Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα. Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά και κλινική αξιολόγηση

Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα. Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά και κλινική αξιολόγηση Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης Κέντρο Αθηροθρόμβωσης / Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα Εισαγωγή Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αθηροθρόμβωσης η οποία αποτελεί τον κύριο υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων [οξέα στεφανιαία σύνδρομα (Αcute Coronary Syndromes, ACS), ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ), περιφερική αρτηριακή νόσος (Peripheral Artery Disease, PAD) (1). Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας οδηγεί μεταξύ των άλλων και στην έκκριση αιμοπεταλιακών αγωνιστών όπως είναι η διφωσφορική αδενοσίνη (ADP), το θρομβοξάνιο A 2 (TxA 2 ) και η θρομβίνη. Αυτοί οι αγωνιστές προσδένονται σε εξειδικευμένους αιμοπεταλιακούς υποδοχείς και επάγουν περαιτέρω την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων καθώς και τη συσσώρευσή τους η οποία προκαλείται από την πρόσδεση του ινωδογόνου στον ενεργοποιημένο υποδοχέα-ιντεγκρίνη α IIb β 3 (GPIIb/IIIa) (2). Τα διαθέσιμα σήμερα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα στοχεύουν σε σημεία-κλειδιά της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων όπως η σύνθεση του TxA 2 διαμέσου της κυκλοοξυγονάσης-1 (COX-1), o υποδοχέας P2Y 12 του ADP και ο υποδοχέας GPIIb/IIIa. Επιπλέον, η τρέχουσα έρευνα κατευθύνεται προς την ανάπτυξη ανταγωνιστών που θα στοχεύουν άλλους υποδοχείς των αιμοπεταλίων όπως είναι ο υποδοχέας της θρομβίνης, PAR-1 (protease activated receptor-1) (3). Παράλληλα με την πρόοδο που έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια ως προς την αντιαιμοπεταλιακή φαρμακολογία, πολύ σημαντική είναι και η πρόοδος στα αντιπηκτικά φάρμακα με την ανάδειξη των νέων από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών, της νταμπιγκατράνης που είναι άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, καθώς και των άμεσων αναστολέων του παράγοντα πήξης Xa, ριβαροξαμπάνη και απιξαμπάνη. Οι ιδιότητες των νέων αυτών αντιπηκτικών φαρμάκων πλησιάζουν

αρκετά αυτές του «ιδανικού αντιπηκτικού», συνεπώς τα φάρμακα αυτά, παρά τους δικούς τους περιορισμούς, αναμένεται να αλλάξουν άρδην το τοπίο ως προς τη θρομβοεμβολική νόσο αλλά και ως προς την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, μη-βαλβιδικής αιτιολογίας (4). Η σωστή διαχείριση των ασθενών υπό αντιαιμοπεταλιακή ή/και αντιπηκτική αγωγή απαιτεί τη βαθιά κατανόηση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων των φαρμάκων αυτών καθώς και των αλληλεπιδράσεων τους με άλλα φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν την θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα. Tο παρόν κεφάλαιο αναφέρεται συνοπτικά στους ανταγωνιστές του αιμοπεταλιακού υποδοχέα P2Y 12 του ADP. Γίνεται σύντομη αναφορά στις φαρμακοδυναμικές ιδιότητές τους και σχολιάζεται η κλινική τους αποτελεσματικότητα με βάση τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών. Επίσης, παρουσιάζονται τα κυριότερα φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά των νεώτερων αντιπηκτικών και γίνεται μια σύντομη ανάλυση των κύριων κλινικών μελετών ως προς την αποτελεσματικότητα των νέων αυτών φαρμάκων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, μη-βαλβιδικής αιτιολογίας. Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά και κλινική αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών του υποδοχέα P2Y 12 του ADP Το ADP είναι ένας ισχυρός αγωνιστής των αιμοπεταλίων τα οποία ενεργοποιεί κυρίως διαμέσου του υποδοχέα P2Y 12 (5). Η χρήση των ανταγωνιστών του υποδοχέα του P2Y 12 έχει συμβάλλει σημαντικά στην πρόληψη των θρομβωτικών επεισοδίων και στη συνολική μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα P2Y 12 που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη είναι η κλοπιδογρέλη, η πρασουγρέλη και η τικαγρελόρη (5). Επίσης σήμερα βρίσκεται υπό διερεύνηση η κλινική αποτελεσματικότητα της καγκρελόρης, ενός νέου ανταγωνιστή του P2Y 12, (5). Τα κύρια χαρακτηριστικά των ανταγωνιστών του υποδοχέα P2Y 12 φαίνονται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των ανταγωνιστών του υποδοχέα P2Y 12 Ανταγωνιστής P2Y 12 Τύπος Χορήγηση Δράση Χρόνος για μέγιστη ανασταλτική δράση Χρόνος ημίσειας ζωής Δόση φόρτισης / συντηρήσης Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Αντίσταση Κλοπιδογρέλη Θειενοπυριδίνη Από του στόματος Ηπατική ενεργοποίηση, μη αντιστρεπτή αναστολή 2-12 h 7-8 h 300-600mg / 75 mg ημερησίως Ναι Ναι Πρασουγρέλη Θειενοπυριδίνη Από του στόματος Ηπατική ενεργοποίηση, μη αντιστρεπτή αναστολή 2 h 7-8 h 60 mg / 10 mg ημερησίως Ναι Ναι/Όχι Τικαγρελόρη Κυκλοπεντυλοτριαζολοπυριμιδίνη Από του στόματος Άμεση, μη συναγωνιστική, αντιστρεπτή αναστολή 2 h 6-8 h 180 mg / 90 mg x 2 ημερησίως Δεν έχει αναφερθεί Όχι Καγρελόρη ATP ανάλογο Ενδοφλέβια Άμεση, συναγωνιστική, αντιστρεπτή αναστολή sec 3-9 min 30-μg/kg / συνεχής έγχυση 4 μg/kg/min Δεν έχει αναφερθεί Όχι

Κλοπιδογρέλη Η κλοπιδογρέλη είναι μία δεύτερης γενιάς θειενοπυριδίνη η οποία έχει αντικαταστήσει την τικλοπιδίνη εξαιτίας του ασφαλέστερου προφίλ της (Πίνακας 1). Είναι ένα προφάρμακο που μετά τη χορήγησή του απορροφάται στο έντερο με μια διαδικασία στην οποία σημαντικό ρόλο διαδραματίζει ο πρωτεϊνικός μεταφορέας MDR1 (P-γλυκοπρωτεΐνη) που κωδικοποιείται από το γονίδιο ABCB1 και ανήκει στους ABC μεταφορείς. Το μεγαλύτερο ποσοστό (περίπου το 85%) της κλοπιδογρέλης, υδρολύεται από τις εστεράσες του εντερικού βλεννογόνου και του αίματος σε έναν ανενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος. Το υπόλοιπο 15% μεταβολίζεται στο ήπαρ στο φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της με τη δράση διαφόρων ισομορφών του κυτοχρώματος P450 (CYP450) (5). Η μετατροπή της κλοπιδογρέλης στην ενεργό μορφή της γίνεται σε δύο στάδια. Κατά το πρώτο στάδιο, οι ισομορφές CYP2C19, CYP1A2 και CYP2B6 καταλύουν την οξείδωση του δακτύλου θειοφενίου της κλοπιδογρέλης σε 2-οξο-κλοπιδογρέλη η οποία είναι ανενεργός. Η 2-οξο-κλοπιδογρέλη υπό τη δράση των CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6 και CYP2C9, υφίσταται δεύτερη οξείδωση η οποία οδηγεί στο άνοιγμα του δακτυλίου του θειοφενίου και στο σχηματισμό του ενεργού θειολικού μεταβολίτη (R130964) (5). Ο ενεργός μεταβολίτης της κλοπιδογρέλης δρα σχηματίζοντας δισουλφιδικούς δεσμούς με δύο κατάλοιπα κυστεϊνης (Cys17 και Cys270) της εξωκυττάριας περιοχής του υποδοχέα με αποτέλεσμα τη μη αντιστρεπτή αναστολή της πρόσδεσης του ADP στον υποδοχέα P2Y 12 (6). Εξαιτίας της πολύπλοκης μεταβολικής ενεργοποίησης της κλοπιδογρέλης, η μέγιστη συγκέντρωση του ενεργού μεταβολίτη της και συνεπώς η μέγιστη ανασταλτική δράση επιτυγχάνεται σε 24 h μετά από χορήγηση 75mg, σε 6 h μετά από χορήγηση 300 mg και σε 2 h μετά από δόση φόρτισης 600mg (Πίνακας 1). Με δεδομένο ότι το 10% των αιμοπεταλίων του αίματος ανανεώνεται καθημερινά, σε 5 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της κλοπιδογρέλης, το 50% των κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων θα είναι πλήρως λειτουργικά και ικανά να εξασφαλίσουν αποτελεσματική αιμόσταση (5,7). Η απόκριση των ασθενών στην αντιαιμοπεταλιακή δράση της κλοπιδογρέλης εμφανίζει μεγάλη διακύμανση. Ένα ποσοστό ασθενών που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη εμφανίζει αυξημένη αιμοπεταλιακή ενεργότητα και οι ασθενείς αυτοί έχουν αυξημένο κίνδυνο για ένα νέο θρομβωτικό ισχαιμικό επεισόδιο. Το φαινόμενο αυτό αναφέρεται ως «αντίσταση» ή «κακή απόκριση» στην κλοπιδογρέλη ή ως «αυξημένη υπό αγωγή αιμοπεταλιακή αντιδραστικότητα» (7-9). Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη συσχετίζεται κλινικά με σημαντικές ισχαιμικές

θρομβωτικές επιπλοκές συμπεριλαμβανομένης και της θρόμβωσης του stent (10). Ο πλέον μελετημένος μηχανισμός υπεύθυνος για την αντίσταση στην κλοπιδογρέλη είναι αυτός των γονιδιακών πολυμορφισμών του CYP2C19 και του ABCB1 (11). Ασθενείς με τους πολυμορφισμούς CYP2C19*2 ή CYP2C19*3 (Πίνακας 2) ή τον πολυμορφισμό ABCB1 C3435T έχουν χαμηλότερα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης στο πλάσμα, μικρότερη αναστολή των αιμοπεταλίων και συνεπώς μεγαλύτερο κίνδυνο ενός νέου θρομβωτικού επεισοδίου μετά από ACS ή διαδερμική στεφανιαία επέμβαση (percutaneous coronary intervention; PCI) (11,12). Αντίθετα, ασθενείς που εμφανίζουν τον πολυμορφισμό CYP2C19*1 ή CYP2C19*17 έχουν αυξημένα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, αυξημένη αναστολή του P2Y 12 και αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο (Πίνακας 2) (11,13). Προοπτικές μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν κλοπιδογρέλη μετά από PCI έδειξαν πως ασθενείς που έχουν μη λειτουργικά αλλήλια των παραπάνω γονιδίων εμφανίζουν στατιστικά σημαντική αύξηση, του κινδύνου μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά τη διάρκεια 12 μηνών παρακολούθησης μετά από PCI σε σύγκριση με τους ασθενείς που έχουν λειτουργικά αλλήλια (11,12,14). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μετα-ανάλυσης 9 μελετών που συμπεριέλαβε 9.685 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε PCI, το 26,3% και το 2,2% των ασθενών είχαν ένα ή δύο CYP2C19*2 αλλήλια, αντίστοιχα και εμφάνισαν σημαντική αύξηση της συχνότητας οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, ισχαιμικού ΑΕΕ ή καρδιαγγειακού θανάτου, καθώς και τετραπλασιασμό της συχνότητας θρόμβωσης στο stent (15). Αντίθετα, τα αποτελέσματα γονοτυπικής ανάλυσης σε υποπληθυσμό της μελέτης CHARISMA έδειξαν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών του CYP2C19 και ισχαιμικών επεισοδίων σε ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου ή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για στεφανιαία νόσο (16). Επιπρόσθετα, φαρμακογενετική ανάλυση 2 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών δεν επιβεβαίωσε τη συσχέτιση μεταξύ των CYP2C19*2 αλληλίων και του κινδύνου μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων (12). Συμπερασματικά, οι υπάρχουσες μελέτες αποδεικνύουν πως δεν υπάρχει σημαντική και σταθερή επίδραση των πολυμορφισμών του CYP2C19 στην κλινική αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης, και ίσως αυτή περιορίζεται μόνο στους ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI (17). Η υπόθεση αυτή διερευνάται στην υπό εξέλιξη μελέτη ADAPT-DES.

Πίνακας 2. Οι κύριοι πολυμορφισμοί του CYP2C19 που επηρεάζουν τον μεταβολισμό και την αντιαιμοπεταλιακή αποτελεσματικότητα της κλοπιδογρέλης Ταχύτητα μεταβολισμού της κλοπιδογρέλης Γενετικοί πολυμορφισμοί του CYP2C19 Πολύ αυξημένη *17/*17, *1/*17 Αυξημένη *1/*1 Ενδιάμεση *1/*2, *1/*3 Μειωμένη *2/*2, *2/*3, *3/*3 Άγνωστη *2/*17, *3/*17 Πολλές μελέτες έχουν διερευνήσει αν η προσαρμογή της θεραπείας ασθενών με κλοπιδογρέλη, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανάλυσης της αιμοπεταλιακής λειτουργίας με ειδικές μεθοδολογίες (LTA, ανάλυση VASP, VerifyNow P2Y 12, Multiplate ) μπορεί να παρακάμψει την αντίσταση στην κλοπιδογρέλη και να βελτιώσει την κλινική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Η μελέτη ELEVATE-TIMI 56 έδειξε ότι ο τριπλασιασμός της ημερήσιας δόσης της κλοπιδογρέλης (από 75 σε 225 mg) σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο που είναι ετεροζυγώτες για τον πολυμορφισμό CYP2C19*2 και εμφανίζουν αντίσταση στην κλοπιδογρέλη, επιφέρει παρόμοια αντιαιμοπεταλιακή δράση με αυτή που επιτυγχάνεται με ημερήσια δόση 75 mg σε ασθενείς χωρίς αυτό τον πολυμορφισμό. Αντίθετα το φαινόμενο αυτό δεν παρατηρείται στους ομοζυγώτες CYP2C19*2 ασθενείς (18). H αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της προσαρμοσμένης θεραπείας με υψηλή δόση κλοπιδογρέλης σε άτομα με ανεπαρκή απόκριση των αιμοπεταλίων στις συνήθεις δόσεις κλοπιδογρέλης αξιολογήθηκε στη μελέτη GRAVITAS. To συμπέρασμα της μελέτης είναι ότι οι υψηλές δόσεις κλοπιδογρέλης δεν επηρεάζουν την κλινική έκβαση στους ασθενείς αυτούς (19). Η χρησιμότητα της προσαρμοσμένης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας ανάλογα με τα επίπεδα της αιμοπεταλιακής λειτουργίας έχει τεθεί υπό αμφισβήτηση ύστερα από τα πρόσφατα αποτελέσματα της μελέτης ARCTIC σύμφωνα με τα οποία δεν υππήρξε βελτίωση της κλινικής έκβασης των ασθενών στους

οποίους η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή προσαρμοζόταν ανάλογα με το αποτέλεσμα της αιμοπεταλιακής ενεργότητας σε σχέση με τους ασθενείς που ελάμβαναν σταθερή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, χωρίς παρακολούθηση της αιμοπεταλιακής ενεργότητας (20). Πρασουγρέλη Η πρασουγρέλη είναι μια νέα θειενοπυριδίνη με ταχύτερη αντιαιμοπεταλιακή δράση ex vivo σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη εξαιτίας της συντομότερης μεταβολικής οδού που ακολουθεί (Πίνακας 1). Όπως και η κλοπιδογρέλη, η πρασουγρέλη είναι ένα προφάρμακο που αρχικά μετατρέπεται στον ενδιάμεσο μεταβολίτη της με τη δράση εστερασών στο έντερο, στο αίμα και στο ήπαρ και στη συνέχεια μετατρέπεται στο ήπαρ στον ενεργό μεταβολίτη με τη δράση διαφόρων ισοενζύμων του CYP450 (5). Ο ενεργός μεταβολίτης της πρασουγρέλης εμφανίζεται στην κυκλοφορία μέσα σε 15 min μετά τη χορήγηση δόσης φόρτισης 60 mg και φτάνει τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 30 min. Δόση φόρτισης 60 mg ακολουθούμενη από δόση συντήρησης 10 mg/ημέρα οδηγεί σε μεγαλύτερη αναστολή της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων σε σχέση με την κλοπιδογρέλη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε προγραμματισμένη PCI (21). Η μελέτη TRITON-TIMI 38 συνέκρινε την κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της πρασουγρέλης σε σχέση με την κλοπιδογρέλη σε 13.608 ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου οι οποίοι υπεβλήθησαν σε PCI. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χορήγηση πρασουγρέλης μείωσε τα θανατηφόρα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά 19%, ωστόσο αύξησε τον κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων αιμορραγιών σε ορισμένες υποκατηγορίες ασθενών (22). Θα πρέπει να αναφερθεί ότι ιδιαίτερα στους διαβητικούς ασθενείς, η χορήγηση πρασουγρέλης έχει μεγαλύτερο όφελος σε σχέση με την κλοπιδογρέλη αφού επιφέρει μεγαλύτερη μείωση των καρδιαγγειακών επισοδείων χωρίς να αυξάνει τον αιμορραγικό κίνδυνο (23). Η μελέτη φάσης 2, SWAP (24) έδειξε ότι η αντικατάσταση της κλοπιδογρέλης από την πρασουγρέλη σε ACS ασθενείς, είναι αποτελεσματική και ασφαλής. Θα πρέπει όμως να αναφερθεί ότι σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης 3 TRILOGY ACS, η μακροχρόνια χορήγηση πρασουγρέλης (10 mg ημερησίως) σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή ΝSTEMI που αντιμετωπίζονται με φαρμακευτική αγωγή δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ΑΕΕ σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη (75 mg ημερησίως). Επιπρόσθετα, δεν

παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 φαρμάκων ως προς τις μείζονες αιμορραγικές επιπλοκές συμπεριλαμβανομένων των ενδoκρανιακών αιμορραγιών (25). Τέλος, φαρμακογενετικές αναλύσεις των μελετών SWAP και TRITON TIMI 38 έδειξαν ότι το φαινόμενο της αντίστασης παρουσιάζεται σπάνια στους ασθενείς που λαμβάνουν πρασουγρέλη και ότι οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί ABCB1 C3435T και CYP2C19 δεν επηρεάζουν τη φαρμακοδυναμική ή κλινική αποτελεσματικότητα της πρασουγρέλης (24,26). Τικαγρελόρη Η τικαγρελόρη (AZD 6140) είναι ένας νέος, ισχυρός, εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y 12 του ADP (Πίνακας 1). Είναι μία κυκλοπεντυλ-τριαζολο-πυριμιδίνη (CPTP), η οποία χορηγείται από του στόματος σε ενεργό μορφή χωρίς να απαιτείται μεταβολική ενεργοποίηση όπως στις θειενοπυριδίνες (27). Η τικαγρελόρη προκαλεί αντιστρεπτή αναστολή του P2Y 12 συνδεόμενη μη ομοιοπολικά σε διαφορετική θέση από αυτή στην οποία συνδέονται οι θειενοπυριδίνες, συνεπώς δεν επηρεάζει τη σύνδεση του ADP στον υποδοχέα (μη συναγωνιστική αναστολή) (Πίνακας 1) (27). Απορροφάται ταχέως από το λεπτό έντερο και ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι περίπου 6 8 h ενώ αποικοδομείται στο ήπαρ διαμέσου των ισοενζύμων CYP3A4/5. Η αποικοδόμηση της τικαγρελόρης οδηγεί στην παραγωγή τόσο αδρανών όσο και ενεργών μεταβολιτών όπως είναι ο AR-C124910XX ο οποίος έχει χρόνο ημίσειας ζωής 8-12h και συμβάλει κατά 30-40% στη συνολική αντιαιμοπεταλιακή δράση του φαρμάκου (27). Η χορήγηση τικαγρελόρης (180 mg δόση φόρτισης, 90 mg/ημέρα δόση συντήρησης) επιφέρει γρηγορότερη και ισχυρότερη αναστολή της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων σε σχέση με την κλοπιδογρέλη (600 mg δόση φόρτισης, 75 mg/ημέρα δόση συντήρησης) η οποία αντιστρέφεται γρηγορότερα σε σχέση με την κλοπιδογρέλη μετά τη διακοπή χορήγησης του φαρμάκου (28). Η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της τικαγρελόρης διερευνήθηκε στην πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη PLATO η οποία συνέκρινε την τικαγρελόρη (180 mg δόση φόρτισης και μετά 90 mg δύο φορές ημερησίως) σε σχέση με την κλοπιδογρέλη (300 ή 600 mg δόση φόρτισης και 75 mg/ημέρα δόση συντήρησης) για την πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ACS. Η μελέτη έδειξε πως η τικαγρελόρη πλεονεκτεί της κλοπιδογρέλης ως προς το πρωτογενές καταληκτικό σημείο (μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και των ΑΕΕ). Δεν

παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς τις μείζονες αιμορραγικές επιπλοκές μεταξύ των δυο φαρμάκων, με εξαίρεση τις αιμορραγίες που δεν οφειλόταν σε επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης οι οποίες ήταν αυξημένες στην ομάδα που έλαβε τικαγρελόρη (29). Καγρελόρη Η καγρελόρη (AR-C69931MX) ανήκει στην οικογένεια των ATP αναλόγων και είναι ένας συναγωνιστικός, αντιστρεπτός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y 12 (Πίνακας 1). Έχει ταχεία έναρξη δράσης (μερικά δευτερόλεπτα) και μικρό χρόνο ημιζωής (3-9 min) (Πίνακας 1). Η ανασταλτική δράση της καγρελόρης αναστρέφεται σε 60 min μετά τη διακοπή της έγχυσης του φαρμάκου. Η καγρελόρη χορηγείται στη φαρμακολογικά ενεργό μορφή της και αποικοδομείται γρήγορα από μία ADPάση που βρίσκεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων προς ανενεργό μεταβολίτη (30). Ο συνδυασμός του μικρού χρόνου ημίσειας ζωής και της αντιστρεπτής αντιαιμοπεταλιακής δράσης της καγρελόρης, προσδίδουν το πλεονέκτημα ότι τα αιμοπετάλια καθίστανται πλήρως λειτουργικά εντός 60-120 min μετά από τη διακοπή της ενδοφλέβιας χορήγησης του φαρμάκου (30). Συνεπώς η χορήγηση καγρελόρης θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως παρέμβαση σύξευξης κατά το χρονικό διάστημα μεταξύ της διακοπής της από του στόματος αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και της επανέναρξή της σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβατικές πράξεις. Αυτό διερευνήθηκε στη μελέτη BRIDGE κατά την οποία η καγρελόρη χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση (0,75 µg/kg/min) σε ACS ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν θεραπεία με θειενοπυριδίνη και προγραμματίστηκαν να υποβληθούν σε CABG. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η χορήγηση καγρελόρης διατηρεί σε επαρκές επίπεδο την αναστολή της αιμοπεταλιακής ενεργότητας που είχε επιτευχθεί με την θειενοπυριδίνη, χωρίς να υπάρχουν μείζονες αιμορραγικές επιπλοκές, ένδειξη ότι η ενδοφλέβια χορήγηση καγρελόρης είναι αποτελεσματική και ασφαλής για την αντιμετώπιση του κινδύνου θρόμβωσης κατά το χρονικό διάστημα μεταξύ της διακοπής της από του στόματος αντιαιμοπεταλιακής αγωγής και της επέμβασης (31). Επίσης η καγρελόρη θα μπορούσε να αντικαταστήσει τους ανταγωνιστές του υποδοχέα GPIIb/IIIa σε ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI. Αυτό διερευνήθηκε στην πρόσφατη μελέτη CHAMPION-PΗΟΕΝΙΧ, η οποία έδειξε ότι η ενδοφλέβια χορήγηση καγρελόρης σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, NSTE-ACS ή STEMI που υποβάλλονται σε PCI μείωσε σημαντικά το σύνθετο καταληκτικό σημείο (θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, επαναγγείωση

λόγω ισχαιμίας ή θρόμβωση στο stent) στις 48h από την PCI, χωρίς να αυξήσει τις αιμορραγικές επιπλοκές, μία επίδραση που διατηρήθηκε για τουλάχιστον 30 ημέρες (32). Φαρμακολογία των νέων από του στόματος αντιπηκτικών Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά αποτελούν άμεσους εκλεκτικούς αναστολείς είτε του ενεργοποιημένου παράγοντα πήξης Xa (απιξαμπάνη, ριβαροξαμπάνη) είτε της θρομβίνης (νταμπιγκατράνη) (Εικόνα 1) (1,4). Τα νεώτερα αντιπηκτικά έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης, όπως: ταχεία έναρξη δράσης. δεν επηρεάζεται η δράση τους από τις τροφές. εμφανίζουν ελάχιστες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. προβλέψιμο αντιπηκτικό αποτέλεσμα, με συνέπεια να μη χρειάζεται εργαστηριακή παρακολούθηση. Τα νέα αντιπηκτικά εμφανίζουν όμως και μειονεκτήματα όπως: η νταμπιγκατράνη και η απιξαμπάνη χορηγούνται δύο φορές ημερησίως. δεν έχουν ακόμα αναπτυχθεί μέθοδοι ρουτίνας για την εργαστηριακή παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης σε περιπτώσεις που αυτή χρειαστεί. θα πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία, ιδιαίτερα στους ασθενείς που λαμβάνουν νταμπιγκατράνη. δεν υπάρχει ακόμα το κατάλληλο αντίδοτο. Νταμπιγκατράνη. Η νταμπιγκατράνη είναι ένας άμεσος εκλεκτικός αναστολέας της θρομβίνης (Εικόνα 1). Αναστέλλει τόσο την ελεύθερη θρομβίνη όσο και τη θρομβίνη δεσμευμένη στο ινώδες. Η νταμπιγκατράνη είναι δυσαπορρόφητη στο στομάχι και γι αυτό χορηγείται με τη μορφή ετεξιλικής νταμπιγκατράνης (dabigatran etexilate) η οποία εμφανίζει καλύτερη απορροφησιμότητα, είναι όμως αδρανές φάρμακο, δηλαδή προφάρμακο. Η απορρόφηση της ετεξιλικής νταμπιγκατράνης απαιτεί όξινο περιβάλλον, το οποίο επιτυγχάνεται με την προσθήκη τρυγικού οξέος στη φαρμακοτεχνική μορφή. Με αυτές τις συνθήκες, η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 6,5% (Πίνακας) (4-6).

Εικόνα 1. Συνοπτικό σχηματογράφημα του καταρράκτη της πήξης στο οποίο φαίνονται τα σημεία δράσης των νέων από του στόματος αντιπηκτικών. Μετά την απορρόφησή της, η ετεξιλική νταπιγκατράνη υδρολύεται ταχέως από εστεράσες του ήπατος και του πλάσματος, απελευθερώνοντας τη δραστική νταπιγκαντράνη, της οποίας η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται εντός 1-2h (6). Η νταμπιγκατράνη απεκκρίνεται κυρίως (80%) από τους νεφρούς. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 12-18h γι αυτό πρέπει να χορηγείται 2 φορές ημερησίως (Πίνακας). Σε άτομα με κάθαρση κρεαατινίνης 30-50 ml/min, ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι >18h, ενώ σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι >24h. Σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση και μεταβολισμό της νταμπιγκατράνης διαδραματίζει η γλυκοπρωτεΐνη-μεταφορέας, P-γλυκοπρωτεΐνη (Πίνακας 2). Συνεπώς, η συγχορήγηση της νταμπιγκατράνης με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη, κλαριθρομυκίνη, κετοκοναζόλη) οι οποίοι αυξάνουν τη συγκέντρωση της νταμπιγκατράνης στο πλάσμα καθώς και η συγχορήγηση με επαγωγείς της P- γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη), οι οποίοι μειώνουν τη συγκέντρωση της νταμπιγκατράνης στο πλάσμα, αντενδείκνυται (4-6). Ριβαροξαμπάνη. H ριβαροξαμπάνη είναι ένας άμεσος εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα πήξης Χa (4,5,7). Αναστέλλει τον ελεύθερο Χa καθώς και τον Χa στο σύμπλεγμα της

προθρομβινάσης καθώς και τον Χa δεσμευμένο στο ινώδες. Η βιοδιαθεσιμότητα σε νηστεία της ριβαροξαμπάνης στη δόση των 20 mg είναι 66% ενώ στη δόση των 10 mg είναι 80-100%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου είναι 7-11 ώρες (7). Παρόλα αυτά, η αναστολή του παράγοντα Χa διαρκεί 24h γι ατό μπορεί να χορηγείται σε μια ημερήσια δόση (Πίνακας 2). Το φάρμακο αποβάλλεται κατά το ένα τρίτο πριν μεταβολιστεί από τους νεφρούς, ενώ το υπόλοιπο αποικοδομείται στο ήπαρ μέσω μεταβολικών μονοπατιών εξαρτώμενων και ανεξάρτητων από το CYP3A4 (Πίνακας 2). Οι ανενεργοί μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς και δευτερευόντως (28%) στα κόπρανα. Σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση και μεταβολισμό της ριβαροξαμπάνης διαδραματίζει επίσης η P-γλυκοπρωτεΐνη. Συνεπώς θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με επαγωγείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη) ή αναστολείς του CYP3A4 ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (π.χ. κετοκοναζόλη). Η ριβαροξαμπάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min) ενώ θα πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού χρόνια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min). Τέλος θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (4,5,7). Πίνακας 2. Τα κυριότερα φαρμακολογικά χαρακτηριστικά των νέων αντιπηκτικών Χαρακτηριστικό Νταμπιγκατράνη Ριβαροξαμπάνη Απιξαμπάνη Εμπορικό όνομα Pradaxa Xarelto Eliquis Στόχος Θρομβίνη Παράγων Xa Παράγων Xa Βιοδιαθεσιμότητα 6,5% 80% 66% Ημερήσια χορήγηση Σταθερή, 2 φορές Σταθερή, 1 φορά Σταθερή, 2 φορές Προφάρμακο Ναι Όχι Όχι Χρόνος ημίσειας ζωής, h 12-14 7-13 8-13 Εργαστηριακή Όχι Όχι Όχι παρακολούθηση Νεφρική απέκκριση 80% 66% (το μισό ως 25% ανενεργό φάρμακο) Μεταβολισμός διαμέσου κυτοχρωμάτων Όχι CYP3A4 CYP3A4 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Επαγωγείς ή Αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης Επαγωγείς ή Αναστολείς της P- γλυκοπρωτεΐνης και του CYP3A4 Επαγωγείς ή Αναστολείς του CYP3A4

Απιξαμπάνη. H απιξαμπάνη είναι ένας άμεσος εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα πήξης Χa (Εικ. 3) (4,5,8). Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 50%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται 3-4h μετά τη χορήγηση ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 12h γεγονός που επιβάλλει τη χορήγησή του 2 φορές ημερησίως (Πίνακας). Αποικοδομείται στο ήπαρ κυρίως μέσω μεταβολικών μονοπατιών εξαρτώμενων από το CYP3A4 (Πίνακας). Συνεπώς θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση της απιξαμπάνης με επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, κετοκοναζόλη). Αποβάλλεται κατά 25% στα ούρα και κατά 25% στα κόπρανα ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται διαμέσου της χολής και του εντέρου. Όπως και η ριβαροξαμπάνη, η απιξαμπάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <15 ml/min) ενώ θα πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού χρόνια νεφρική νόσο (κάθαρση κρεατινίνης 15-29 ml/min) (4,5,8). Κλινικές μελέτες των νέων αντιπηκτικών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή H αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της νταμπιγκατράνης, ριβαροξαμπάνης και απιξαμπάνης, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη έγινε σε τρεις μεγάλες κλινικές μελέτες φάσης 3, RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, αντίστοιχα. Επίσης, η απιξαμπάνη έχει συγκριθεί με την ασπιρίνη στη μελέτη AVERROES. Οι τρεις μελέτες σύγκρισης των νέων αντιπηκτικών με τη βαρφαρίνη ήταν τυχαιοποιημένες και αφορούσαν ασθενείς με μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή διάρκειας τουλάχιστον 6 μηνών και με 1 ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε όλες τις μελέτες ήταν το εγκεφαλικό επεισόδιο (ισχαιμικό ή αιμορραγικό) ή η συστηματική εμβολή. Το πρωτεύον καταληκτικό για την ασφάλεια ήταν οι αιμορραγίες. Η μελέτη RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) συνέκρινε δύο δόσεις της νταμπιγκατράνης, 110 mg ή 150 mg δύο φορές ημερησίως (bid) με την εκάστοτε τροποποιημένη δόση της βαρφαρίνης με βάση τα τιμές INR (θεραπευτικός στόχος INR, 2-3) (9). Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min), ενεργή ηπατική νόσο, ή εγκεφαλικό επεισόδιο τις τελευταίες 14 ημέρες πριν τη τυχαιοποίηση ή εφόσον θεωρήθηκαν υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Περίπου το ένα τρίτο των

ασθενών λάμβανε χαμηλή δόση ασπιρίνης, ενώ το 20% των ασθενών είχε ιστορικό εγκεφαλικού ή παροδικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΤΙΑ) (9). Η μικρότερη δόση της νταμπιγκατράνης (110 mg bid), δεν ήταν κατώτερη από τη βαρφαρίνη ως προς τη μείωση του ποσοστού των εγκεφαλικών ή της συστηματικής εμβολής (p<0,001) ενώ η υψηλότερη δόση (150 mg bid) ήταν ανώτερη της βαρφαρίνης (p<0,001) (9). Η υψηλότερη δόση νταμπιγκατράνης μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (RR 0,76, 95%CI 0,59-0,97; p=0,03). Και οι δύο δόσεις της νταμπιγκατράνης μείωσαν σημαντικά τις μεγάλες αιμορραγίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς <75 ετών. Αντίθετα, σε ασθενείς >75 ετών, η μικρότερη δόση νταμπιγκατράνης συσχετίστηκε με παρόμοιο ποσοστό ενώ η μεγαλύτερη δόση με αυξημένο ποσοστό σοβαρών αιμορραγιών (10). Επιπρόσθετα, η υψηλότερη δόση νταμπιγκατράνης αύξησε το ποσοστό των σοβαρών γαστρεντερικών αιμορραγιών σε όλους τους ασθενείς (1,56% το έτος με την νταμπιγκατράνη έναντι 1,15% με τη βαρφαρίνη; RR 1,48, 95% CI 1,18-1,85). Και οι δύο δόσεις νταμπιγκατράνης μείωσαν σημαντικά την εμφάνιση αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου και ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας, σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Το ποσοστό θνησιμότητας στις περιπτώσεις ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (περίπου 56%) δεν διέφερε ανάμεσα στους ασθενείς υπό νταμπιγκατράνη ή βαρφαρίνη (11). Η νταμπιγκατράνη προκάλεσε δυσπεπτικά ενοχλήματα σε μεγαλύτερο ποσοστό από τη βαρφαρίνη (11,8% με νταμπιγκατράνη 110 mg bid, 11,3% με νταμπιγκατράνη 150 mg bid σε σχέση με 5,8% στην ομάδα της βαρφαρίνης), πιθανότατα εξαιτίας του εκδόχου του τρυγικού οξέος. Καταγράφηκε αριθμητική αύξηση των εμφραγμάτων και στις δύο δόσεις της νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Παρόλα αυτά, μία μετα-ανάλυση όλων των μελετών που αφορούσαν τη νταμπιγκατράνη, συμπεριλαμβανομένης της RE-LY, έδειξε ότι η απόλυτη αύξηση των εμφραγμάτων είναι μικρή (0,14-0,17% ανά έτος), μη στατιστικά σημαντική και υπερσκελίζεται από τη μείωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και των συστηματικών εμβολών (0,6% ανά έτος) (12,13). Τέλος, τα αποτελέσματα της νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους 3.623 ασθενείς με προηγούμενο μόνιμο ή παροδικό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της νταμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους 14.490 ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό όσον αφορά την εμφάνιση ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, συστηματικής εμβολής ή μεγάλης αιμορραγίας (14).

Στη μελέτη ROCKET-AF (Rivaroxaban-Once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism [INR 2-3] for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) (15) συγκρίθηκε ο αναστολέας του παράγοντα Xa, ριβαροξαμπάνη (σε μία ημερήσια δόση των 20 mg) με τη βαρφαρίνη. Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν υψηλού κινδύνου για εγκεφαλικό αφού 55% των ασθενών είχαν ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή ΤΙΑ, και 90% είχαν είτε προηγούμενο ιστορικό ή τρεις ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο. Η ριβαροξαμπάνη, δεν ήταν κατώτερη από τη βαρφαρίνη στη πρόληψη του εγκεφαλικού ή της συστηματικής εμβολής στη πρωτογενή ανάλυση (p<0,001) αλλά δεν ήταν καλύτερη από τη βαρφαρίνη με βάση την intention-to-treat ανάλυση (p=0,117). Τα ποσοστά σοβαρής και κλινικά συσχετιζόμενης μη σημαντικής αιμορραγίας ήταν παρόμοια μεταξύ ριβαροξαμπάνης (14,91%/έτος) και βαρφαρίνης (14,52%/έτος), HR 1,03, 95% CI 0,96-1,11; p=0,44. Παρ όλα αυτά, σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, η ριβαροξαμπάνη σχετίστηκε με μικρότερα ποσοστά ενδοκράνιας αιμορραγίας (p=0,019) και θανατηφόρου αιμορραγίας (0,24%/έτος με τη ριβαροξαμπάνη vs 0,48%/έτος με τη βαρφαρίνη; HR 0,50, 0,31-0,79), αλλά με μεγαλύτερα ποσοστά σοβαρής γαστρεντερικής αιμορραγίας (3,15% vs 2,16%/ έτος, p<0,001). Στο τέλος της μελέτης, το 92% των ασθενών και από τις δύο ομάδες άλλαξαν αγωγή. O μέσος χρόνος μέχρι να φτάσουν σε θεραπευτικό στόχο INR ήταν μεγαλύτερος (13 μέρες) στην ομάδα που λάμβανε προηγουμένως ριβαροξαμπάνη, ενώ στην ομάδα της βαρφαρίνης ήταν 3 μέρες. Ο αριθμός των πρωτογενών καταληκτικών σημείων (εγκεφαλικό ή συστηματική εμβολή) τον πρώτο μήνα μετά τη διακοπή της τυχαιοποιημένης θεραπείας ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα που άλλαξε αγωγή από τη ριβαροξαμπάνη, σε σχέση με την ομάδα που είχε λάβει αρχικά βαρφαρίνη (22 έναντι 7; p=0,008). Η αύξηση αυτή των συμβάντων σχετίστηκε με το διάστημα της ανεπαρκούς αντιπηκτικής δράσης κατά τη μετάβαση από την αγωγή με ριβαροξαμπάνη σε αυτή με ανταγωνιστή της βιταμίνης K. Αυτά τα δεδομένα υπογραμμίζουν τη σημασία της επαρκούς αντιπηκτικής κάλυψης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Τα αποτελέσματα της ριβαροξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους 7.469 ασθενείς με προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ΤΙΑ ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της ριβαροξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους 6.796 ασθενείς χωρίς προηγούμενο εγκεφαλικό ή ΤΙΑ, όσον αφορά την εμφάνιση εγκεφαλικού ή συστηματικής εμβολής και τις μείζονες αιμορραγίες (16). H μελέτη ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) συνέκρινε τον αναστολέα του παράγοντα Xa απιξαμπάνη (5 mg bid) με τη

βαρφαρίνη (ΙΝR 2-3) (17). Οι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού >2,5 mg/dl [221 μmol/l] ή κάθαρση κρεατινίνης <25 ml/min) αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς με ηλικία >80 έτη, με χαμηλό βάρος σώματος ( 60 kg), ή με κρεατινίνη ορού >1,5 mg/dl (133 μmol/l, έλαβαν μικρότερη δόση του φαρμάκου (2,5 mg bid) σε αντίθεση με τους υπόλοιπους που έλαβαν 5 mg bid. H απιξαμπάνη ήταν ανώτερη από τη βαρφαρίνη στη μείωση του ποσοστού των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων ή των συστηματικών εμβολών (p=0,01). Επίσης η αμιξαμπάνη σχετίστηκε με σημαντικά μικρότερο ποσοστό εμφάνισης σοβαρής αιμορραγίας (p<0,001), ενδοκράνιας αιμορραγίας (p<0,001) και χαμηλότερη θνητότητα (p=0,047) σε σχέση με τη βαρφαρίνη. Το ποσοστό εμφάνισης γαστρεντερικών αιμορραγιών και εμφράγματος ήταν παρόμοιο και στις δύο ομάδες. Τα αποτελέσματα της απιξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους 3.436 ασθενείς με προηγούμενο εγκεφαλικό ή ΤΙΑ ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της απιξαμπάνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη στους 14.765 ασθενείς χωρίς προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο, όσον αφορά την εμφάνιση ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής (p=0,71) και τις μείζονες αιμορραγίες (p=0,69) (18). Συμπεράσματα-Προοπτικές Η αντιαιμοπεταλιακή φαρμακολογία έχει κάνει αξιόλογα βήματα προόδου τα τελευταία χρόνια, ιδιαίτερα ως προς τους ανταγωνιστές του υποδοχέα του ADP, αφού νέα μόρια χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη, ενώ ένα νέος ανταγωνιστής η καγρελόρη έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς σε κλινικές μελέτες φάσης 3 και είναι πιθανόν να κυκλοφορήσει τα επόμενα χρόνια. Παράλληλα, η είσοδος των νεότερων αντιπηκτικών φαρμάκων στην κλινική πράξη αποτελεί μια σημαντική πρόοδο στην αντιπηκτική αγωγή και είναι βέβαιο ότι τα νεώτερα αντιπηκτικά θα αποτελούν πλέον τα φάρμακα εκλογής στους ασθενείς με θρομβοεμβολική νόσο αλλά και ως προς την πρόληψη του αγγειακού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Οι σημαντικές αυτές εξελίξεις της φαρμακολογίας των αντιθρομβωτικών σε συνδυασμό με αυτές της φαρμακογενετικής και με δεδομένο την πληθώρα των αντιαιμοπεταλαικών και αντιπηκτικών σκευασμάτων που είναι διαθέσιμα, αναμένεται να οδηγήσουν στην εξατομίκευση της αντιθρομβωτικής αγωγής, με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και παράλληλα τη δραστική μείωση των μειζόνων αιμορραγιών οι οποίες εξακολουθούν να αποτελούν την κυριότερη επιπλοκή όλων των αντιθρομβωτικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη.

Βιβλιογραφικές παραπομπές 1. Davi G, et al. N Engl J Med 2007;357:2482-94. 2. Jennings LK. Thromb Haemost 2009;102:248-57. 3. Michelson AD. Nat Rev Drug Discov 2010;9:154-69. 4. Niespialowska-Steuden M, et al. Pharmacol Therapeut 2012;134:345-354. 5. Kalantzi KI, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2012;5:319-36. 6. Wallentin L. Europ Heart J 2009;30:1964-77. 7. Papathanasiou A, et al. Hellenic J Cardiol 2007;48:352-63. 8. Serebruany VL, et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51. 9. Michelson AD, et al. Eur Heart J 2006;Suppl. 8 (Suppl. G):G53-G8. 10. Mega JL, et al. N Engl J Med 2009;360:354-62. 11. Simon T, et al. N Engl J Med 2009;360:363-75. 12. Pare G, et al. N Engl J Med 2010;363:1704-14. 13. Sibbing D, et al. Circulation 2010;121:512-8. 14. Sibbing D, et al. Eur Heart J 2009;30:916-22. 15. Mega JL, et al. JAMA 2010;304:1821-30. 16. Bhatt DL, et al. Eur Heart J 2012. 17. Bauer T, et al. BMJ 2011;343:d4588. 18. Mega JL, et al. JAMA 2011;306:2221-8. 19. Price MJ, et al. JAMA 2011;305:1097-105. 20. Collet J-P, et al. N Engl J Med 2012; 367:2100-9. 21. Wiviott S, et al. Circulation 2007;116:2923-32. 22. Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15. 23. Saucedo JF, et al. Primary Care Diabetes 2012;6:167-77. 24. Angiolillo DJ, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-23. 25. Roe M, et al. N Engl J Med 2012;367:1297-309. 26. Mega JL, et al. Lancet 2010;376:1312-9. 27. Storey RF. Thromb Haemost 2011;105:S75 S81. 28. Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120:2577-85. 29. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57. 30. Angiolillo DJ, et al. Am J Cardiol 2009;103 [SUPPL]:40A-51A.

31. Angiolillo DJ, et al. JAMA 2012;307:265-74. 32. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2013;368:1303-13. 33. Newman P, et al. Thromb Haemost 2008;100:530 547. 34. Niespialowska-Steuden M, et al. Pharmacol Therapeut 2012;134:345-354. 35. Eriksson BI, et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57. 36. Hankey GJ, et al. Circulation 2011; 123:1436-5084. 37. Kubitza D, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:2757-2765. 38. Wong PC, et al. J Thromb Haemost 2008;6:820-29. 39. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. 40. Eikelboom JW, et al. Circulation 2011; 123:2363-2372. 41. Hart RG, et al. Stroke 2012; 43:1511-1517. 42. Diener H-C, et al. Lancet Neurol 2010; 9:1157-1163. 43. Patel MR, et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891. 44. Hankey GJ, et al. Lancet Neurol 2012; 11:315-322. 45. Granger CB, et al. N Engl J Med 2011; 365:981-992. 46. Easton JD, et al. Lancet Neurol 2012; 11:503-5.