Novel oral anticoangulants ( NOACS)

Novel oral anticoangulants ( NOACS) Ν.Κομιτόπουλος, MD,PhD ΣυντονιστήςΔιευθυντής Β Παθολογικής Κλινικής Κωνσταντοπούλειο Γ.Ν.Ν. Ιωνίας, Αθήνα

Ερωτήματα Εισαγωγή- Ενδείξεις Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με LMWH στην πρόληψη DVT και των VKA στη θεραπεία της DVT Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με VKA στην ΚΜ? Πότε θεραπεύουμε με NOACS σε ΚΜ Ποιό φάρμακο επιλέγουμε Επιλογή αρχικής δόσης Έλεγχος συμμόρφωσης (compliance) Χαμένη δόση- επί πλέον δόση Αλλαγή θεραπείας μεταξύ VKA NOACS- LMWH (switching) NOACS και χειρουργείο (τακτικό έκτακτο) Aντιμετώπιση αιμορραγίας από NOACS

1950s 1884 1930s 1990s 2000s

Προβλήματα με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά Eργαστηριακή παρακολούθηση Μόνο 60% κατά ΜΟ ρυθμίζονται καλά (ΤΤR) Φαρμακευτικές- διατροφικές αλληλεπιδράσεις Καθυστερημένη έναρξη δράσης Μικρό θεραπευτικό παράθυρο (κίνδυνος αιμορραγίας)

Wallentin et al :Lancet 2010, 376, 975-88

Νέα per os αντιθρομβωτικά φάρμακα Αναστολείς FXa Αναστολείς Θρομβίνης Rivaroxaban (Xarelto) Dabigatran (Pradaxa) Apixaban (Eliquis) Εndoxaban Betrixaban

Dabigatran (Pradaxa Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Εndoxaban Betrixaban

Πλεονεκτήματα νέων αντιπηκτικών Αποτελεσματικά το ίδιο η περισσότερο από VKA Ασφαλή Όχι monitoring (διευκολύνουν τον ασθενή -θεραπεία περισσοτέρων ασθενών) Γρήγορη δράση- Μικρή ημιπερίοδος ζωής Λιγότερες επιδράσεις με τροφή και φάρμακα

Μειονεκτήματα νέων αντιπηκτικών Νέα φάρμακα Oχι aντίδοτο σε περίπτωση αιμορραγίας Προσοχή στη νεφρική ανεπάρκεια Κόστος Περιορισμένες ενδείξεις ( όxι σε βαλβιδοπάθεια ή προσθετικές βαλβίδες, έλλειψη δεδομένων σε κακοήθεια, θρομβοφιλία) Μειωμένος έλεγχος compliance (Rebound phenomenon) Περισσότερες αιμορραγίες από γαστρεντερικό

Πρόληψη συμπτωματικής DVT Favours Antonio Gómez-Outes et al BMJ 2012;344

Αιμορραγίες Antonio Gómez-Outes et al BMJ 2012;344

Δοσολογία DVT προφύλαξης TKA THA Dabigatran* Μετά 1-4h: 110mg Κατόπιν 220mgx1 10 ημέρες Μετά 1-4h: 110mg Κατόπιν 220mgx1 35 ημέρες Rivaroxaban ** Μετά 6-8h :10mgx1 Κατόπιν 10mgx1 14 ημέρες Μετά 6-8h :10mgx1 Κατόπιν 10mgx1 35 ημέρες Apixaban** Μετά 12-24 η : 2.5mgx2 Κατόπιν 2.5mgx2 10-14 ημέρες Μετά 12-24 η : 2.5mgx2 Κατόπιν 2.5mgx2 32-38 ημέρες *Αντένδειξη σε Cl Cr <30ml/min (150 mg σε Cl Cr 30-50ml/min) **Αντένδειξη σε Cl Cr <15ml/min (Προσοχή σε Cl Cr 15-30 ml/min )

Πρόληψη DVT NOACs vs LMWH Τα ΝΟΑCS είναι εξίσου αποτελεσματικά και ασφαλή με τις LMWH, σε πρόληψη DVT μόνο σε ορθοπεδικές επεμβάσεις. Οι LMWH εξακολουθούν να προτιμώνται. Επιλογή ηπαρίνης, LMWH, σε χειρουργικές επεμβάσεις Επιλογή ηπαρίνης, LMWH, Fondaparinux σε παθολογικούς ασθενείς (medical patients) ACCP9 2012

Θεραπεία DVT-PE rivaroxaban ΝΙ ΝΙ ΝΙ ΝΙ Θεραπεία DVT-PE (όχι έγκριση) Dabigatran (RecoverI, II) Apixaban (Amplify) Endoxaban (Hokusai-VTE) Αποτελεσματικότητα ΝΙ ΝΙ ΝΙ Αιμορραγίες ΝΙ SUP SUP

Δοσολογία Xarelto DVT-PE θεραπεία Αντένδειξη σε Cl Cr <15ml/min Προσοχή σε Cl Cr 15-30 ml/min

Rivaroxaban στη θεραπεία DVT Είναι μια καλή εναλλακτική επιλογή στα VKA ιδιαιτέρως σε όσους θα λάβουν αγωγή για μικρή διάρκεια

RELY trial. ARISTOTLE trial ROCKET trial. ENGAGE-AF-TIMI 48 trial.

DABIGARTAN IIa RELY DABIGARTAN IIa RELY RIVAROXABAN Xa ROCKET APIXABAN ARISTOTLE Xa ΔΟΣΗ 150 xmg2 110 xmg2 20mgx1 5mgx2 AEE ή έμβολο Sup (RRR 34%) NI (RRR 9%) NI (RRR 21%) sup (RRR 21%) AEE AEE ισχαιμικό Sup (RRR 36%) Sup (RRR 24%) ΝΙ ΝΙ sup ΝΙ ΝΙ ΝΙ (RRR 21%) Θάνατοι/y NI NI NI Sup (RRR 12%) p=0.51 RRR 9% (RRR 15%) (RRR 11%) Μείζονες αιμορραγίες NI (RRR 7%) Sup (RRR 20%) NI RRR 4%) Sup (RRR 31%) Εγκεφαλικές αιμορραγίες Sup (RRR 60%) Sup (RRR 69%) Sup (RRR 33%) Sup (RRR 58%) Γαστρεντερικο αιμορραγίες RR 1.50 RR 1.10 3.15 vs 2.16 0.76 vs 0.86 MI RR 1.38 Revised 1.27 RR 1.35% Revised 1.29

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ VKA (ΝΝΤ) PRADAXA 150 mg (ΝΝΤ) PRADAXA 110 mg XARELTO ELIQUIS Λιγότερα ΑΕΕ- Εμβ 167 1.10 vs 1.70 %/y 303 1.27 vs 1.60 %/y. Μείζονες Αιμορραγίες 143 104 2.87 s 3.57 %/y 2.1 %/y vs 3.1 Εγκεφαλικές αιμορραγίες 227 196 500 213 0.30 vs 0.74%/y 0.23 vs 0.74%/y 0.5 vs 0.7 %/y 0.33 %/y vs 0.8 Kolber M, Bungard TTools for Practice - Alberta College of Family Physicians Sept 2012

Edoxaban THE ENGAGE AF TIMI 48 trial

RELY (150)

Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Early Online Publication, 4 December 2013

Συμπεράσματα μεταανάλυσης όλα τα ΝΟΑCs σε ΚΜ Τα NOACs vs VKA : Μειώνουν τα ισχαιμικά ΑΕΕ και εμβολικά επεισόδια κατά 19% SUP ( Dabi 150 mg, Apixaban) Μειώνουν τη θνητότητα κατά 10% SUP ( Apixaban,Edoxaban 30mg) Μειώνουν τις εγκεφαλικές αιμορραγίες κατά 51% SUP Αυξάνουν τις αιμορραγίες από το γαστρεντερικό κατά 25% INF Οι χαμηλές δόσεις NOACs* υπερέχουν στη μείωση των εγκεφαλικών αιμορραγιών και οριακά των μειζόνων αιμορραγιών (p=0.05) αλλά χάνουν την υπεροχή στην πρόληψη των εμβολικών επεισόδιων (ΝΙ) * Dabigatran 110mg, Endoxaban 30mg

Σύσταση CHF 1 Hypertension 1 >1 = VKA ή NOAC* (1A) Age>75 2 Diabetes 1 Stroke 2 Vascular 1 1 = Aν μόνο Sex F = τίποτε (IIa B) Αλλως VKA ή NOAC* (IIα A) 0 = τίποτε (ΙΒ) Age 65-75 1 Sex (F) 1 ESC AF Guidelines 2012 Canadian Cardivascular Society 2012 *Συμφωνα με εγκεκριμμένα SPC NOACs μόνο σε ασθενείς με CHAD2 score 1

HAS-BLEND score Το score 3 υποδεικνύει υψηλό κίνδυνο Eur Heart J (2010) 31(19): 23692429

Επι υψηλού κινδύνου αιμορραγίας θα αποτρέψουμε τη χρήση αντιπηκτικών σε ασθενείς με ΚΜ ;

Clopidogrel +ASA vs coumarins (ACTIVE W TRIAL) RR=1.72 (1.24-2.37), p=0.001 Clopidogrel + Aspirin Oral anticoagulant Lancet 2006;367:1903-12

Cumulative Hazard Rates 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 * http://www.cardio.on.ca/active Major Bleeding (ACTIVE W TRIAL) 2.42 %/year RR = 1.1 (0.83-1.45) P = 0.53 2.21 %/year OAC Clopidogrel+ASA # at Risk 0.0 0.5 1.0 1.5 C+A 3335 3172 2403 914 OAC 3371 3212 2423 901 Years

AVERROES TRIAL Το apixaban, πιο αποτελεσματικό σε σχέση με την ασπιρίνη σε ασθενείς με ΚΜ

AVERROES TRIAL Το apixaban, παρόμοιες μείζονες.αιμορραγίες σε σχέση με την ασπιρίνη

Εναλλακτική πρόταση (μετά την μελέτη AVERROES με NOAC apixaban) ASA +CLO ή ασφαλέστερα μόνο ASΑ Επι δυσανεξίας VKA- apixaban ή επιθυμίας του ασθενούς

Ερωτήματα Εισαγωγή- Ενδείξεις Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με LMWH στην πρόληψη DVT και των VKA στη θεραπεία της DVT Πλεονεκτούν τα ΝΟACS σε σχέση με VKA στην ΚΜ? Πότε θεραπεύουμε με NOACS σε ΚΜ Ποιό φάρμακο επιλέγουμε Επιλογή αρχικής δόσης Ελεγχος συμμόρφωσης (compliance) Χαμένη δόση- επί πλέον δόση Αλλαγή θεραπείας μεταξύ VKA NOACS- LMWH (switching) NOACS και χειρουργείο (τακτικό έκτακτο) Aντιμετώπιση αιμορραγίας από NOACS

Σύσταση VKA NOACs Ρυθμισμένοι ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο αιμορραγίας Ασθενείς με βαρειά νεφρική ανεπάρκεια Mηχανικές βαλβίδες Οσοι δεν ελάμβαναν κουμαρινικά (μη ανοχή - γιατί δεν ήθελαν ) Κακή ρύθμιση (TTR < 55 50% 3μήνες) Ασταθές INR Απειλητικές αιμορραγίες από κουμαρινικά Οσοι επιθυμούν Ιστορικό στεφανιαίας νόσου?? ΤΙΑ? Εμβολικό υπό σωστή ρύθμιση ΙΝR? Eπιθυμία ασθενούς?? Εναρξη θεραπείας?? Ασθενείς >75 ετών??

Σύγκριση νέων αντιπηκτικών Δεν μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα γιατί δεν εχουν γίνει μελέτες άμεσης σύγκρισης μεταξύ των NOACs (head to head) Διαφορετικός σχεδιασμός (open RELY, double blind, ROCKET, ARISTOTLE) Διαφορές στο TTR ΙΝR Διαφορές στο CHADS2 score Διαφορές στην Clearance creatinine Συνδυασμός με ασπιρίνη

Σύγκριση PRADAXA PRADAXA XARELTO ELIQUIS 150 mg 110 mg ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤA Sup AEE- EMB Λιγότερες μειζ. Αιμορραγίες 1 δόση Sup AEE EMB NA? Λιγότερες μειζ.αιμορραγίες MEIONEKTHMATA Δυσπεψία Δυσπεψία Oxi sup 2 Δόσεις 2 Δόσεις 2 Δόσεις NA NA Oxi Sup

Λογική πρόταση σε ΚΜ Ασθενείς χωρίς μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας Dabigatran 150mg Apixaban Σε ασθενή με μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας Σε ασθενή με πεπτικό έλκος και ιστορικό αιμορραγίας από πεπτικό Cl cr 15-29 Συμμόρφωση Apixaban Dabigatran 110mg Apixaban Apixaban Rivaroxaban

Δοσολογία KM

Εναρξη θεραπείας-δοσολογία Υπάρχουν αντενδείξεις? Αλλεργία, Αιμορραγία- εστία με κίνδυνο αιμορραγίας, βαρείες διαταραχές αιμόστασης Βαρειά ΝΑ (Cl cr <30 pradaxa, <15 xarelto, eliquis) Βαρεία ηπατική ανεπάρκεια Φάρμακα (αζόλες) Ηλικία >75 έτη Βάρος <60 Kg Αλλα φάρμακα Verapamil, Drodenarone, amodiarone, quinidine, Ritonavir, Rifampicin, klarithromycin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital Κίνδυνος αιμορραγίας HAS BLEAD >3, άντιαιμοπεταλιακά, NSAIDS

NOACS ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ και ΚΜ 50 50 30

The use of NOACs in select patients with CKD (creatinine clearance of 30 50 ml/min) demonstrates efficacy and safety similar to those with VKAs. Ziv Hare et al JASN ; published ahead of print January 2, 2014,,

Dabigatran φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Αιμορραγικός κίνδυνος Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Pozaconazol Ritonavir HIV antiproteases Quinidine Drodenaron Μείωση δράσης Rifampicin Carbamazepin Phenyntoin Αιμορραγικός κίνδυνος Amiodarone Verapamil

Rivaroxaban apixaban φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Αιμορραγικός κίνδυνος Ketoconazol Itraconazol Voriconazol Pozaconazol Ritonavir HIV antiproteases Μείωση δράσης Rifampicin Carbamazepin Phenyntoin Phenobarnital Αιμορραγικός κίνδυνος Amiodarone Verapamil Quinidine Drodenaron

Φάρμακα Ηλικία Βάρος Αιμορραγία

Παρακολούθηση αντιπηκτικού αποτελέσματος με εργαστηριακές εξετάσεις Δεν χρειάζεται υπο φυσιολογικές συνθήκες Όχι συσχέτιση αποτελέσματος εργαστηριακών τιμών : Όμως: Αιμορραγία Έκτακτο χειρουργείο- ONΠ Φαρμακευτική δηλητηρίαση Επιδείνωση νεφρικής ανεπάρκειας Ασθενείς πολύ αδύνατοι ή παχύσαρκοι Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Χαμένη δόση Για NOACs με χορήγηση κάθε 12 ώρες ο ασθενής μπορεί να πάρει τη ξεχασμένη δόση μέχρι 6 ώρες πριν την επόμενη. Αλλιώς λαμβάνει την επόμενη Για NOACs με χορήγηση κάθε 24 ώρες ο ασθενής μπορεί να πάρει τη ξεχασμένη δόση μέχρι 12 ώρες πριν την επόμενη. Αλλιώς λαμβάνει την επόμενη

Αβεβαιότητα για τη λήψη φαρμάκου Για NOACs με χορήγηση κάθε 12 ώρες λήψη επόμενης δόσης Για NOACs με χορήγηση κάθε 24 ώρες λήψη μίας δόσης

Διπλή δόση κατά λάθος Για NOACs με χορήγηση κάθε 12 ώρες παράληψη της επόμενης δόσης. Λήψη μετά 24 ώρες Για NOACs με χορήγηση κάθε 24 ώρες, λήψη της επόμενης δόσης κανονικά

Αλλαγές αντιπηκτικών Το NOAC χορηγείται επί INR <2.0. (INR <3 ΧΑΡΕΛΤΟ) Από VΚΑ σε NOACS: Αν INR 2.0 2.5, καλύτερα έναρξη την επόμενη ημέρα

Αλλαγές αντιπηκτικών Ταυτόχρονη χορήγηση μέχρι ικανοποιητικό INR. Από NOACS σε VΚΑ: Το ΙΝR πρέπει να μετράται πριν επόμενη δόση ΝΟΑC και επίσης 24 h μετά από διακοπή NOAC

Αλλαγές αντιπηκτικών LMWH NOACS Το NOAC χορηγείται στο χρόνο επόμενης δόσης LMWH. H UFH, LMWH χορηγείται στο χρόνο επόμενης δόσης NOAC

Πότε να ξαναρχίσει η αγωγή με ΝΟΑC μετά από χειρουργική επέμβαση; Για πολλές επεμβάσεις ο αιμορραγικός κίνδυνος υπάρχει επί 24-72 ώρες Σε ασθενείς με μεγάλο κίνδυνο DVT χορήγηση μικρής ή μέτριας δόσης LMWH 6 8 h μετά το χειρουργείο και επανέναρξη ΝΟΑC μετά 48-72 h

Επειγούσα χειρουργική επέμβαση Εφόσον είναι δυνατόν αναβολή για 12 και ιδανικά 24 ώρες. Επι αδυναμίας

ΟΧΙ ΑΝΤΙΔΟΤΟ

Euro Observational Research Programme on Atrial Fibrillation (EORP-AF ) Baseline data (2/12-3/2013)* 3119 patients- 9 countries No antithrombotic treatment in only 4.8%. Oral anticoagulants (OACs) in 80% overall, most often vitamin K antagonists (71.6%), with NOACs being used in 8.4%. Antiplatelet therapy, (especially aspirin) were still used in one-third of the patients. * Will be presented at ESC Congress 2015 American Journal of medicine Available online 28 January 2014

Συμπέρασμα Tα NOACs έχουν πλεονεκτήματα αλλά δεν είναι οπωσδήποτε καλύτερα από τα κουμαρινικά. Απλώς είναι διαφορετικά φάρμακα και ίσως όχι όμοια μεταξύ τους Η χρήση τους προυποθέτει ενημέρωση των ιατρών και συνεργασία με τον ασθενή

Σας ευχαριστώ πολύ

ACCP9 2012 CHADS2 =0 CHADS2 1 CHADS2 1 CHADS2 2 OAC +Clo 12 μήνες ASA + Clop 12 μήνες ASA + Clop + ΟΑC * Για 1 μήνα BMS και 3-6 DES Μετά ΟΑC + αντιαιμοπεταλιακό μέχρι τους 12 μήνες