτιση μεταξύ αναιμίας και καρδιαγγειακού κινδύνου. Vlagopoulos P et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3403-3410

Αναιμία & Καρδιαγγειακός θάνατος σε ACS OR & 95% CI for CV Death by 30 d Unadjusted Adjusted for Baseline Characteristics Hgb (g/dl) n OR (95% CI) OR (95% CI) P value >17 968 1.27 (0.90-1.79) 1.79 (1.18-2.71) 0.007 16-17 2783 0.85 (0.65-1.10) 1.08 (0.78-1.52) 0.637 15-16 5702 0.86 (0.70-1.05) 1.08 (0.84-1.39) 0.5302 14-15 6926 1.0 reference 1.0 reference 13-14 5077 1.47 (1.22-1.77) 1.17 (0.93-1.47) 0.175 12-13 2502 2.22 (1.82-2.72) 1.40 (1.09-1.80) 0.009 11-12 962 3.29 (2.57-4.21) 1.63 (1.19-2.24) 0.003 10-11 288 3.97 (2.71-5.82) 1.98 (1.24-3.15) 0.004 <10 191 5.07 (3.32-7.73) 2.50 (1.42-4.39) 0.001 0.5 1.0 2.0 5.0 Sabatine et al. Circulation 2005

% Mortality at 1 year Οξύ ΕΜ: Υψηλότερος Ht συσχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο για καρδιακό θάνατο 45,00% 40,00% 35,00% Odds Ratio 3.16 30,00% 25,00% 1.94 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 1.0 1.35 0,00% > 40% 36-39% 30-35% < 30% Hematocrit Langston, Kid Int 2003, 64:1398-1405 Retrospective cohort of 709 Medicare patients admitted to community hospitals for acute MI Odds Ratio Adjusted for age, sex, race, kidney function and cardiovascular co-morbidities 4% decrease in one year risk of death per 1% increase in Ηt

Συχνότητα & σημασία της αναιμίας στην ΧΚΑ Η συχνότητα της αναιμίας ολοένα αυξάνει στην ΧΚΑ. Εκτιμάται ότι προσεγγίζει το 53-58 % ασθενών με ΧΚΑ στις ΗΠΑ. Επίπτωση της αναιμίας στη ΧΚΑ: SOLVD: 1 έτος 9.6% Val-HeFT: 1 έτος: 16,9% COMET: 1 έτος: 14,2% 5 έτη: 27,5 % Kazory A et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:639-647 Tang YD et al. Circulation 2006;113:2454 61; Ishani A et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:391 9 Anand IS et al. Circulation 2005;112:1121 7; Komajda M et al. Eur Heart J 2006;27:1440 6

20% for Outpatients Αναιμία σε ασθενείς με ΚΑ Hb = hemoglobin Hct = hematocrit HF = heart failure The prevalence of anemia in heart failure patients is approximately: 30% for Inpatients

Επιπολασμός της αναιμίας στη ΧΚΑ - κλινικές μελέτες ValHeFT (Hb <13 g/dl m, 12 g/dl w) 1 ELITE-II (Hb <12.5 g/dl) 2 RENAISSANCE (Hb <12 g/dl) 3 COMET men (Hb <13 g/dl) 4 COMET women (Hb <12 g/dl) 4 CHARM (Hb <12 g/dl w, 13 g/dl m) 6 0 10 20 30 Patients (%) 1. Anand IS et al. Circulation 2005;112:1121 7; 2. Sharma R et al. Eur Heart J 2004;25:1021 8; 3. Anand I et al. Circulation 2004;110:149 54; 4. Komajda M et al. Eur Heart J 2006;27:1440 6; 5. O Meara E et al. Circulation 2006;113:986 94.

Συχνότητα & σημασία της αναιμίας στην ΧΚΑ Η αναιμία θεωρείται ότι αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου στην οξεία και χρόνια ΚΑ με δυσλειτουργία της ΑΡ κοιλίας. Αυξάνει τον εκτιμώμενο κίνδυνο θανάτου στους ασθενείς με ΧΚΑ από 20% σε 50%. Η σχέση αναιμίας και θνητότητας δεν είναι γραμμική. Συσχέτιση σχήματος «U» μεταξύ Hb και θνητότητας στον φυσιολογικό πληθυσμό, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, οξέα στεφανιαία συμβάματα και ΧΚΑ. Μικρότερος κίνδυνος θανάτου σε Hb: 13-16 g/dl και αυξημένος κίνδυνος σε επίπεδα Hb κάτω ή άνω των τιμών αυτών. Go AS et al. Circulation 2006;113:2713-23 Sabatine MS et al. Circulation 2005;111:2042-9

Patients (%) Η αναιμία (Hb <12 g/dl) είναι πιο συχνή όσο αυξάνεται η βαρύτητα της ΧΚΑ 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 79.1 52.6 19.2 9.1 NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Silverberg DS. J Am Col Cardiol 2000;35:1737 44.

Η αιτιολογία της αναιμίας στην ΚΑ είναι πολυπαραγοντική Chronic Inflammation Anemia of Chronic Disease Pharmacotherapy Renal Dysfunction Decreased Cardiac Output Malnutrition Bone marrow dysfunction Abnormal iron homeostasis (uptake, release, utilization) Intravascular fluid imbalance (hemodilution) EPO deficiency or resistance

- Χρόνια Νόσος - Φλεγμονή Παθοφυσιολογία της αναιμίας στη ΧΚΑ - πιθανά αίτια Λειτουργική σιδηροπενία Κακή διατροφή - Βιταμίνη B12, φολικό Μυελός των οστών - Ανθεκτικότητα σε EPO - Κυτοκίνες (TNF-α) Aπόλυτη σιδηροπενία - Χρόνια απώλεια αίματος - Δυσαπορρόφηση Fe Αναιμία Χρόνια απώλεια αίματος - Χρήση αντιπηκτικής αγωγής Έκπτωση νεφρικής λειτουργίας - Παραγωγή EPO Φαρμακευτική αγωγή - Χρήση ACE-inhibitors Αιμοαραίωση van der Meer P et al. Eur Heart J 2004;25:285 91.

Παθοφυσιολογία της αναιμίας στην ΧΚΑ Εψιδίνη Πρωτεΐνη απελευθερούμενη από το ήπαρ με την δράση της IL 6. Αναστέλλει την φερροπορτίνη, πρωτεΐνη που υπάρχει στον γαστρεντερικό σωλήνα, στα μακροφάγα και τα ηπατοκύτταρα και είναι υπεύθυνη για την απελευθέρωση σιδήρου από τα κύτταρα αυτά στο αίμα. Όταν αναστέλλεται η φερροπορτίνη, η απορρόφηση του σιδήρου από το έντερο ελαττώνεται και ο Fe δεν απελευθερώνεται από τις αποθήκες στα μακροφάγα και τα ηπατοκύτταρα. Συνεπώς ελαττώνεται ο Fe ορού μείωση της μεταφοράς Fe στον μυελό σιδηροπενική αναιμία (ακόμη και με ικανό Fe στις αποθήκες) «λειτουργική ανεπάρκεια Fe» Σε ΧΝΝ λόγω του ότι η εψιδίνη καθαίρεται και απομακρύνεται από τους νεφρούς τα επίπεδά της αυξάνουν και αυτό εξηγεί εν μέρει την ανεπάρκεια σιδήρου στην ΧΝΝ και ΧΚΑ.

«Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΕΨΙΔΙΝΗΣ ΤΟΥ ΟΡΟΥ ΩΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ΣΤΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ». Τριανταφυλλένια Μπαριώτα Τριμελής Συμβουλευτική επιτροπή: Δ. Γρέκας Καθηγητής Νεφρολογίας (Επιβλέπων) Τρ. Διδάγγελος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας Γ. Καϊάφα Λέκτορας Αιματολογίας

Παθοφυσιολογία της αναιμίας στην ΧΚΑ Αυξημένες Κυτοκίνες Αυξημένες κυτοκίνες στην ΧΚΑ, ιδιαίτερα ο TNF α & IL 6. Προκαλούν 4 αιματολογικές διαταραχές: 1. Μειωμένη παραγωγή ΕΡΟ από τους νεφρούς, που οδηγεί σε ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα ΕΡΟ στο αίμα (για τον βαθμό της υπάρχουσας αναιμίας) 2. Μειωμένη απάντηση του μυελού των οστών στους ερυθροποιητικούς παράγοντες (χρειάζονται πολύ υψηλότερες δόσεις ΕΡΟ γιατί ο μυελός είναι ανθεκτικός στην ΕΡΟ θεραπεία) 3. Μειωμένη μέσω εψιδίνης απορρόφηση σιδήρου από το έντερο 4. Μέσω εψιδίνης παγίδευση του σιδήρου στις αποθήκες στα μακροφάγα και στα ηπατοκύτταρα Πιθανώς υπάρχει ένας φαύλος κύκλος: κυτοκίνες επίπεδα Fe παραγωγή κυτοκινών Weiss G. Acta 2009;1790:682-693 Ashby DR et al. Kidney Int 2009;75:976-981

Παθοφυσιολογία της αναιμίας στην ΧΚΑ Χρήση ACE - αναστολέων Προκαλούν μειωμένη παραγωγή ΕΡΟ και μειωμένη δραστικότητα της ΕΡΟ στον μυελό των οστών (η αγγειοτενσίνη είναι ρυθμιστής της παραγωγής της ΕΡΟ και της ερυθροποίησης) Αυξάνουν τα επίπεδα των αναστολέων της ερυθροποίησης στο αίμα (N-acetyl-seryl-aspartyllysyl- proline) Silverberg D et al. Acta Haematol 2009;122:109-119

ΚΑ: Υψηλός Ht συσχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο για θάνατο Hematocrit % 1 Year Mortality OR > 40% 30.3% 31.3% 1.0 36-39% 22.9% 33.8% 1.08 30 35% 33.2% 36.7% 1.17 < 30% 13.6% 50.0% 1.60 McClellan, JASN 2002, 13:1928-36 Retrospective cohort of 655 Medicare patients admitted to community hospitals for heart failure Adjusted for age, sex, race, kidney function and cardiovascular co-morbidities 2.4% decrease in one year risk of death per 1% increase in hematocrit

Anemia and Mortality In Heart Failure Patients: RENAISSANCE RENAISSANCE Study Kaplan-Meier Survival Curve by Baseline Hb Concentration NYHA Class II to IV LVEF<30% N=912 P=0.0172* *Log-rank test; 1-year mortality was 28% in anemic subjects (Hb<12 g/dl) vs. 16% in non-anemic subjects Anand et. al., Circulation. 2004;110:149-154

Adjusted* Hazard Ratio for Death Mozaffarian et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1933-1939 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 Αναιμία & Θνητότητα σε ασθενείς με ΚΑ: PRAISE 1.52 n=229 1.18 n=224 PRAISE Study 1.10 n=229 <37.6 37.6-40.6 40.7-43.0 43.1-46.0 >46.0 Hematocrit (%) 1.12 n=223 NYHA Class IIIb or IV LVEF<30% N=1,130 For patients in the lowest quintile of Hct (<37.6%), each 1% decrease in Hct was associated with an 11% higher risk of death (P<0.01) 1.0 n=225 *Adjusted for age, gender, diabetes, smoking, heart failure etiology, EF, NYHA Class, systolic BP, WBC count & serum creatinine

Βαρύτητα αναιμίας & κίνδυνος για θάνατο ή νοσηλεία για ΚΑ COPERNICUS Study Hemoglobin (g/dl) 1-Year Death or HF Hospitalization Kaplan-Meier Event Rates (%) N <11 46.6 115 11 to <12.5 36.1 315 12.5 to <13.5 30.5 432 13.5 to <15 31.9 834 15 to 16.5 26.5 463 >16.5 25.5 127 N=2,286; LVEF<25%; severe HF with dyspnea or fatigue at rest or on minimal exertion Anker SD, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):Abstract 842-2

Γιατί αυξάνει η αναιμία στην ΧΚΑ; Η αύξηση σε συχνότητα και βαρύτητα της αναιμίας σε ασθενείς με ΧΚΑ οφείλεται σε: Αύξηση του ορίου ηλικίας (η ηλικία από μόνη της σχετίζεται με χαμηλότερη Hb) Αύξηση του επιπολασμού της νεφρικής ανεπάρκειας σε ΧΚΑ Αύξηση της παρουσίας διαβήτη σε ασθενείς με ΧΚΑ Καλύτερη αντιμετώπιση της ΧΚΑ με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACEs) και αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτενσίνης Greenwald HF et al. J Am Coll Cardiol 20058;52:818-827 Owan TE. J Card Fail 2006;12:257-262

Πώς η αναιμία επιδεινώνει την ΧΚΑ; Apoptosis? Remodeling LVH cell death CHF Anemia Tissue Hypoxia Inflammation Peripheral vasodilation Exercise LV Mass LV diameter Blood pressure Plasma volume Edema Diuretics Increased Retention Renin Angiotensin Aldosterone ADH Activation of SNS Renal blood flow Adapted from Okonko & Anker. J Cardiac Failure. 2004;10(suppl):S5-S9.

Πώς η αναιμία επιδεινώνει την ΧΚΑ; Με την διόρθωση της αναιμίας παρατηρείται βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας: Λόγω βελτίωσης της ταχυκαρδίας, η οποία έχει αρνητική επίδραση στον καρδιακό μυ στην ΧΚΑ Λόγω μείωσης της καρδιακής συχνότητας, άρα και μείωσης της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο Αυξάνεται ο χρόνος πλήρωσης κατά την διαστολή της αριστερής κοιλίας Βελτίωση της Hb, η οποία αυξάνει την παροχή Ο2 στο μυοκάρδιο Μείωση της ενεργοποίησης του συμπαθητικού, του RAAS και της βαζοπρεσσίνης βελτίωση νεφρικής λειτουργίας μείωση της αυξημένης κατακράτησης άλατος και νερού μείωση της υπερφόρτωσης με υγρά της καρδιάς μείωση των τοξικών δράσεων των νευροορμονών στον καρδιακό μυ Άμεσα κυτταρικά αποτελέσματα της ΕΡΟ στο μυοκάρδιο βελτίωση καρδιακής λειτουργίας

Tο καρδιο-νεφρικό σύνδρομο (CRAS) Ο συνδυασμός ΧΚΑ, αναιμίας και ΧΝΝ είναι πολύ συχνός Η αναιμία, η ΧΝΝ και η ΧΚΑ έχουν αθροιστική επίδραση στη θνητότητα και στην επίπτωση της ΧΝΝ τελικού σταδίου Ο συνδυασμός της αναιμίας με τη ΧΚΑ και τη ΧΝΝ, οδηγεί τον ασθενή σε ένα φαύλο κύκλο που ονομάζεται καρδιονεφρικό σύνδρομο (CRAS) Sliverberg DS, Nephrol Dial Transplant 2003

Anemia and CKD are Risk Factors for Αναιμία & ΧΝΝ ως παράγοντες κινδύνου αυξημένης θνητότητας Mortality Unit Change RR (95% CI) Hematocrit 1% decrease 1.06 (1.04 1.08) GFR 10 ml/min decrease 1.06 (1.03 1.10) Retrospective analysis of 6,635 patients SOLVD database Al-Ahmad A, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38(4):955-962.

Η σιδηροπενία είναι το συχνότερο αίτιο της αναιμίας σε ασθενείς με σοβαρή ΧΚΑ Ασθενείς με αναιμία και σοβαρή ΧΚΑ (νοσηλευόμενοι) n=37 NYHA: IV LVEF: 22% Φερριτίνη: 113 ng/ml Η βιοψία μυελού των οστών έδειξε σιδηροπενία στο 73% των ασθενών (27/37) Nanas JN, J Am Coll Cardiol 2006 Reproduced from Nanas JN et al. J Am Coll Cardiol, 2006;48:2485 9, copyright 2006, with permission from Elsevier

Πόσο καλά η αναιμία της ΧΚΑ έχει ερευνηθεί και αντιμετωπισθεί; Η αναιμία της ΧΚΑ σε μεγάλο βαθμό δεν διαγιγνώσκεται, δεν ερευνάται και δεν θεραπεύεται 2000, USA Από 14.985 αναιμικούς ΧΚΑ ασθενείς, μόνο οι 527 (3,5%) έλαβαν ΕΡΟ, μόνο 22 (0,2%) έλαβαν IV Fe. 2009, USA Από 11.754 αναιμικούς ΧΚΑ ασθενείς, μόνον το 38,4% έκαναν εξέταση για Fe κατά την διάρκεια ενός έτους, το 8% έλαβε ΕΡΟ και το 21% συμπληρώματα Fe. Collins AJ. Nephrol Clin Pract 2009;111:c141-c148 Tang WH et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:569-576

Μέχρι ποιο βαθμό θα πρέπει να διορθώνεται η Hb στην ΧΚΑ;

Δυνητικό όφελος & κίνδυνοι από την θεραπεία της αναιμίας στην ΧΚΑ Δυνητικό όφελος Βελτίωση παροχής Ο 2 Βελτίωση της ανοχής στην άσκηση Βελτίωση της ποιότητας ζωής Αντιαπόπτωση? Μείωση αριθμού νοσηλειών/ θνητότητας? Δυνητικοί κίνδυνοι Αυξημένη θρόμβωση Ενεργοποίηση PLTs Υπέρταση Ενεργοποίηση του ενδοθηλίου Adapted from Felker and O Connor J Am Coll Cardiol. 2004;44:959-966.

Μέχρι ποιο βαθμό θα πρέπει να διορθώνεται η Hb στην ΧΚΑ;

Αποτελέσματα μελετών θεραπείας αναιμίας ΧΚΑ με ΕΡΟ Μείωση θνητότητας & νοσηρότητας (STAMINA HeFT μελέτη) 473 ασθενείς με ΧΚΑ και αναιμία έλαβαν ΕΡΟ και συγκρίθηκαν με ασθενείς που έλαβαν placebo. Βελτίωση σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας (σύμφωνα με την κατάταξη κατά ΝΥΗΑ New York Heart Association) Κατά μέσο όρο βελτίωση κατά ένα στάδιο (από 3 στο 2) Αυτό σημαίνει σημαντική κλινική βελτίωση στα συμπτώματα της ΧΚΑ, δηλ. κόπωση και δύσπνοια με την κόπωση και την ηρεμία. Μείωση των επιπέδων του β-νατριουρητικού πεπτιδίου Μείωση κατά μέσο όρο κατά 50% (περίπου 250pg/ml) σε ασθενείς με αναιμία και ΧΚΑ, που έλαβαν ΕΡΟ, ενώ στην ομάδα ελέγχου παρατηρήθηκε αύξηση. Abraham WT et al. Eur Heart J 2007;27(suppl):166

Αποτελέσματα μελετών θεραπείας αναιμίας ΧΚΑ με ΕΡΟ Αυξημένη διάρκεια άσκησης ή απόστασης βάδισης Αύξηση κατά μέσο όρο κατά 20%, αμετάβλητη στην ομάδα ελέγχου Ποιότητα ζωής Αύξηση του score (Kansas City Cardiomyopathy ερωτηματολόγιο). Αμετάβλητο στην ομάδα ελέγχου. Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας Αύξηση κατά μέσο όρο κατά 6%. Αμετάβλητο στην ομάδα ελέγχου. Van der Meer P et al. Heart 2009;95:1309-1314

Αποτελέσματα μελετών θεραπείας αναιμίας ΧΚΑ με ΕΡΟ Άλλα αποτελέσματα της ΕΡΟ Σε πολλές μελέτες φάνηκε ότι σε ΧΚΑ η διόρθωση της αναιμίας με ΕΡΟ μείωσε: Την καρδιακή συχνότητα Τον όγκο πλάσματος Την υπερτροφία και την διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας Την πίεση στην πνευμονική αρτηρία Την βαρύτητα της ανεπάρκειας μιτροειδούς Τους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (IL-6, CRP) Kourea K et al. Atherosclerosis 2008;199:215-221 Parissis JT et al. Am Heart J 2008;155:751.e1-e7 Palazzuoli A et al. Am Heart J 2007;154:645.e9-e15

Υποδοχείς ερυθροποιητίνης σε μυοκαρδιακά κύτταρα ενήλικος 50 m EPOR protein in adult rat heart sections using immunohistochemistry 50 m EPOR protein in isolated adult rat cardiac myocytes visualized by fluorescence microscopy Wright et al. 2004. FASEB.

TUNEL Positive Nuclei as % Total EPO Administered at time of LAD Ligation Reduces Myocyte Apoptosis 35 30 25 20 15 10 5 * 0 Sham MI MI + EPO Tramontano et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003;308:990-994.

Μελέτη RED-HF (Reduction of Events with Darbopoetin-a in Heart Failure) Διπλή-τυφλή πολυκεντρική με placebo ελεγχόμενη μελέτη σε 2.278 αναιμικούς ΧΚΑ ασθενείς, που έλαβαν για 6-8 μήνες ΕΡΟ και διατηρούν Hb 13g/dl, χωρίς να παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβαμάτων

Μελέτη TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy) 4.000 ασθενείς διαβητικοί με ΧΚΑ (όχι αιμοκαθαιρόμενοι) με αρχική Hb 9 11 g/dl με στόχο Hb 13g/dl υπό Aranesp.

Recent Oncology Publications Raised Concern Regarding VTE Risk in EPO- Treated Patients The Lancet Oncology 2003;4:459-460.

Χορήγηση IV Fe στην αναιμία της ΧΚΑ Η χορήγηση IV Fe σε αναιμικούς ΧΚΑ ασθενείς: Βελτιώνει την Hb Βελτιώνει το κλάσμα εξώθησης & την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας Βελτιώνει το στάδιο κατά ΝΥΗΑ Βελτιώνει την ικανότητα για εργασία Βελτιώνει την νεφρική λειτουργία Βελτιώνει την ποιότητα ζωής Μειώνει την καρδιακή συχνότητα, το ΒΝΡ, την CRP Βελτιώνει την λειτουργία των μιτοχονδρίων σε κυτταρικό επίπεδο, με αποτέλεσμα αυξημένη χρησιμοποίηση του Ο2 και παραγωγή ΑΤΡ και ενέργειας Bolger AP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1225-7 Tablli JE. J Am Coll Cardiol 2007;50:1567-65 Okonko DO et al. FERRIC-HF Study. J Am Coll Cardiol 2008;51:103-12 Beck-da Silva L et al. IRON-HF Study. J Card Fail 2007;13

Χορήγηση IV Fe στην αναιμία της ΧΚΑ Μελέτη FAIR HF 459 ασθενείς με ΧΚΑ ΝΥΗΑ ΙΙ και ΙΙΙ Hb 9,5 13,5 g/dl και Φερριτίνη < 100 ng/ml ή Tf sat < 20% Έλαβαν Fe για 6 μήνες Παρατηρήθηκε: Βελτίωση της ΝΥΗΑ κατάταξης Βελτίωση της ποιότητας ζωής Αύξηση της απόστασης βάδισης στο test των 6 λεπτών (6MWT) Μελέτη Anker SD et al. N Engl J Med 2009;361:2436-2448

Χορήγηση IV Fe στην αναιμία της ΧΚΑ O IV Fe σχετίζεται με κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριαιμίας. Sullivan SL et al. Lancet 2007;370:481-2 O IV Fe μπορεί να αυξήσει το οξειδωτικό stress αυξημένος κίνδυνος για δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και ιστική καταστροφή αυξημένος κίνδυνος για στεφανιαία συμβάματα Kwo KL et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:1817-1826 Νεότερα σκευάσματα IV Fe (σουκροζικός Fe, καρβοξυμαλτοζικός, χαμηλού μοριακού βάρους δεξτρανικός) είναι περισσότερο ασφαλή, χωρί ανεπιθύμητες ενέργειες, εύκολα χορηγούμενα και με σχετικά χαμηλό κόστος.

Ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην IV χορήγηση Fe; Δεν υπάρχει ειδική εξέταση Αξιόπιστοι δείκτες για την σιδηροπενία είναι: Φερριτίνη STFr (διαλυτός υποδοχέας τρανσφερρίνης) Tf sat (κορεσμός τρανσφερρίνης)

Ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στην IV χορήγηση Fe; RDW (εύρος κατανομής ερυθροκυττάρων) Φυσ. τιμές: 11 14% Διακρίνει την αναιμία λόγω σιδηροπενίας με την αναιμία της χρονίας νόσου. Η έλλειψη Fe στην ΧΚΑ οδηγεί σε αυξημένο RDW, ανεξαρτήτως της παρουσίας ή μη αναιμίας (ευαισθησία 94%) Θεωρείται αξιόπιστος δείκτης νοσηρότητας και θνητότητας σε ΧΚΑ ασθενείς με αναιμία. Η αύξηση του RDW είναι δείκτης κακής πρόγνωσης ( RDW, peak VO2) Επίσης αποτελεί αξιόπιστο δείκτη για την έλλειψη Fe και παρουσία φλεγμονής και για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στην θεραπεία με Fe σε ΧΚΑ ασθενείς με αναιμία (Μελέτη FAIR-HF) Van Craenenbroeck et al. Eur J Heart Fail 2013;15:756-762 Van Kimmenade RR Jr. Eur J Heart Fail 2010;12:129-136

ΧΚΑ Αναιμία Μετάγγιση Οι περισσότερες υπάρχουσες μελέτες επικεντρώνονται στην χρήση ΕΡΟ με ή χωρίς Fe για την αντιμετώπιση της αναιμίας στην ΧΚΑ. Ελάχιστες μελέτες δείχνουν την δυσμενή επίδραση της μετάγγισης ερυθρών σε ασθενείς με ΧΚΑ. Η συσχέτιση μεταξύ μετάγγισης και θνητότητας στους ασθενείς με ΧΚΑ είναι αδιευκρίνιστη. Ίσως οφείλεται σε: Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης Μείωση στην κατανάλωση Ο2 στους ιστούς Κατάργηση της μέσω νιτρικού οξειδίου αγγειοσύσπασης Kao D.P. et al. Am J Cardiol 2011;107:69-73

ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

Συμπεράσματα Προς το παρόν, η χρήση ερυθροποιητικών παραγόντων και σιδήρου συστήνεται σε αναιμικούς ασθενείς με ΧΚΑ ΜΟΝΟ όταν συνυπάρχει ΧΝΝ και μάλιστα για την επίτευξη Hb μεταξύ 10,0 12,0g/dl και όχι περισσότερο. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Available at http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/ Assessed June 9, 2008

Συμπεράσματα Ωστόσο, απαιτούνται περισσότερες και μεγαλύτερες μελέτες για την ακριβέστερη εκτίμηση: του δυνητικού οφέλους που προκύπτει από την διόρθωση της αναιμίας στους ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα. του επιπέδου της Hb, στο οποίο πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας και της έκτασης της διόρθωσης της αναιμίας, που θεωρείται ασφαλής και επιθυμητή.

I was hoping I d be in the active therapy group? Well, I was hoping I d be in the placebo group? The definition of equipoise