Από τις πρώτες νεκροτομικές και

Άρθρο Ανασκόπησης Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2012, 53: 159-173 Ελένη Σταγάκη 1, Σταύρος Αποστολάκης 2,3, Φωτεινή Καρακοντάκη 1, Μαριάνα Τσαραμίρση 1, Βλάσης Πολυχρονόπουλος 1, Σταύρος Κωνσταντινίδης 2 1 3η Πνευμονολογική κλινική, Σισμανόγλειο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών, 2 Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, 3 Haemostasis, Thrombosis and Vascular Biology Unit, University of Birmingham, UK Λέξεις ευρετηρίου: Πνευμονική εμβολή, θρόμβος, πολυτομική αξονική αγγειογραφία πνεύμονα, ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, θρομβόλυση, αντιπηκτικά. Ημερ. παραλαβής εργασίας: 5 Μαΐου 2012^ Ημερ. αποδοχής: 20 Ιουνίου 2012 Διεύθυνση Επικοινωνίας: Σταύρος Αποστολάκης Lecturer in Cardiovascular Medicine University of Birmingham e-mail: stavrosapos@ hotmail.com Από τις πρώτες νεκροτομικές και χειρουργικές μελέτες είχε δειχθεί ότι το 80-90% των εμβόλων της πνευμονικής κυκλοφορίας προέρχεται από τις φλέβες των κάτω άκρων. Συνήθως η γένεση των θρόμβων αρχίζει κατά την πορεία των χειρουργικών επεμβάσεων και ιδιαιτέρως των μειζόνων ορθοπαιδικών. 1 Tα τελευταία χρόνια γίνεται όλο και σημαντικότερος ο ρόλος των θρομβώσεων στα άνω άκρα, λόγω της αυξανόμενης χρήσης των ενδοφλεβίων καθετήρων. Καθώς οι θρόμβοι ακολουθούν τη φλεβική αιματική ροή καταλήγουν στο δεξιό κόλπο και στη συνέχεια εισέρχονται στην πνευμονική κυκλοφορία και εμβολίζουν συχνότερα κλάδους των κάτω λοβών και μάλιστα συχνότερα δεξιά παρά αριστερά. Στην περίπτωση περιφερικής εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (ΕΤΒΦ) παρατηρείται σε ποσοστό 35% αυτόματη λύση των θρόμβων μέσα σε λίγες ημέρες, ενώ το ποσοστό λύσης μειώνεται στο 25% εάν πρόκειται για εγγύς ΕΤΒΦ και ΠΕ. Πλήρης λύση των θρόμβων και επαναιμάτωση διαπιστώνεται στο 65% των ασθενών. Εάν οι ασθενείς με ΕΤΒΦ ή ΠΕ αφεθούν χωρίς αντιπηκτική αγωγή, τότε 50% εξ αυτών παρουσιάζουν υποτροπή. 2 Η εξέλιξη σε χρονία θρομβοεμβολική νόσο με ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης είναι σπάνια, αλλά συχνότερη από ότι παλιότερα πιστεύονταν. Η διαδικασία αυτή περιλαμβάνει οργάνωση του θρόμβου, νεοαγγειογένεση και μερική επανασηραγγοποίηση. 3 Παθογένεια Ποικίλες επίκτητες και κληρονομικές διαταραχές εμπλέκονται στην παθογένεια της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου. Η θρομβωτική προδιάθεση που προκαλούν οφείλεται σε έναν ή περισσότερους από τους μηχανισμούς που συνιστούν την τριάδα του Virchow: 1. φλεβική στάση 2. υπερπηκτικότητα του αίματος 3. βλάβη του αγγειακού τοιχώματος. Έχει φανεί ότι οι θρόμβοι δημιουργούνται εντός των φλεβωδών κόλπων και εσοχών των φλεβικών βαλβίδων της γαστροκνημίας, δηλαδή σε περιοχές με βραδεία ή στροβιλώδη ροή. Η διαταραχή της ροής τοπικά, προδιαθέτει σε σημαντικό βαθμό στη δημιουργία ή στην επέκταση θρόμβου, καθώς διαταράσσει την αποδόμηση των παραγόντων πήξης. Το φαινόμενο αυτό ενισχύεται σημαντικά εάν υπάρχει φλεβική στάση, οφειλόμενη σε πίεση έξωθεν ή σε παρατεταμένη ακινητοποίηση ή σε ανεπάρκεια των φλεβικών βαλβίδων. Επιπλέον, αρκετές επίκτητες διαταραχές όπως η κακοήθεια και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο σχετίζονται με συστηματική θρομβωτική προδιάθεση. Η εγκυμοσύνη και η (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 159

Ε. Σταγάκη και συν. χρήση από τους στόματος αντισυλληπτικών ή ορμονών υποκατάστασης μετεμμηνοπαυσιακά, αποτελούν παροδικούς παράγοντες σχετιζόμενους με επίκτητη θρομβοφιλία. Γονιδιακές ανωμαλίες που σχετίζονται με θρομβοφιλία αναγνωρίζονται στο 30% μη επιλεγμένου πληθυσμού με φλεβική θρομβοεμβολική νόσο και τουλάχιστον στο 50% αυτών με οικογενειακό ιστορικό θρομβώσεων. 4 Οι περισσότερες από τις ανωμαλίες αυτές αφορούν στο μονοπάτι της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C, που είναι ο πιο ισχυρός ενδογενής αντιπηκτικός μηχανισμός (Εικόνα 1). Η αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, με επιπολασμό 3-5% στους λευκούς, οφείλεται σχεδόν εξ ολοκλήρου σε μετάλλαξη του γονιδίου του παράγοντα V. Ο επιπολασμός ανέρχεται στο 20% στους ασθενείς με ΕΤΒΦ. Στους ετεροζυγώτες ο κίνδυνος θρομβοεμβολικού επεισοδίου αυξάνεται κατά τρείς έως πέντε φορές. Παρ όλα αυτά η ανάγκη συνεχούς προφυλακτικής αγωγής για πνευμονική εμβολή είναι αμφιλεγόμενη επί απουσίας επιπρόσθετων παραγόντων κινδύνου. Πρόσφατα έχει βρεθεί ότι η μετάλλαξη της 20210A της προθρομβίνης αποτελεί συχνή αλλά ήπια θρομβοφιλική διαταραχή. Οι ανεπάρκειες των πρωτεϊνών C και S και της αντιθρομβίνης είναι πιο συχνές και χαρακτηρίζονται από γονοτυπική και φαινοτυπική ποικιλομορφία. Η ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης σχετίζεται με υψηλή επίπτωση θρομβώσεων. Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι οι κληρονομικές διαταραχές συνήθως συνυπάρχουν και η μια ενισχύεται από την άλλη στους ασθενείς με φλεβική θρομβοεμβολική νόσο. (Πίνακας 1). Συνεπώς, σε περιπτώσεις υποτροπιαζουσών θρομβώσεων πριν την ηλικία των 40 ετών ή οικογενειακού ιστορικού, συνιστάται έλεγχος για όλες τις γνωστές διαταραχές που σχετίζονται με θρομβοφιλία. Από την άλλη πλευρά, δε φαίνεται αναγκαίος επί του παρόντος ο έλεγχος ρουτίνας μη επιλεγμένου πληθυσμού μετά το πρώτο επεισόδιο ΕΤΒΦ ή ΠΕ. Επίσης, δεν επιβάλλεται η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής για πρωτογενή πρόληψη σε όλους τους φορείς. Παθοφυσιολογία Διάφορα ερεθίσματα, όπως τοπική βλάβη του αγγειακού τοιχώματος, κυτταροκίνες που απελευθερώνονται από κάποιον όγκο, τραυματισμός ιστού ή έμφρακτο, απαιτούνται για να πυροδοτήσουν το σχηματισμό θρόμβου. Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και παράγοντες αιμοπεταλίων ευθύνονται για τη σταθεροποίηση του θρόμβου, καθώς δίνουν έναυσμα στα κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος για τη σύνθεση αντιϊνωδολυτικών παραγόντων (αναστολείς του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου). Η δημιουργία VIIIi VIIIa VIII APC - PS Vi X Xa + Va V Προθρομβίνη Θρομβίνη *Πρωτεΐνη S Θρομβομοντουλίνη APC Πρωτεΐνη C Ινωδογόνο Ινώδες Εικόνα 1. Η θρομβίνη σε συνδυασμό με την θρομβομοντουλίνη ενεργοποιούν την πρωτεΐνη C. Η θρομβίνη ενεργοποιεί τους παράγοντες V και VIII και μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες. Η πρωτεΐνη C μαζί με την πρωτεΐνη S σα συμπαράγοντα κόβει και αδρανοποιεί τους παράγοντες Va και VIIIa. 160 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος Πίνακας 1. Οι πιο συχνές αιτίες κληρονομικής θρομβοφιλίας είναι: Κληρονομική διαταραχή Επιπολασμός στους Καυκάσιους Σχετικός κίνδυνος η μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden 5% ετεροζυγώτες 2-8 <0,02 ομοζυγώτες 30-80 η μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης <3% ετεροζυγώτες 2-5 <0,01% ομοζυγώτες 10-20 η ανεπάρκεια της πρωτεΐνη C <0,5% 5-10 η ανεπάρκεια της πρωτεΐνη S <0,5% 2-8 η ανεπάρκεια αντιθρομβίνης<0,1% <0,5% Η ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης αποτελεί επίσης αίτιο κληρονομικής θρομβοφιλίας- δεν έχει σημανθεί. APC= ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, APC- PS ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C με συμπαράγοντας την πρωτεΐνη S, V= παράγοντας V, Va= ενεργοποιημένος παράγοντας V, Vi= αδρανοποιημένος παράγοντας V, VΙΙΙ= παράγοντας VΙΙΙ, VΙΙΙa= ενεργοποιημένος παράγοντας VΙΙΙa, VIIIi= αδρανοποιημένος παράγοντας VIII, X= παράγοντας X, Xa= παράγοντας Xa. Κατωτέρω παρατίθενται οι αλγόριθμοι αντιμετώπισης ασθενών με πνευμονική εμβολή, ανάλογα με την πιθανότητα να ανήκει ο ασθενής σε ομάδα με αυξημένο κίνδυνο θανάτου ή όχι. και η τύχη των αγγειακών θρόμβων καθορίζεται τελικά από μια συνεχή αλληλεπίδραση ανάμεσα στους θρομβογενετικούς και ινωδολυτικούς μηχανισμούς, τόσο σε τοπικό επίπεδο όσο και στη συστηματική κυκλοφορία. Αυξημένη πίεση στην πνευμονική αρτηρία απαντάται στο 60-70% των ασθενών με ΠΕ και συσχετίζεται με τη βαρύτητα της θρομβοεμβολικής απόφραξης του πνευμονικού αγγειακού δικτύου. και τη λειτουργική κτάσταση του εναπομένοντος δικτύου. Αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες εκκρινόμενοι από το θρόμβο, καθώς και η αντίδραση των αγγείων στην υποξία, συμβάλλουν στην αύξηση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης. Όταν μάλιστα προϋπάρχουν καρδιολογικά ή αναπνευστικά νοσήματα, η αιμοδυναμική επιβάρυνση είναι μεγαλύτερη. Η αυξημένη πίεση πνευμονικής με συνοδό επιβάρυνση της δεξιάς κοιλίας, με διάταση και υποκινησία αυτής, οδηγεί σε αυξημένες απαιτήσεις του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, μυοκαρδιακή ισχαιμία και ελάττωση του προφορτίου της αριστεράς κοιλίας. Η αδυναμία αυτή να διατηρηθεί ο καρδιακός δείκτης και η αρτηριακή πίεση οδηγεί σε καρδιογενή καταπληξία. Η αναπνευστική ανεπάρκεια, που συχνά εμφανίζεται στην ΠΕ, οφείλεται σε πολλούς διαφορετικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς: 5 α) Αιμοδυναμικές διαταραχές. Η χαμηλή καρδιακή παροχή έχει ως συνέπεια χαμηλό κορεσμό του μικτού φλεβικού αίματος στην πνευμονική κυκλοφορία. β) Διαταραχές αερισμού-αιμάτωσης. Παρατηρούνται ζώνες μειωμένης ροής λόγω απόφραξης του αγγειακού δικτύου από τα έμβολα και κατά συνέπεια, λόγω εκτροπής του αίματος, ζώνες με αυξημένη αιματική ροή σε σχέση με τον αερισμό. Επειδή το πλείστον του αίματος προέρχεται από τις φυσιολογικές (μη προσβληθείσες από την ΠΕ) περιοχές και οι περιοχές αυτές έχουν χαμηλή σχέση V/Q, για το λόγο αυτό υπάρχει υποξυγοναιμία. Η υποξυγοναιμία αυτή βελτιώνεται με την έξωθεν χορήγηση οξυγόνου, λόγω «ευεργετήσεως» των περιοχών αυτών από πλευράς αερισμού. γ) Παράκαμψη αίματος από δεξιά προς τα αριστερά, λόγω διάνοιξης του ωοειδούς τρήματος, οφειλόμενη στη μεγάλη αύξηση της πίεσης του δεξιού κόλπου και κατά συνέπεια την αναστροφή της κλίσης πίεσης μεταξύ δεξιού και αριστερού κόλπου. Το παραπάνω φαινόμενο οδηγεί σε σημαντική υποξαιμία και αυξημένο κίνδυνο παράδοξης εμβολής και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. 6 Η υποξαιμία αυτή (λόγω shunt) δεν διορθώνεται σημαντικά με τη συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου. Διαστρωμάτωση Κινδύνου Η οξεία ΠΕ έχει ένα μεγάλο εύρος κλινικής βαρύτητας και ενδονοσοκομειακής θνητότητας κυμαινόμενης από λιγότερο του 1% έως άνω του 50% στις διάφορες μελέτες. Πρωταρχικός κλινικός παράγοντας που καθορίζει τη βαρύτητα της νόσου είναι η παρουσία αιμοδυναμικής αστάθειας. 7 Έτσι οι όροι μαζική, υπομαζική, μη μαζική ΠΕ έχουν αντικατασταθεί με τους όρους υψηλής (>15%), μέσης (3-15%) και χαμηλής (<1%) επικινδυνότητας για πρώιμο θάνατο. Η υψηλού κινδύνου ΠΕ, που συνιστά το 5% όλων των περιστατικών οξείας ΠΕ, χαρακτηρίζεται από ανθιστάμενη υπόταση και καταπληξία (συστολική αρτηριακή πίεση <90 mmhg, ή (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 161

Ε. Σταγάκη και συν. πτώση πίεσης 40 mmhg για τουλάχιστον 15 λεπτά) λόγω οξείας ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας. Η μη υψηλού κινδύνου ΠΕ μπορεί να χωριστεί περαιτέρω σε ενδιάμεσου ή χαμηλού κινδύνου για πρώιμο θάνατο, ανάλογα με την παρουσία δεικτών δυσλειτουργίας της δεξιάς κοιλίας ή/και δεικτών μυοκαρδιακής βλάβης. (Πίνακας 2). Διάγνωση Κλινική βαθμονόμηση της πιθανότητας για ΠΕ Η διάγνωση της ΠΕ στηρίζεται στην κλινική εικόνα του ασθενούς και στις εργαστηριακές εξετάσεις (εξετάσεις αίματος, ΗΚΓ, ακτινολογική μελέτη και ειδικές διαγνωστικές μεθόδους της ΠΕ). 8 Πλήθος συμπτωμάτων, κλινικών σημείων, ακτινολογικών ευρημάτων σχετίζονται με την ΠΕ χωρίς όμως να είναι ειδικά και χωρίς να επιτρέπουν τη διαφοροδιάγνωσή της από άλλες παθήσεις του κυκλοφορικού και αναπνευστικού συστήματος (Πίνακας 3). Φαίνεται ότι κεντρικά έμβολα προκαλούν συχνότερα δύσπνοια, ενώ περιφερικά έμβολα αιμόπτυση και υπεζωκοτικό άλγος. 9 Το πρώτο και ίσως το σημαντικότερο βήμα για τη διάγνωση της ΠΕ είναι η σωστή εκτίμηση της κλινικής πιθανότητας με τη χρήση κατοχυρωμένων κλινικών βαθμονομήσεων, όπως των κατά Wells και εκείνη της Γενεύης (Πίνακας 4). 8-11 Η μέθοδος Wells είναι πολύ εύχρηστη, αλλά περιλαμβάνει τις 3 μονάδες (Κλινική εκτίμηση για το εάν η Πνευμονική εμβολή είναι η πιο πιθανή διάγνωση) που ενέχουν τον κίνδυνο λάθους. Η βαθμονόμηση της Γενεύης είναι πιο περίπλοκη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί συμπληρωματικά. Το 90% των ασθενών με αποδεδειγμένη ΠΕ έχουν μικρή ή μέτρια αρχική κλινική πιθανότητα για ΠΕ. 12 Σύμφωνα με μελέτες έχει ανευρεθεί λιγότερο από 10% πιθανότητα για ΠΕ σε ασθενείς με Wells 0-1 (ή Geneva 0-3), 30% πιθανότητα για ΠΕ σε ασθενείς με Wells 2-6 (ή Geneva 4-10), ενώ σε ασθενείς με Wells 7 (Geneva 11) η πιθανότητα για ΠΕ φτάνει και το 13, 14 65%. Σύγχρονη Διαγνωστική Στρατηγική Α. Υποψία υψηλού κινδύνου ΠΕ σε ασθενή με υπόταση ή καταπληξία Το επί κλίνης υπερηχοκαρδιογράφημα αποτελεί το καταλληλότερο διαγνωστικό μέσο στον αιμοδυναμικά ασταθή ασθενή που θα επιβεβαιώσει την παρουσία οξείας ανεπάρκειας της δεξιάς κοιλίας και την οξεία πνευμονική υπέρταση, 15-17 την πιθανή παρουσία μεγάλων ενδοκαρδιακών θρόμβων ή θα κατευθύνει σε άλλες διαγνώσεις (αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια, σοβαρή βαλβιδοπάθεια, περικαρδιακός επιπωματισμός ή διαχωρισμός αορτής). Στον ασθενή με μηχανική υποστήριξη της αναπνοής μπορεί εναλλακτικά να χρησιμοποιηθεί το διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα. Στον πολύ ασταθή ασθενή και όταν δεν υπάρχουν διαθέσιμα άλλα διαγνωστικά μέσα εφαρμόζουμε κατάλληλη θεραπεία βάσει έμμεσων ενδείξεων από το διαθωρακικό υπερηχο- Πίνακας 2. Σχετιζόμενος με την ΠΘΕ κίνδυνος πρώιμου θανάτου. Δείκτες κινδύνου Επίπτωση στη Κλινικοί Δυσλειτουργίας θεραπεία (Υπόταση ή δεξιάς κοιλίας* Μυοκαρδιακής καταπληξία) βλάβης Υψηλός (>15%) (5% του συνόλου ΠΘΕ) + (+) (+) Θρομβόλυση ή εμβολεκτομή Μη Υψηλός κίνδυνος θανάτου (95% Ενδιάμεσος του συνόλου ΠΘΕ) κίνδυνος θανάτου + + Εισαγωγή στο νοσοκομείο (3-15%) + - + Χαμηλός κίνδυνος θανάτου (<1%) Πρώιμη έξοδος ή κατ οίκον αντιμετώπιση 162 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος Πίνακας 3. Η επίπτωση των κλινικών, εργαστηριακών, ηλεκτροκαρδιογραφικών και ακτινολογικών ευρημάτων σε ασθενείς που εν συνεχεία επιβεβαιώθηκε ΠΘΕ, σε σχέση με αυτούς στους οποίους αποκλείσθηκε. ΠΘΕ Άλλο αίτιο Συμπτώματα Δύσπνοια 80% 60% Υπεζωκοτικού τύπου θωρακικός πόνος 50% 40% Οπισθοστερνικός θωρακικός πόνος ~10% 10% Βήχας ~25% 25% Αιμόπτυση ~10% 10% Συγκοπτικό επεισόδιο 22% 10% Σημεία Ταχύπνοια ( 20/λεπτό) 70% 68% Ταχυκαρδία ( 100/λεπτό) 26% 23% Σημεία ΕΤΒΘ 15% 10% Πυρετός (>38,5 ο C) 7% 17% Κυάνωση 11% 9% Ανάλυση αερίων αίματος Αρτηριακή υποξαιμία 75% 81% ΗΚΓ Δυσπραγία δεξιάς κοιλίας (π.χ. S1Q3T3, RBBB, αρνητικά T από V1-V4, QR στη V1) 50% 12% Ακτινογραφία Ατελεκτασία, παρεγχυματική βλάβη 49% 45% Πλευριτική συλλογή 46% 33% Ανύψωση ημιδιαφράγματος 36% 25% Διόγκωση κεντρικής πνευμονικής αρτηρίας 36% 6% με μειωμένη πνευμονική αγγείωση (σημείο Westermark) Πίνακας 4. Τεκμηριωμένη κλινική βαθμονόμηση (πριν τον εργαστηριακό έλεγχο) για την πρόβλεψη της πιθανότητας για ΠΘΕ. Αναθεωρημένη βαθμονόμηση της Γενεύης Βαθμοί Παράγοντες κινδύνου Ηλικία >65 ετών Προηγούμενη ΕΤΒΘ ή ΠΘΕ Χειρουργείο ή κάταγμα τον τελευταίο μήνα Ενεργός κακοήθεια Συμπτώματα Μονόπλευρο άλγος άκρου Αιμόπτυση +1 +3 +2 +2 +3 +2 Βαθμονόμηση κατά Wells Βαθμοί Παράγοντες κινδύνου Προηγούμενη ΕΤΦΘ ή ΠΘΕ Πρόσφατο χειρουργείο ή ακινητοποίηση Ενεργός κακοήθεια +1,5 +1,5 +1 Συμπτώματα Αιμόπτυση +1 Κλινικά σημεία Καρδιακός ρυθμός 75-94/λεπτό 95/λεπτό Πόνος στην ψηλάφηση του εν τω βάθει φλεβικού δικτύου και μονόπλευρο οίδημα +3 +5 +4 Κλινικά σημεία Καρδιακός ρυθμός >100/λεπτό Κλινικά σημεία ΕΤΒΦ Κλινική εκτίμηση Εναλλακτική διάγνωση λιγότερο πιθανή από την ΠΕ +1,5 +3 +3 Κλινική Πιθανότητα Χαμηλή Ενδιάμεση Υψηλή 0-3 4-10 11 Κλινική Πιθανότητα Χαμηλή Ενδιάμεση Υψηλή 0-1 2-6 7 Κλινική Πιθανότητα (διχοτομημένη) Απίθανη η ΠΘΕ Πιθανή η ΠΘΕ 0-4 >4 (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 163

Ε. Σταγάκη και συν. καρδιογράφημα και μόνο. Η πολυτομική αξονική τομογραφία (MDCT) - αξονική αγγειογραφία πνεύμονα θέτει σχεδόν σίγουρα τη διάγνωση, γιατί σε αυτή την περίπτωση το φορτίο θρόμβων στην πνευμονική κυκλοφορία είναι μεγάλο και συνήθως εύκολα ανιχνεύσιμο. Γενικά, η MDCT θα πρέπει να είναι το πρώτο διαγνωστικό μέσο όταν είναι άμεσα διαθέσιμη και όταν ο ασθενής είναι σχετικά σταθεροποιημένος για να μπορεί να μετακινηθεί και να υποβληθεί στην εξέταση. Η κλασική αγγειογραφία πρέπει να αποφεύγεται γιατί έχει υψηλή θνητότητα σε περίπτωση αιμοδυναμικής αστάθειας. Β. Υποψία μη-υψηλού κινδύνου ΠΕ σε ασθενή με φυσιολογική αρτηριακή πίεση Τα δυο βασικά διαγνωστικά βήματα σε κάθε αιμοδυναμικά σταθερό ασθενή είναι η βαθμονόμηση καταρχήν της κλινικής πιθανότητας για ΠΕ με την κλίμακα Wells ή Γενεύης και η μέτρηση των D-dimer στους ασθενείς χαμηλής ή ενδιάμεσης κλινικής πιθανότητας για ΠΕ. Η μέθοδος με ELISA έχει υψηλή (97%) ευαισθησία στην ανίχνευση των D-dimer του ορού σε τιμή μεγαλύτερη από 500 mg/l (ελάχιστη τιμή για να θεωρηθούν θετικά) και η αρνητική προγνωστική αξία πλησιάζει το 99%. Το αρνητικό επομένως αποτέλεσμα μπορεί να αποκλείσει την ΠΕ σε ασθενείς με χαμηλή ή ενδιάμεση κλινική υποψία, με πιθανότητα θρομβοεμβολικής νόσου μέσα στους επόμενους 3 μήνες μικρότερη του 1%. 19,20 Σε υψηλή κλινική υποψία δεν γίνεται μέτρηση D-dimer, λόγω χαμηλής αρνητικής προγνωστικής αξίας στους ασθενείς αυτής της ομάδας. 18 Υπάρχουν και άλλες μέθοδοι μέτρησης των D-dimer του ορού, αλλά έχουν χαμηλότερες τιμές ευαισθησίας και αποκλείουν την ύπαρξη ΠΕ όταν είναι αρνητικά μόνο στους ασθενείς με χαμηλή κλινική υποψία. Υψηλές τιμές D-dimer παρατηρούνται και σε άλλες καταστάσεις, όπως εγκυμοσύνη, ηλικία άνω των 80 ετών, έμφραγμα μυοκαρδίου, κακοήθειες, πνευμονία. Δεν πρόκειται επομένως για εξέταση υψηλής ειδικότητας και το θετικό αποτέλεσμα δεν επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Η SDCT-σπειροειδής αξονική τομογραφία έχει χαμηλή ευαισθησία (70%) και ειδικότητα. 21,22 Η αρνητική SDCT δεν μπορεί από μόνη της να αποκλείσει την ΠΕ και είναι απαραίτητο να συνδυάζεται με CUS-συμπιεστική υπερηχογραφία φλεβών κάτω άκρων. Όταν η SDCT είναι αρνητική και το CUS αρνητικό, η πιθανότητα θρομβοεμβολικής νόσου μέσα στους επόμενους 3 μήνες είναι πολύ χαμηλή (λιγότερο από 1%). Εάν ανευρίσκεται ΕΤΒΦ μόνο σε άπω φλέβες απαιτείται περαιτέρω έλεγχος για επιβεβαίωση της ΠΘΕ. 23,24 Επίσης, το CUS μπορεί να προηγηθεί της SDCT ή MDCT σε ιδιαίτερες περιπτώσεις όπου υπάρχουν σχετικές αντενδείξεις για αξονική τομογραφία (νεφρική ανεπάρκεια, αλλεργία στο σκιαγραφικό μέσο). Εάν με το CUS τεθεί η διάγνωση της ΕΤΒΘ, δε χρειάζεται περαιτέρω έλεγχος. Το CUS έχει αντικαταστήσει σήμερα τη φλεβογραφία, με ευαισθησία 90% για την εγγύς ΕΤΒΦ και ειδικότητα 95%. Στο 30% έως 50% των ασθενών με ΠΕ, το CUS είναι θετικό. Η πολυτομική αξονική τομογραφία θώρακα- MDCT αποτελεί την εξέταση εκλογής με ευαισθησία 83% και ειδικότητα 96%. 25 Συγκεκριμένα, εάν ο ασθενής είναι χαμηλής- μέτριας πιθανότητος για ΠΕ και έχει και αρνητική MDCT, τότε η πιθανότητα να έχει εμβολή είναι <5% και <10% αντίστοιχα, ενώ σε περίπτωση αναντιστοιχίας κλινικής πιθανότητας και απεικόνισης, η πιθανότητα είναι περίπου 40%. 26 Όταν η MDCT είναι θετική και η κλινική πιθανότητα χαμηλή, η πιθανότητα για ΠΕ είναι 60%, ενώ αν η κλινική πιθανότητα είναι μέτρια και υψηλή, τα αντίστοιχα ποσοστά είναι 92 και 96%. Υπογραμμίζεται επομένως η σημασία της αρχικής κλινικής εκτίμησης της πιθανότητας για ΠΕ, η οποία επηρεάζει σημαντικά τη διαγνωστική αξία της MDCT. Η MDCT είναι το πρώτο βήμα στους ασθενείς με υψηλή κλινική υποψία και το επόμενο βήμα στους ασθενείς με χαμηλή ή ενδιάμεση κλινική υποψία και θετικά D-dimer. Το σπινθηρογράφημα αιμάτωσης- αερισμού πνεύμονα (V/Q scanning), όταν είναι πιο εύκολα διαθέσιμο σε σχέση με την MDCT, αποτελεί επίσης μια κατοχυρωμένη μέθοδο για τη διερεύνηση της ΠΕ. 27-31 Ο συνδυασμός του σπινθηρογραφήματος αιμάτωσης με σπινθηρογράφημα αερισμού αυξάνει την ειδικότητα. Το φυσιολογικό V/Q scanning αποκλείει την ΠΕ, 32,33 ενώ ένα υψηλής πιθανότητας V/Q scanning επιβεβαιώνει την ΠΕ. Εξαίρεση αποτελεί η περίπτωση όπου η αρχική κλινική πιθανότητα είχε θεωρηθεί χαμηλή, οπότε τότε η θετική προγνωστική αξία είναι χαμηλή. Ο μεγάλος όμως αριθμός μη διαγνωστικών εξετάσεων (ενδιάμεσης πιθανότητας σπινθηρογράφημα για ΠΕ) αποτελεί σημαντικό περιορισμό της εξέτασης. Κάποια κέντρα θεωρούν αρκετό για τον αποκλεισμό της ΠΕ το συνδυασμό μη διαγνωστικού V/Q και χαμηλής κλινικής πιθανότητας, αν και δεν αποκλείει με 100% την ΠΕ. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις απαιτούνται επιπλέον διαγνωστικές εξετάσεις για την επιβεβαίωση ή αποκλεισμό της ΠΕ. 164 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος Η πνευμονική αγγειογραφία αποτελεί αξιόπιστο, αλλά επεμβατικό τρόπο διάγνωσης της ΠΘΕ. Σήμερα χρησιμοποιείται μόνον όταν όλα τα άλλα μέσα έχουν καταλήξει σε αντικρουόμενα και ασαφή αποτελέσματα. Όταν γίνεται κλασική αγγειογραφία πάντα πρέπει να πραγματοποιούνται αιμοδυναμικές μετρήσεις της πνευμονικής κυκλοφορίας. Ερωτήματα για το μέλλον: Αναντιστοιχία κλινικής πιθανότητας για ΠΘΕ με απεικονιστικά ευρήματα - Ασαφή συμπεράσματα με τα έως τώρα επιστημονικά δεδομένα: Χαμηλή κλινική πιθανότητα και θετική MDCT. Υψηλή κλινική πιθανότητα και αρνητική πολυτομική αξονική τομογραφία. Υψηλής πιθανότητας scanning V/Q και χαμηλή κλινική υποψία. Μη διαγνωστικό V/Q scanning και αρνητικό CUS επί υψηλής κλινικής υποψίας για εμβολή Κλινική σημασία του θρόμβου που ανευρίσκεται σε κλάδο πνευμονικής αρτηρίας μικρότερο του τμηματικού τόσο στην MDCT όσο και στη SDCT. Η κλινική σημασία του μονήρους υποτμηματικού ελλείμματος (1-5% του συνόλου των ασθενών με ΠΘΕ που δεν ανιχνεύεται με σπειροειδή αξονική), εφόσον το CUS είναι αρνητικό, είναι μικρή και προτείνεται οι ασθενείς αυτοί να αφεθούν χωρίς αγωγή. Δεν φαίνεται να αυξάνεται άνω του 1-2% η πιθανότητα στο 3μηνο για μελλοντική ΠΘΕ (μη θανατηφόρο), εάν τα άτομα αυτά αφεθούν χωρίς αγωγή. Θεραπεία της πνευμονικής θρομβοεμβολικής νόσου Η έναρξη αντιπηκτικής αγωγής πρέπει να είναι άμεση με στόχο αφενός την αναστροφή- εάν υπάρχειτης δυσλειτουργίας της δεξιάς κοιλίας και αφετέρου την αποτροπή της επέκτασης παλαιών και του σχηματισμού νέων θρόμβων (πίνακας 5). Προτιμώνται οι ηπαρίνες χαμηλού ΜΒ (LMWH), χορηγούμενες υποδόρια σε δοσολογία ανάλογη του βάρους του ασθενούς, όπως υποδεικνύεται στον πίνακα 6. 39,40 Η μέτρηση της δραστικότητας του Xα παράγοντα δεν είναι απαραίτητο να γίνεται στους ασθενείς που λαμβάνουν ηπαρίνη χαμηλού ΜΒ, με εξαίρεση τις εγκύους και τους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει η λήψη του δείγματος αίματος να είναι 4h μετά την πρωινή έγχυση και ο στόχος είναι μια διακύμανσή του μεταξύ 0,6-1,0 IU/ml ή 1,0-2,0 IU/ml, ανάλογα με το εάν χορηγείται δύο ή μία φορά την ημέρα αντίστοιχα. Η ηπαρίνη (κλασματοποιημένη ή μη) πρέπει να χορηγείται από την 1η έως την 5η ή 7η ημέρα ταυτόχρονα με τα από του στόματος αντιπηκτικά (ανταγωνιστές βιταμίνης Κ). Η χορήγηση ηπαρίνης πρέπει να διακοπεί, όταν επί δύο συνεχείς ημέρες ο INR είναι μεταξύ 2,0-3,0. Η ενδοφλέβια μη κλασματοποιήμενη ηπαρίνη θα πρέπει να προτιμάται στους ασθενείς α) με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (clearance cr<30 ml/ min), β) με αιμοδυναμική αστάθεια, γ) σε εξαιρετικά υπέρβαρους-λιποβαρείς, δ) σε ηλικιωμένους ασθενείς και ε) σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. 35 Στη μη κλασματοποιήμενη ηπαρίνη η δόση εφόδου Πίνακας 5. Συστάσεις για αντιπηκτική αγωγή. Συστάσεις για αντιπηκτική αγωγή Σύσταση Βαθμός αξιοπιστίας Α Ασθενείς με ΠΘΕ, με υποκείμενη αναστρέψιμη νόσο, θεραπεία per os για 3 μήνες Ι Α Β Η ανωτέρω κατηγορία, (Α), αλλά άγνωστη υποκείμενη νόσος: θεραπεία για τουλάχιστον 3 μήνες I A Γ Πιθανόν για άνω των 3 μηνών αγωγή σε ασθενείς της προηγούμενης (Β) ομάδος, όταν είναι ασθενείς χαμηλής επικινδυνότητας για αιμορραγία και με σταθερή αποτελεσματικότητα αντιπηκτικής αγωγής ΙΙb Β Δ Σε ασθενείς με γνωστή υποκείμενη νόσο και δεύτερο επεισόδιο ΠΘΕ, συνιστάται μακρά (> 6 μηνών/ δια βίου) αγωγή με αντιπηκτικά Ι A Ε Σε ασθενείς με μακρά (δια βίου) χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής, θα πρέπει να επανεξετάζεται ανάλογα με το κόστος/όφελος, η χορήγηση αυτή της αγωγής Ι C Στ Για ασθενείς με Cα και ΠΘΕ, θα πρέπει να χορηγείται ηπαρίνη χαμηλού Μ.Β. ΙΙa Β Ζ Σε ΠΘΕ υπό αγωγή από του στόματος, ο INR πρέπει να είναι 2,0-3,0 Ι Α (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 165

Ε. Σταγάκη και συν. Πίνακας 6. Σκευάσματα ηπαρίνης χαμηλού Μ.Β. Δοσολογία Συχνότητα 1. Ενοξαπαρίνη 1 mg/kg Ανά 12 1,5 mg/kg Ανά 24h* 2. Τινζαπαρίνη 175 U/kg Ανά 24h 3. Fondaparinux <50 kg 5 mg Ανά 24h 50-100 kg 7,5 mg Ανά 24h >100 kg 10 mg Ανά 24h Σε ασθενείς με καρκίνο και ΠΘΕ ή ΕΤΒΦ, μπορεί να χορηγηθεί η δελταπαρίνη 200 U/kg/24h. *Η ημερήσια χορήγηση ενοξαπαρίνης σε δόση 1,5 mg/kg έχει εγκριθεί για την ενδονοσοκομειακή θεραπεία της ΠΘΕ στις ΗΠΑ και σε μερικές Ευρωπαϊκές χώρες είναι 80 U/Kg, ακολουθούμενη από ένα ρυθμό έγχυσης 18 U/kg ανά ώρα. Στη συνέχεια ο ρυθμός έγχυσης προσαρμόζεται με βάση το χρόνο της ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aptt). Ο επιθυμητός χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης είναι 1,5-2,5 φορές το χρόνο του μάρτυρα. Πρέπει να μετράται 4-6 h μετά τη δόση εφόδου και κάθε 3h μετά από προσαρμογή της δόσης. Μόλις ο στόχος επιτευχθεί μετράται μία φορά ημερησίως. Εάν ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης υπερβεί το 3, διακόπτεται η χορήγηση ηπαρίνης για 1h και μειώνεται ο ρυθμός έγχυσης κατά 3 U/Kg/h, ενώ εάν είναι κάτω του 1,5 αυξάνεται ο ρυθμός έγχυσης κατά 2 U/Kg/h. Ωστόσο, ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης δεν είναι ο καλύτερος δείκτης για την αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης. Ακόμη και αν τα επίπεδα του aptt είναι υποθεραπευτικά, δεν είναι απαραίτητο να αυξηθεί η δόση της ηπαρίνης πάνω από 40.000 U/24ωρο, εφόσον τα επίπεδα του anti-xa είναι τουλάχιστον 0,35 IU/ml. Είτε χορηγείται μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη είτε ηπαρίνη χαμηλού Μ.Β, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των αιμοπεταλίων, λόγω κινδύνου πρόκλησης θρομβοπενίας (ΗΙΤ). Η υποψία ΗΙΤ τίθεται σε περίπτωση πτώσης του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω του 50% της αρχικής τιμής (ή κάτω του 100.000/ mm 3 ) και η διάγνωση επιβεβαιώνεται αφού αποκλειστούν άλλα αίτια θρομβοπενίας και γίνουν οι σχετικές ανοσολογικές εξετάσεις. 41 Συνήθως εμφανίζεται μετά την 5η μέρα χορήγησης ηπαρίνης έως την 14η μέρα, αν και μπορεί να εμφανιστεί νωρίτερα σε περίπτωση επαναχορήγησης ηπαρίνης. Ο κίνδυνος θρομβοπενίας είναι υψηλότερος (3-5%) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ορθοπαιδική επέμβαση και σε εκείνους που λαμβάνουν ενδοφλέβια ηπαρίνη. Σε χορήγηση χαμηλού ΜΒ ηπαρίνης ο κίνδυνος είναι <1%. Σε περίπτωση HIT επιβάλλεται διακοπή χορήγησης της ηπαρίνης. Σε περίπτωση όμως που κρίνεται αναγκαία, χορηγούνται εναλλακτικά αντιπηκτικά φάρμακα. Η λεπιρουδίνη, εκλεκτικός αναστολέας θρομβίνης, θεωρείται αποτελεσματικός στην αντιμετώπιση των επιπλοκών του ΗΙΤ. Το fondaparinux, ειδικός αναστολέας του παράγοντα Χα, φαίνεται να έχει ανάλογα ποσοστά υποτροπής ΕΤΒΦ και αιμορραγίας με τις μη κλασματοποιημένες ηπαρίνες. 42 Το πλεονέκτημά του είναι ότι δεν έχει παρατηρηθεί ΗΙΤ με τη χορήγησή του και επομένως δεν χρειάζεται καθημερινή μέτρηση αιμοπεταλίων. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια με clearance κρεατινίνης<20 ml/min αντενδείκνυται η χρήση του. Θρομβόλυση Η θρομβόλυση έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να προκαλέσει λύση της απόφραξης του αγγειακού δικτύου, με αποτέλεσμα τη μείωση της πνευμονικής πίεσης και την αύξηση του καρδιακού δείκτη. 43-45 Συνολικά, το 92% των ασθενών ανταποκρίνεται στη θρομβόλυση, κλινικά και υπερηχοκαρδιαγραφικά, μέσα σε 36 ώρες. Το μεγαλύτερο όφελος παρατηρείται όταν η θρομβόλυση γίνει μέσα σε 48 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Αλλά ακόμη και οι ασθενείς με συμπτωματολογία 6-14 ημερών φαίνεται να έχουν όφελος. Η θρομβόλυση αποτελεί τη θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με ΠΕ υψηλού κινδύνου με κυκλοφορική καταπληξία ή και παρατεινόμενη αρτηριακή υπόταση, ενώ στους ασθενείς με ΠΕ μη υψηλού κινδύνου η θρομβόλυση δεν μπορεί να συσταθεί ως θεραπεία ρουτίνας. Σχετικά με την αποτελεσματικότητα των θρομβολυτικών σκευασμάτων, η ουροκινάση και η στρεπτοκοκινάση είναι της αυτής αποτελεσματικότητας, με τη διαφορά ότι η στρεπτοκινάση ενοχοποιείται για περισσότερες αλλεργικές αντιδράσεις. Ο ανασυνδυασμένος ενεργοποιητής του ιστικού πλασμινογόνου (rtpa) φαίνεται να υπερτερεί των ανωτέρω δύο. 166 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος Η δοσολογία είναι για: Στρεπτοκινάση: 250000 IU IV ως δόση φορτίσεως σε 30 min ακολουθούμενη από 100.000 IU/h για τις επόμενες 12-14h. Ουροκινάση: 4400 IU/kg IV ως δόση φορτίσεως σε 10 min, ακολουθούμενη από 4400 IU/kg/h για τις επόμενες 12-24h. Αλτεπλάση- rtpa: 100 mg IV σε 2h ή 0,6 mg/kg σε 15 min (μέγιστη δόση 50 mg). Η θρομβόλυση ενέχει σημαντικό κίνδυνο αιμορραγίας. Ο κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας συνολικά είναι 13%, ενώ ενδοκράνια ή και θανατηφόρος αιμορραγία παρουσιάζεται με συχνότητα 1,8%. 46 Πρέπει πάντα να σταθμίζεται η πιθανότητα αιμορραγίας με το πιθανό κλινικό όφελος. Αντενδείξεις για θρομβόλυση που θεωρούνται απόλυτες στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, μπορεί να γίνουν σχετικές σε έναν ασθενή με υψηλού κινδύνου ΠΕ. Χειρουργική εμβολεκτομή Η μέθοδος θεωρείται ότι μπορεί να εφαρμοσθεί: Σε ασθενείς με ΠΕ που μπορεί να χρειασθούν καρδιοπνευμονική αναζωογόνηση Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν θρομβόλυση ή η θρομβόλυση δεν πέτυχε Σε ασθενείς με ανοικτό ωοειδές τρήμα ή ενδοκαρδιακούς θρόμβους. 47 Παλαιότερα η μέθοδος είχε υψηλή θνησιμότητα, αλλά σήμερα η εφαρμογή της σε ασθενείς με οξεία δυσπραγία της δεξιάς έχει θνησιμότητα 6-8%. 48 Η τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα περιεγχειρητικά ως ρουτίνα δεν αποτελεί θέση ομοφωνίας. Η διαδερμική εμβολεκτομή με καθετήρα και θρυμματοποίηση του θρόμβου μπορεί να εφαρμοστεί ως εναλλακτική της χειρουργικής εμβολεκτομής σε ασθενείς με ΠΕ υψηλού κινδύνου, όπου η θρομβόλυση αντενδείκνυται ή απέτυχε. 49 Φλεβικά φίλτρα Με τα σημερινά δεδομένα, δεν συστήνεται η τοποθέτηση φίλτρου στους ασθενείς με ΕΤΒΦ. Η χρήση τους περιορίζεται σε περιπτώσεις απόλυτης αντένδειξης για αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής ΕΤΒΦ, π.χ. μετά από νευροχειρουργική επέμβαση ή σε εγκύους που εμφανίζουν εκτεταμένη φλεβοθρόμβωση λίγες εβδομάδες πριν από τον τοκετό. Μόλις καταστεί ασφαλής η χρήση αντιπηκτικών, η σύσταση είναι να αφαιρείται το φίλτρο. Δεν υπάρχουν ακόμη δεδομένα από μεγάλες μελέτες που να καθορίζουν την ακριβή διάρκεια χρήσης του φίλτρου. Τα φίλτρα της κάτω κοίλης αποφράσσονται σε ποσοστό 22% μετά από 5 έτη και 33% μετά από 9 έτη ανεξάρτητα της χρήσης και της διάρκειας της αντιπηκτικής αγωγής. Υποτροπιάζουσα ΕΤΒΦ παρουσιάζεται στο 20% των ασθενών και μεταθρομβωτικό σύνδρομο στο 40%. Μετακίνηση του φίλτρου επίσης μπορεί να συμβεί σε παρατεινόμενη παραμονή του. Θεραπευτική στρατηγική πνευμονικής θρομβοεμβολικής νόσου Α. Ασθενείς με υψηλού κινδύνου ΠΕ Οι αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με υποψία ΠΘΕ πρέπει να λάβουν άμεσα ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη εν αναμονή των αποτελεσμάτων του διαγνωστικού ελέγχου. Εάν η ΠΘΕ επιβεβαιωθεί, συστήνεται θρομβόλυση. Σε περίπτωση αντένδειξης ή αποτυχίας προτείνεται χειρουργική εμβολεκτομή ή διαδερμική εμβολεκτομή με καθετήρα και θρυμματοποίηση του θρόμβου. Β. Ασθενείς με μη υψηλού κινδύνου ΠΕ Στους νορμοτασικούς ασθενείς, εάν δεν υπάρχει σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, συστήνεται θεραπεία με ηπαρίνη χαμηλού Μ.Β ή Fondaparinux σε υποδόρια χορήγηση ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς. 35 Η θρομβόλυση γενικά δεν συστήνεται ως θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής. Ειδικά προβλήματα στους ασθενείς με πνευμονική θρομβοεμβολική νόσο 1. Κύηση Η θεραπεία βασίζεται στην ηπαρίνη, γιατί δεν διαπερνά τον πλακούντα και δεν ανευρίσκεται στο μητρικό γάλα. 52 Στις γυναίκες με εξαιρετικά υψηλό σωματικό βάρος ή νεφρική νόσο η δόση της ηπαρίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τα επίπεδα του αντι-χα παράγοντα. Τα per os αντιπηκτικά δεν θα πρέπει να χορηγούνται, γιατί διαπερνούν τον πλακούντα και βλάπτουν το έμβρυο (σοβαρές βλάβες στο πρώτο τρίμηνο, αιμορραγία στο τελευταίο τρίμηνο, βλάβη του Κ.Ν.Σ σε οποιοδήποτε τρίμηνο). 53 Επισκληρίδιος αναλγησία λίγο πριν τον τοκετό επιβάλλει τη διακοπή της ηπαρίνης χαμηλού ΜΒ για 42 τουλάχιστον ώρες προ τοκετού και 12-24 ώρες με- (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 167

Ε. Σταγάκη και συν. τά την αφαίρεση του επισκληριδίου καθετήρα μπορεί και πάλι να χορηγηθεί. Μετά τον τοκετό η θεραπεία με ηπαρίνη μπορεί να αντικατασταθεί με per os αντιπηκτικά, τα οποία πρέπει η ασθενής να λάβει για τουλάχιστον 3 μήνες. Μπορούν να χορηγηθούν ακόμα και στις θηλάζουσες μητέρες. Ο κίνδυνος αιμορραγίας στη μητέρα από τη θρομβόλυση είναι περίπου 8%, κυρίως από το γεννητικό σύστημα. Θρομβόλυση κατά τον τοκετό δεν πρέπει να γίνεται, εκτός από πολύ σοβαρές περιπτώσεις μαζικής ΠΕ και όταν η χειρουργική εμβολεκτομή δεν είναι άμεσα διαθέσιμη. Η τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα έχει τις ίδιες ενδείξεις με το λοιπό πληθυσμό. 2. Κακοήθεις νεοπλασίες και ΠΕ Ο κίνδυνος θρόμβωσης σε ασθενείς με καρκίνο είναι τετραπλάσιος σε σχέση με τον κοινό πληθυσμό και γίνεται 6,7 φορές μεγαλύτερος, όταν ο ασθενής λαμβάνει χημειοθεραπεία. Ο κίνδυνος υποτροπής ΕΤΒΦ και αιμορραγίας κατά τη διάρκεια αντιπηκτικής αγωγής είναι μεγαλύτερος από τον κοινό πληθυσμό. 54 Η ηπαρίνη ΧΜΒ φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική στην πρόληψη επέκτασης ή και υποτροπής της ΕΤΒΦ για τους πρώτους 3-6 μήνες. 59 Ακολουθεί αντιπηκτική αγωγή per os δια βίου, εκτός και εάν υπάρξει οριστική ίαση από τον καρκίνο, οπότε διακόπτεται. 3. Θρόμβοι στη δεξιά κοιλία Θρόμβοι στη δεξιά κοιλία ανιχνεύονται σε ποσοστό μικρότερο από 4%. 55 Σε ασθενείς όμως με ΠΕ που νοσηλεύονται στην Εντατική Μονάδα λόγω αιμοδυναμικής αστάθειας, το ποσοστό φθάνει έως και 18%. Ασθενείς με θρόμβους στη δεξιά κοιλία εμφανίζουν συχνότερα υπόταση, ταχυκαρδία και υποκινησία της δεξιάς στο υπερηχοκαρδιογράφημα, μεγαλύτερο ποσοστό υποτροπών και πρώιμη θνησιμότητα. 55 Η χορήγηση ηπαρίνης μόνο δεν επαρκεί. Η θρομβόλυση και η χειρουργική εμβολεκτομή θεωρούνται εξίσου αποτελεσματικές και αποτελούν τη θεραπεία εκλογής. 4. Χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (CTEPH) Αποτελεί σπάνια επιπλοκή της ΠΕ. Στους ασθενείς με CTEPH το αρχικό υλικό εμβολής αντικαθίστα- Πιθανή υψηλού κινδύνου ΠΘΕ (υπόταση ή καταπληξία) CT άμεσα διαθέσιμη OXI NAI Υπερηχοκαρδιογράφημα με αυξημένο Δε κοιλίας OXI NAI Διαθέσιμη CT και ασθενής σταθεροποιημένος CT (+) (-) Δεν είναι διαθέσιμα άλλα διαγνωστικά μέσα ή ασταθής ασθενής Αναζητήστε άλλες αιτίες. Δεν δικαιολογείται θρομβόλυση / εμβολοκτομή Ειδική θεραπεία για ΠΘΕ Σκεφθείτε θρομβόλυση / εμβολοκτομή Αναζητήστε άλλες αιτίες. Δεν δικαιολογείται θρομβόλυση / εμβολοκτομή Εικόνα 2. Αλγόριθμος διάγνωσης πνευμονικής εμβολής επί υψηλού κινδύνου κλινκών ευρημάτων. 168 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος Αλγόριθμος 2: Διαγνωστικός αλγόριθμος πιθανής μη υψηλού κινδύνου ΠΘΕ Κλινική Πιθανότητα κατά Wells score Χαμηλή < 2 Ενδιάμεση 2-6 Υψηλή > 6 (-) D-dimer 1 (+) D-dimer 2 (-) (+) MDTC MDTC (-) (+) 5 (-) (+) MDTC (-) 6 (+) 1. Αποκλείεται ΠΘΕ: όχι θεραπεία Επίσης αποκλείεται ΠΘΕ εάν: 2. Φυσιολογικό Q scan 3. Μη διαγνωστικό V/Q scan 2 & CUS (-) 4. SDCT (-) & CUS (-) 5. Φυσιολογική πνευμονική αγγειογραφία Επιβεβαιώνεται ΠΘΕ: 1. Να εξετάζεται η ανάγκη για περαιτέρω έλεγχο. Ομοίως σε 2. Υψηλής πιθανότητας V/Q scan Επιβεβαιώνεται ΠΘΕ εάν: 1. (+) CUS 4 2. Πνευμονική αγγειογραφία (+) 1. Αποκλείεται ΠΘΕ: όχι θεραπεία Επίσης αποκλείεται ΠΘΕ εάν: 2. Φυσιολογικό Q scan 3. Μη διαγνωστικό V/Q scan 2 & CUS (-) 4. SDCT (-) & CUS (-) 5. Φυσιολογική πνευμονική αγγειογραφία Επιβεβαιώνεται ΠΘΕ 7 : έναρξη θεραπείας Επίσης επιβεβαιώνεται ΠΕ εάν: 2. (+) SDCT 7 3. Υψηλής πιθανότητας V/Q scan 4. (+) CUS 4 5. Πνευμονική αγγειογραφία (+) Αποκλείεται ΠΘΕ εάν: 1. Φυσιολογικό Q scan 2. Φυσιολογική Πνευμονική αγγειογραφία Να εξετάζεται η ανάγκη για περαιτέρω έλεγχο. Ομοίως σε : 2. Μη διαγνωστικό V/Q scan 3 & CUS (-) 4 3. SDCT (-) & CUS (-) 4 Επιβεβαιώνεται ΠΘΕ 6 : έναρξη θεραπείας Επίσης επιβεβαιώνεται ΠΕ εάν: 2. (+) SDCT 7 3. Υψηλής πιθανότητας V/Q scan 4. (+) CUS 4 5. Πνευμονική αγγειογραφία (+) Εικόνα 3. Αλγόριθμος διάγνωσης πνευμονικής εμβολής επί μη υψηλού κινδύνου κλινκών ευρημάτων. 1. Με μέθοδο υψηλής ή μέτριας ευαισθησίας, 2. Με μέθοδο υψηλής ευαισθησίας (Elisa), 3. μη διαγνωστικό V/Q scan πνεύμονα: χαμηλής ή ενδιάμεσης πιθανότητας αερισμού- αιμάτωσης σπινθηρογράφημα πνεύμονα σύμφωνα με την ταξινόμηση PIOPED, 4. ανεύρεση εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (ΕΤΒΦ) σε εγγύς φλέβες. Εάν ανευρίσκεται ΕΤΒΦ μόνο σε άπω φλέβες απαιτείται περαιτέρω έλεγχος για επιβεβαίωση της ΠΕ, 5. Περίπτωση όπου υπάρχει χαμηλή κλινική υποψία εμβολής και θετική MDCT. 6. Περίπτωση όπου υπάρχει υψηλή κλινική υποψία και αρνητική MDCT: είναι σπάνια περίπτωση με χαμηλό κίνδυνο θρομβοεμβολικού επεισοδίου στους 3μήνες. Να εξετάζεται η ανάγκη περαιτέρω ελέγχου. 7. Εάν (+) εύρημα στην MDCT ή SDCT για κλάδο πνευμονικής αρτηρίας μεγαλύτερο ή ίσο του τμηματικού. Δεν είναι επιβεβαιωμένο εάν απαιτείται θεραπεία για μεμονωμένο υποτμηματικό έλλειμμα αιμάτωσης. MDCT: αξονική τομογραφία πολλών ανιχνευτών, SDCT: ενός ανιχνευτή-σπειροειδής αξονική τομογραφία, CUS: συμπιεστικό υπερηχογράφημα φλεβών κάτω άκρων, V/Q scan: σπινθηρογράφημα αερισμού- αιμάτωσης πνεύμονα, Q scan: σπινθηρογράφημα αιμάτωσης πνεύμονα. ται από ινώδη ιστό σε διάστημα μηνών ή ετών, με αποτέλεσμα την πλήρη απόφραξη ή μερική επανασηραγγοποίηση του πνευμονικού αγγείου. Η χρόνια αυτή απόφραξη προκαλεί αύξηση των αντιστάσεων στο αγγειακό δίκτυο της πνευμονικής αρτηρίας και δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια. Η υποψία για CTEPH θα πρέπει να τίθεται σε κάθε ασθενή με πνευμονική υπέρταση. Θεραπεία εκλογής θεωρείται η πνευμονική θρομβοενδαρτηριεκτομή. Τα κριτήρια επιλογής ασθενών για χειρουργική αντιμετώπιση είναι α) δύσπνοια κατά ΝΥΗΑ κατηγορίας ΙΙΙ ή IV β) προσπελάσιμος χειρουργικά θρόμβος στους κύριους, λοβαίους ή τμηματικούς κλάδους της πνευμονικής γ) προεγχειρητική πν. αγγειακή αντίσταση >300 dym.s.em -5 δ) απουσία σοβαρής συνυπάρχουσας νόσου. Λόγω ενδαρτηριεκτομής και όχι απλής εμβολεκτομής απαιτούνται συνθήκες καρδιοπνευμονικής παράκαμψης. Η περι- (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 169

Ε. Σταγάκη και συν. εγχειρητική θνησιμότητα κυμαίνεται στο 4% στους ασθενείς με προεγχειρητική πν. αγγειακή αντίσταση < 900 dyn s cm -5 και στο 20% σε εκείνους με πν. αγγειακή αντίσταση >1200 dyn s cm -5. Η 3ετής επιβίωση είναι περίπου 80%. Για τους ασθενείς που δεν μπορούν να χειρουργηθούν ευρίσκονται υπό κλινικές μελέτες φάρμακα, που αποσκοπούν στη μείωση της πν. αγγειακής αντίστασης. Πρόδρομα δεδομένα υποστηρίζουν πως ανάλογα προστακυκλίνης, ανταγωνιστές υποδοχέων ενδοθηλίνης και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-5 μπορούν να βελτιώσουν αιμοδυναμικές και λειτουργικές παραμέτρους. Αν και, σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, η επίπτωση του CTEPH μετά από ένα επεισόδιο ΠΕ αγγίζει το 3,8% σε μία διετία, δεν υπάρχει ακόμη σύσταση για έλεγχο ρουτίνας για CTEPH σε ασθενείς με ΠΘΕ. 5. Παράδοξη συστηματική θρομβοεμβολή Σε περίπτωση πνευμονικής εμβολής με παρουσία μεσοκολπικής επικοινωνίας, είτε λόγω ελλείμματος μεσοκολπικού διαφράγματος είτε λόγω ανοιχτού ωοειδούς τρήματος, μπορεί να συμβεί παράδοξη συστηματική εμβολή. Η πίεση στο δεξιό κόλπο αυξάνει σημαντικά, με αποτέλεσμα διαφυγή αίματος και εμβόλων από το δεξιό κόλπο στον αριστερό και ακολούθως στη συστηματική κυκλοφορία. Η παρουσία ενδοκολπικής επικοινωνίας ή ανοιχτού βοτάλλειου πόρου αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κακής έκβασης σε ασθενείς με οξεία ΠΘΕ. Το gold standard για τη διάγνωση της παράδοξης εμβολής είναι το διαοισοφάγειο υπερηχογράφημα καρδιάς. Η αρχική αντιμετώπιση είναι αντιπηκτική αγωγή προκειμένου να μην υπάρξει επέκταση του θρόμβου. Θεραπεία εκλογής είναι η χειρουργική εμβολεκτομή με σύγκλειση του βοτάλλειου πόρου ή του μεσοκολπικού ελλείμματος. Εναλλακτικά μπορεί να γίνει μη χειρουργική σύγκλειση διαμέσου καθετήρα, με αυξημένο όμως κίνδυνο υποτροπής (περίπου 3,2%/έτος). Μακροπρόθεσμη αντιπηκτική αγωγή και δευτερογενής πρόληψη των υποτροπών Μετά από ένα επεισόδιο ΕΤΒΦ ή ΠΕ, οι ασθενείς χωρίς θεραπεία κινδυνεύουν σε ποσοστό περίπου 50% να παρουσιάσουν υποτροπιάζοντα επεισόδια τους πρώτους 3 μήνες. 56 Η πιθανότητα νέας ΠΕ είναι τριπλάσια μετά από προηγηθείσα ΠΕ, από ότι μετά από ΕΤΒΦ. 57 Η μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή στοχεύει στην αποφυγή μελλοντικής υποτροπής. Χρησιμοποιούνται κυρίως ανταγωνιστές βιταμίνης Κ από του στόματος με στόχο την επίτευξη τιμής INR μεταξύ 2 με 3 (2,0-3,0). Κατά κανόνα συστήνεται 3μηνη θεραπεία μετά το πρώτο επεισόδιο ΠΘΕ που προκλήθηκε από παροδικό παράγοντα κινδύνου και 3μηνη τουλάχιστον αγωγή στην περίπτωση «ιδιοπαθούς» (χωρίς εμφανή ή παροδική αιτία πρόκλησης) ΠΕ. Η συνέχιση της χορήγησης από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (6-12 μήνες) οφείλει να εξετάζεται κατά περίπτωση, με βάση κυρίως τον κίνδυνο αιμορραγίας. Παράγοντες που μπορεί να σχετίζονται με το πρώτο επεισόδιο ΠΕ, όπως παρατεταμένος κλινοστατισμός, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, προηγούμενα επεισόδια ΕΤΒΦ, κληρονομική θρομβοφιλία, παραμένων θρόμβος στις εγγύς φλέβες, δεν έχει αποδειχθεί τι ρόλο μπορεί να παίζουν στην υποτροπή της ΠΕ. Η αρνητικοποίηση των προηγουμένως θετικών D- dimer ένα μήνα μετά τη διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής σημαίνει ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπής της θρομβοεμβολικής νόσου και αποτελεί ένδειξη για οριστική διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν ανταγωνιστές βιταμίνης Κ επί 3μήνο μετά το πρώτο επεισόδιο «ιδιοπαθούς» ΕΤΒΦ ή ΠΕ. 58 Σε ασθενείς με δεύτερο (υποτροπιάζον) επεισόδιο ΠΘΕ συνιστάται η επ αόριστον αντιπηκτική θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών με θρομβοφιλία, τα άτομα με αντιπηκτικό αντίσωμα του λύκου, εκείνα με διαπιστωμένη έλλειψη της πρωτεΐνης C ή S και οι ομοζυγώτες για τον παράγοντα V Leiden ή PTG 20210A είναι υποψήφιοι για επ αόριστον αντιπηκτική αγωγή, μετά από ένα επεισόδιο «ιδιοπαθούς» φλεβικής θρομβοεμβολής. 60 Σύγχρονες έρευνες διεξάγονται σε ότι αφορά στη χρήση νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών σκευασμάτων, που δρουν ανεξάρτητα από τη βιταμίνη Κ. Προσφάτως, δοκιμάστηκε η νταμπιγκατράνη (150 mg δις ημερησίως) έναντι της βαρφαρίνης για τη θεραπεία ασθενών με φλεβική θρομβοεμβολή, που είχαν λάβει παρεντερική αντιπηκτική αγωγή επί 9 ημέρες περίπου. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η συχνότητα εμφάνισης υποτροπής της φλεβικής θρομβοεμβολής και των σχετιζομένων θανάτων. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της νταμπιγκατράνης ήταν παρόμοια με εκείνη της βαρφαρίνης. 61 Η ριβαροξαμπάνη είναι ένα ακόμη per os αντιπηκτικό με ταχεία έναρξη δράσης που χορηγείται μία φορά ημερησίως. Πρόκειται για έναν άμεσο αναστολέα του 170 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)

Πνευμονική Θρομβοεμβολική Νόσος παράγοντα Χα, με το σημαντικό πλεονέκτημα ότι δεν απαιτεί μέτρηση του χρόνου προθρομβίνης. Η χρήση των νεότερων αντιπηκτικών αναμένεται να συμβάλει στην απλούστευση της χρόνιας αντιπηκτικής αγωγής και στην αύξηση της συμμορφώσεως των ασθενών. Βιβλιογραφία 1. Wagenvoort C. Pathology of pulmonary thromboembolism. Chest. 1995; 107: 10S-7S. 2. Carson JL KM, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med. 1992; 326: 1240-1245. 3. Lang IM MK, Schleef RR. Elevated expression of urokinaselike plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 during the vascular remodeling associated with pulmonary thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 808-815. 4. Murin S MG, Arroliga AC, Matthay RA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 1369-1373. 5. The Τask Forse for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal. 2008; 29: 2276-2315. 6. Kasper w GA, Tiede N, Just H. Patent foramen ovale in patients with haemodynamically significant pulmonary embolism. Lancet. 1992; 340: 561-564. 7. Kucher N RE, De Rosa M, Goldhaber SZ. Massive pulmonary embolism. Circulation. 2006; 113: 577-582. 8. Miniati M PR, Formichi B, et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 864-871. 9. Stein PD TM, Hales CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease. Chest. 1991; 100: 598-603. 10. Stein PD GS, Henry JW, Miller AC. Arterial blood gas analysis in the assessment of suspected acute pulmonary embolism Chest. 1996; 109: 78-81. 11. Geibel A ZM, Kasper W, Olschewski M, Klima C, Konstantinides SV. Prognostic value of the ECG on admission in patients with acute major pulmonary embolism. Eur Respir J. 2005: 843-848. 12. ThePIOPEDinvestigators. Value of the ventilation/ perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PI- OPED). JAMA. 1990: 2753-2759. 13. Wells PS AD, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost. 2000; 83: 416-420. 14. Le Gal G RM, Roy PM, et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med. 2006; 144: 165-171. 15. Kasper W KS, Geibel A, Tiede N, Krause T, Just H. Prognostic significance of right ventricular afterload stress detected by echocardiography in patients with clinically suspected pulmonary embolism Heart. 1997; 77: 346-349. 16. Grifoni S OI, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation. 2000; 101: 2817-2822. 17. Ribeiro A LP, Juhlin-Dannfelt A, Johnsson H, Jorfeldt L. Echocardiography Doppler in pulmonary embolism: right ventricular dysfunction as a predictor of mortality rate. Am Heart J. 1997; 134: 479-487. 18. Righini M AD, Roy PM, Cornuz J, de Moerloose P, Bounameaux H et al. Clinical usefulness of D-dimer depending on clinical probability and cut off valuein outpatients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004; 164: 2483-2487. 19. Stein PD HR, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med. 2004; 140: 589-602. 20. Wells PS AD, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and d-dimer Ann Intern Med. 2001; 135: 98-107. 21. Perrier A HN, Didier D, et al. Performance of helical computed tomography in unselected outpatients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med. 2001; 135: 88-97. 22. Van Strijen MJ dmw, Kieft GJ, Pattynama PM, Prins MH, Huisman MV. Accuracy of single-detector spiral CT in the diagnosis of pulmonary embolism: a prospective multicenter cohort study of consecutive patients with abnormal perfusion scintigraphy. J Thromb Haemost. 2005; 3: 17-25. 23. Musset D PF, Meyer G, et al. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism: a prospective multicentre outcome study. Lancet. 2002; 360: 1914-1920. 24. Perrier A RP, Aujesky D, et al. Diagnosing pulmonary embolism in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med. 2004; 116: 291-299. 25. Stein PD FS, Goodman LR, et al. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2006; 354: 2317-2327. 26. Perrier A RP, Sanchez O, et al. Multidetector-row computed tomography in suspected pulmonary embolism. N Engl J Med. 2005; 352: 1760-1768. 27. Gottschalk A SH, Coleman RE, et al. Ventilation-perfusion scintigraphy in the PIOPED study. Part II. Evaluation of the scintigraphic criteria and interpretations. J Nucl Med. 1993; 34: 1119-1126. 28. Sostman HD CR, DeLong DM, Newman GE, Paine S. Evaluation of revised criteria for ventilation-perfusion scintigraphy in patients with suspected pulmonary embolism. Radiology. 1994; 193: 103-107. (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση) HJC 171

Ε. Σταγάκη και συν. 29. Stein PD GA. Review of criteria appropriate for a very low probability of pulmonary embolism on ventilation-perfusion lung scans: a position paper. Radiographics. 2000; 20: 99-105. 30. Freitas JE SM, Nagle CC, Yeomans ME, Freitas AE, Juni JE. Modified PIOPED criteria used in clinical practice. J Nucl Med. 1995; 36: 1573-1578. 31. Anderson DR KS, Rodger MA, Kovacs MJ, Morris T, Hirsch A, et al. Computed tomographic pulmonary angiography vs ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA. 2007; 298: 2743-2753. 32. Ten Wolde M HP, MacGillavry MR, et al. Non-invasive diagnostic work-up of patients with clinically suspected pulmonary embolism; results of a management study. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1110-1117. 33. Kruip MJ LM, van der HC, Prins MH, Buller HR. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in clinical outcome studies. A systematic review. Ann Intern Med. 2003; 138: 941-951. 34. Konstantinides S. Pulmonary embolism: impact of right ventricular dysfunction. Curr Opin Cardiol. 2005; 20: 496-501. 35. Eur Heart Journal 2008; 29: 2276-2315 European Society of Cardiology: Guidelines 2008. 36. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133(6 Suppl): 454S-545S. 37. Konstantinides S. Clinical practice. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008; 359: 2804-2813. 38. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides SV, et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2008; 29: 2276-2315. 39. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, Page Y, Laaban JP, Azarian R et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l Embolie Pulmonaire. N Engl J Med. 1997; 337: 663-669. 40. Merli G, Spiro TE, Olsson CG, Abildgaard U, Davidson BL, Eldor A, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med. 2001; 134: 191-202. 41. Bauer TL, Arepally G, Konkle BA, Mestichelli B, Shapiro SS, Cines DB, et al. Prevalence of heparin-associated antibodies without thrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation. 1997; 95: 1242-1246. 42. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003; 349: 1695-1702. 43. Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med. 2003; 349: 1695-1702. 44. Dalla-Volta S, Palla A, Santolicandro A, Giuntini C, Pengo V, Visioli O, et al. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment ofacute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol. 1992; 20: 520-526. 45. Tibbutt DA, Davies JA, Anderson JA, Fletcher EW, Hamill J, Holt JM, et al. Comparison by controlled clinical trial of streptokinase and heparin in treatment of life-threatening pulmonary embolism. Br Med J. 1974; 1: 343-347. 46. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M, Toltzis R, Smith JL, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet. 1993; 341: 507-511. 47. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med. 2002; 347: 1143-1150. 48. Yalamanchili K, Fleisher AG, Lehrman SG, Axelrod HI, Lafaro RJ, Sarabu MR, et al. Open pulmonary embolectomy for treatment of major pulmonary embolism. Ann Thorac Surg. 2004; 77: 819-823. 49. Aklog L, Williams CS, Byrne JG, Goldhaber SZ. Acute pulmonary embolectomy: acontemporary approach. Circulation. 2002; 105: 1416-1419. 50. Timsit JF, Reynaud P, Meyer G, Sors H. Pulmonary embolectomy by catheter device in massive pulmonary embolism. Chest. 1991; 100: 655-658. 51. Ferris EJ, McCowan TC, Carver DK, McFarland DR. Percutaneous inferior vena caval filters: follow-up of seven designs in 320 patients. Radiology. 1993; 188: 851-856. 52. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest. 1995; 108: 978-981. 53. Rodie VA, Thomson AJ, Stewart FM, Quinn AJ, Walker ID, Greer IA. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series. BJOG. 2002; 109: 1020-1024. 54. Shaul WL, Hall JG. Multiple congenital anomalies associated with oral anticoagulants. Am J Obstet Gynecol. 1977; 127: 191-198. 55. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol. 2000; 18: 3078-3083. 56. Torbicki A, Galie N, Covezzoli A, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 2245-2251. 57. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107: I22-I30. 58. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes 172 HJC (Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση)