ΝΕΟΤΕΡΗ ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΤΕ;ΠΩΣ; ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ

Arterial Venous Brain Heart Arteries DVT PE Stroke TIA ACS AF Carotid disease Aortic aneurism PAD

ΘΡΟΜΒΟΣ artery vein

ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΙΝΩΔΟΛΥΤΙΚΑ

The evolution of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome T h i e n o p y r i d i n e s

ADP binding P2Y 12 important for sustaining platelet activation and aggregation - G-protein-coupled receptor on platelet surface - Potentiates further ADP secretion - Recruits additional platelets - Facilitates platelet adhesion Davi GD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2482-2494. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345. Davi GD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2482-2494; Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275; Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.

Variable proportion of prodrug metabolized to active drug by cytochrome P450 Hydrolysis by esterases Irreversible, covalent binding to P2Y 12 receptor Active drug ADP Inactive metabolites elimination by urine/ feces Platelets require replacement for return to activity Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100(9):1261-1275; Beitelshees A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:1681-1683; Wiviott S, et al. Circulation. 2010; 122: 394-403; Cattaneo M. Eur Heart J. 2008;10(Suppl I):I33-I3; Ibanez B, et al. Eur Heart J. 2006:8:G.3

12,563 Pts, GP IIb/IIIa & early invasive approach discouraged CV Death, MI, Stroke 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 Placebo (11.4%) Clopidogrel (9.3%) RR 0.80, p<0.001 0.0 0 3 6 9 12 Months of follow-up CURE. NEJM 2001;345:494-502!

2000 s DAPT STUDIES

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) and Planned PCI (n=13,608) Aspirin Double-blind Prasugrel 60 mg LD, 10 mg/day Clopidogrel 300 mg LD, 75 mg/day Median duration of therapy 12 months 1 o end point: CV death, MI, stroke 2 o end points: CV death, MI, stroke, rehospitalization CV death, MI, UTVR Stent Thrombosis Wiviott, SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15. 20

15 CV Death/MI/Stroke at 15 months Clopidogrel (n=6795) 12.1% % of Patients 10 5 HR: 0.77 P<.001 HR: 0.80 P<.001 Prasugrel (n=6813) HR: 0.81 (0.73-0.90) P<.001 9.9% NNT=46 0 0 30 60 90 180 270 360 450 Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015. Days 21

P<.001 % Events P=.03 P=.01 P=.23 P=.002 * *Most frequent sites of life-threatening bleeding: Gastrointestinal, intracranial, puncture, and retroperitoneal. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015. 22

The evolution of antiplatelet therapy in acute coronary syndrome

Cyclopentyltriazolopyrimidine(CPTP) highly selective for P2Y 12 receptor; unlike thienopyridines, T does not interfere with ADP binding; T prevents ADP- mediated P2Y 12 activation; Upon discontinuation, predictable and reliable offset reflecting the gradual fall in plasma Platelet activity returns as T eliminated van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.

Second generation P2Y12 antagonists Active drug Hepatic metabolism not required for activity Rapid intestinal absorption reversibly Reversibly binds to P2Y 12 receptor Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.

NSTEMI ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) (N=18,624) Clopidogrel-treated or -naive; randomized <24 hours of index event After randomization, 1,261 patients underwent CABG and were on study drug treatment for 7 days prior to surgery Clopidogrel If pre-treated, no additional loading dose; if naive, standard 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre-pci) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-pci) 6 12 months treatment Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpoint: Total major bleeding Recommendations for patients undergoing CABG: Study drugs withheld prior to surgery 5 days for clopidogrel and 24 72 hours for ticagrelor. Study drug be restarted as soon as possible after surgery and prior to discharge PCI = percutaneous coronary intervention CV = cardiovascular

Primary efficacy endpoint Primary safety endpoint 13 15 K-M estimated rate (%) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 Clopidogrel Ticagrelor 11.7 9.8 K-M estimated rate (%) 10 5 Ticagrelor Clopidogrel 11.58 11.20 2 1 HR 0.84 (95% CI 0.77 0.92), p=0.0003 HR 1.04 (95% CI 0.95 1.13), p=0.434 0 0 No. at risk Ticagrelor Clopidogrel 0 2 4 6 8 10 12 Months from randomization 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 0 2 4 6 8 10 12 Months from randomization 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval * Wallentin, L et al., New Eng J Med. 2009;361:1045 1057

ΟΞΥ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (ΟΣΣ ) Ασπιρίνη 160-300mg p.o ( δόση φόρτισης) 75-100 mg p.o (µακροχρόνια) Αναστολέα υποδοχέα P2 Y12 ΓΙΑ 12 ΜΗΝΕΣ ανεξαρτητα της διενεργειας ή όχι αγγειοπλαστικης ΌΛΑ ΤΑ ΟΣΣ ΟΣΣ ΠΟΥ ΥΠΟΒΑΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ PCI(+πρωτογενής PCI) ΌΛΑ ΤΑ ΟΣΣ (I A) ΤΙΚΑΓΡΕΛΟΡΗ 180mg ΔΦ 90mg x 2(12µήνες) (αν δεν αντενδεικνυται) (ΙΒ) ΠΡΑΣΟΥΓΡΕΛΗ 60mg ΔΦ 10mg x 1(12µήνες) (αν δεν αντενδεικνυται αντι κλοπιδογρέλης όχι αντί τικαγρελόρης) (ΙΒ) ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ 300mg ΔΦ 75mg x 1(12µήνες) (ΌΤΑΝ πρασουγρελη και τικαγρελορη δεν είναι διαθέσιµες ή αντενδεικνυται) (ΙΒ)

STEMI ΜΕΤΑ ΘΡΟΜΒΟΛΥΣΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗ 160-300mg p.o ( δόση φόρτισης) 75-100 mg p.o (µακροχρόνια) ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ Δόση φόρτισης 300mg -Μονο σε ασθενείς <75 ετών (ΙΒ) Δόση συντήρησης 75mg/ηµ. STEMI δίχως θροµβόλυση

ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ (σταθερη στηθαγχη,προγραµµατισµενη CABG 12> µήνες µετα ΟΣΣ) Ασπιρίνη 75-100mg p.o µακροχρόνια Χαµηλή δοση ασπιρίνης συνισταται σε ολους του στεφανιαιους ασθενεις απουσια αντενδείξεων (ΙΑ) Κλοπιδογρέλη 75 mg/ηµ. Μακροχρόνια ή Κλοπιδρογρέλη συνίσταται σε περίπτωση µη ανοχής στην ασπιρίνη (ΙΒ)

ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΣΠΙΡΙΝΗ Δόση φόρτισης 160-300 Δόση συντήρησης 75-100 mg µακροχρόνια DART σε ολους τους ασθενείς µετα PCI (IA) BMS τουλάχιστον 1µήνα (ΙΒ) DES τουλάχιστον 3 µήνες (ΙΒ) ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ Δόση φόρτισης 300mg Δ.Φ> 12h Προ PCI ή 6µήνες (ΙΙαΒ) ή 1 έτος (ΙΙbΒ) Κλοπιδογρέλη 75mg/ηµ. για 12 µήνες

Reversible P2Y 12 inhibitor in phase 2/3 development IV and oral formulations Half-life ~12 hours Competitive mechanism of action competes with ADP for binding to receptor, greater IPA for low vs high concentrations of ADP.

Reversible P2Y 12 inhibitor in phase 2/3 development IV and oral formulations Half-life ~12 hours Competitive mechanism of action competes with ADP for binding to receptor, greater IPA for low vs high concentrations of ADP. ECLIPSE (phase III) stopped.

ATOPAXAR Μελέτη LANCELOT ACS Αποτελεσµατικότητα Ασφάλεια VORAPAXAR Μελέτη TRA-2P-TIMI50 (Ασθενείς µε ΠΕΜ ή ΠΑΝ) Όχι το αναµενόµενο Κινδυνος καρδιαγγειακών θανάτων (Ηπατοτοξικότητα) Κίνδυνος αιµορραγίας

Development of Oral Anti-Thrombotic Therapy Post-ACS Reduction in Ischemic Events Increases in Bleeding No Tx ASA Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Vorapaxar Anticoagulant www.escardio.org

New Anticoagula nts Route of Administrati on Parenteral Oral Target Thrombin Thrombin fxa fxa fixa Thrombin fxa Other Established Anticoagula nts Bivalirudin Argatroba n Hirudin Heparin LMWH Fondaparinu x

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ LMWH XNA ΌΧΙ ΑΝΤΙΔΟΤΟ Fondaparinux HIT

Route of Administrati on Parenteral Oral Target Thrombin Thrombin fxa fxa fixa Thrombin fxa Other Established Anticoagula nts New Anticoagula nts Bivalirudin Argatroba n Hirudin Heparin LMWH Fondaparinux AVE5026 Idrabiotaparinux Otamixaban RB006

New Anticoagula nts Route of Administrati on Parenteral Oral Target Thrombin Thrombin fxa fxa fix a Thrombin fxa Other Established Anticoagula nts VKA

64% πιθανότητα εµφάνισης ΑΕΕ VKA 26% θνησιµότητος 2,7% απόλυτου ετησίου κινδύνου Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvular atrial fibrillation Hart RG et al Ann Intern Med 2007;146:857-867

BENEFITS AND RISKS COMPARED TO WARFARIN Effects Warfarin versus Aspirin Meta-analysis* (RRR) Clopidogrel & Aspirin versus Aspirin ACTIVE A (RRR) Reduction in stroke - 38% -28% Increase in intra-cranial bleed +128% +87% Increase in extra-cranial bleed +70% +51% *Hart RC et al. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF. Ann Intern Med 2007: 146: 857-67

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΜ ΣΤΗΝ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΚΤΙΚΗ: ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ No anticoagulation VKAs 64% 67% 55% N=23,657 Medicare cohort, USA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070-1074 N=5,333 EuroHeart survey Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422-2434 N=11,409 ATRIA cohort (managed care system, California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692 VKA = vitamin K antagonist.

Περιορισµοί των VKA Μη προβλέψιµη ανταπόκριση Στενό θεραπευτικό εύρος Αργή έναρξη / λήξη δράσης Αλληλεπιδράσεις µε τροφές Αλληλεπιδράσεις µε φάρµακα Δυσκολίες συµµόρφωσης Συνεχής έλεγχος πηκτικότητας Συχνές προσαρµογές δοσολογίας

Extrinsic pathway 1mol 1mol 1000 mol Intrinsic pathway

PLATELET AGONIST

Η ανάγκη κάλυψης του κενού στην αντιπηκτική αγωγή για την κολπική µαρµαρυγή Η παραµονή µεγάλου ποσοστού ασθενών σε υποθεραπευτικά επίπεδα Μικρό ποσοστό ασθενών σε TTR Εξαιρετικά µεγάλο ποσοστό ασθενών που δεν λαµβάνουν αντιπηκτική αγωγή Ποσοστό ασθενών µε εµβολικά επεισόδια υπό αγωγή µε VKA σε TTR ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ (NOACs)

DABI RIVA API INR (2.0-3.0) 67% 57.8% 62%

END POINTS Adapted from Diener HC, Eikelboom J, et al. Int J Stroke.2012;7:139-141

Ενδοεγκεφαλικές αιµορραγίες και NOACs

Αιµορραγίες πεπτικού και NOACs

to gain more CHA2DS2 > 3 but to lost more

NOACs και Νεφρική Ανεπάρκεια Μείωση της δοσολογίας συνιστάται σε ασθενείς µε µέτρια επηρεασµένη νεφρική λειτουργία - Dabigatran (egfr 30-50 ml/ min) και Rivaroxaban (egfr 15-50 ml/ min). Αντενδείκνυνται σε ασθενείς µε σοβαρά επηρεασµένη νεφρική λειτουργία - Dabigatran (egfr <30 ml/min) και Rivaroxaban (egfr <15 ml/min) Το apixaban µπορεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλο για την αποτελεσµατική και ασφαλή πρόληψη εγκεφαλικού/εµβολικού επεισοδίου σε ασθενείς µε κολπική µαρµαρυγή και νεφρική δυσλειτουργία.

INR (2.0-3.0) 67% 57.8% 62%

Αντιπηκτική αγωγή και υπερήλικες Η επίπτωση της Κολπικής Μαρµαρυγής στους υπερήλικες RE-LY : 7.258 ασθενείς > 75 ετών DABI vs W Ενδοκρανιες Εξωκράνιες Το καθαρό κλινικό όφελος από την λήψη αντιπηκτικής αγωγής µε VKA στους υπερήλικες, σύµφωνα µε την ηλικία

Property dabigatran rivaroxaban apixaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Bioavailability <6.5% (+ variable) ~90% ~66% P-gp interaction Yes Yes Yes Time to peak 1-2 hrs 2-4 hrs 1-2 hrs Half-life 12-17 hrs 9-12 hrs 8-15 hrs Plasma prot binding 33% 90% 87% Dosing Twice daily Once daily Twice daily Hepatic metabolism Very little 33% (CYP3A4, 2J2) 75% (CYP3A4) Renal elimination >80% 33% active 25% Specific antidote No No No

ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΑΠΟ NOAC ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΕΙΔΙΚΑ ΑΝΤΙΔΟΤΑ?

Monitoring Drug dabigatran Lab monitoring aptt (poor at supratherapeutic doses) ECT (ecarin clotting time (normal=28-34 sec) Hemoclot diluted thrombin time TT (Too sensitive) rivaroxaban apixaban PT (INR) (riva-specific ISI) AXa with specific riva calibrator PT (INR) (?apix-specific ISI) AXa with specific apix calibrator At high concentrations, all of the new OAC prolong both the PT and aptt

Παράγοντες+που+αυξάνουν+το+κίνδυνο+αιμορραγίας+ Ασπιρίνη,+ κλοπιδογρέλη,+ μη+στεροειδή+ αντιφλεγμονώδη,+ ανταγωνιστές+ επαναπρόσληψης+ σεροτονίνης+ ΕΠΙΠΛΕΟΝ:+ Θρομβοπενία,+ Έλκος+Σ/Δ,+γαστρίτις,+ παλινδρόμηση,+ Τραύματα/επεμβάσεις+ στο+κνσ,+οφθαλμό+ Rubboli A,, et al. Ann Intern Med. 2008;40(6):428-36.

Βαριά+αιμορραγία+ +υποψία+υπερδοσολογίας+ δαβιγατράνης+ ΤΙ+ΝΑ+ΠΡΟΣΕΞΟΥΜΕ:+ + Αν+η+aPTT+είναι+πάνω+από+2+φορές+αυξημένη+σε+σχέση+με+το+ μάρτυρα++(>+80+sec)+10d16+ώρες+μετά+την+τελευταία+ (υποτιθέμενη)+λήψη+του+φαρμάκου,+αυτό+υποδεικνύει+ αυξημένη+έκθεση+στη+δαβιγατράνη.+ Αν+ο+χρόνος+θρομβίνης+στο+Hemoclot+είναι+πάνω+από+65+sec+ (αντιστ.+σε+συγκέντρωση+πάνω+από+200+ng/ml)+10d16+ώρες+ μετά+την+τελευταία+υποτιθέμενη+λήψη+του+φαρμάκου,+αυτό+ υποδεικνύει+αυξημένη+έκθεση+στη+δαβιγατράνη.++ Αν+οι+παραπάνω+δοκιμασίες+είναι+φυσιολογικές,+δεν+ υφίσταται+λόγος+ανταγωνισμού+της+δαβιγατράνης.+ 86

Αναστροφή της δράσης δαβιγατράνης και αντιµετώπιση αιµορραγίας ++++++++++++++++++++Αιμορραγία+υπό+δαβιγατράνη+ ++++++++++Ήπια+ ++++++++++++++++++++Μέτριαdσοβαρή+ +++++++++++Απειλητική+ Καθυστέρηση+ της+επόμενης+ δόσης+ή+ διακοπή+της+ θεραπείας+ PCC: Prothrombin Comples Concetrates Συμπτωματική+αντιμετώπιση+ Μηχανική+συμπίεση+ Αναπλήρωση+υγρών,+υποστήριξη+ κυκλοφορίας+ Μετάγγιση+αίματος,+FFP+ Διούρηση!!+ Χειρουργική+αιμόσταση+ Αιμοκάθαρση+ PCC+30d50+U/kg+ Τρανεξαμικό+οξύ+10d15+mg/kg+i.v.*+ Ενεργός+άνθρακας*++ (αν+η+τελευταία+λήψη++<2+ώρες+πριν)+ PCC+30d50+U/kg+ Τρανεξαμικό+οξύ+ 10d15+mg/kg+i.v.*+ Χρήγηση+rFVlla+ή+ FEIBA*+ Αιμοκάθαρση*+ Έλεγχος+ αποτελέσματος+με+ aptt,+hemoclot+ FEIBA : Factors II-IX-X

Διακοπή+πριν+από+προγραμματισμένο+χειρουργείο+ Ο+κανόνας+1d2d3+(+1)+ Θεραπεία ζεύξης µε LMWH MV Huisman. Thromb Haemost 2012;107:838-847

Για+να+είμαστε+πιο+σίγουροι,+ιδιαίτερα+αν+το+ χειρουργείο+είναι+επείγον!+ ΤΙ#ΝΑ#ΠΡΟΣΕΞΟΥΜΕ:+ + Αν+η+aPTT+είναι+φυσιολογική,+δεν+υπάρχει+σημαντική* υπολειπόμενη+δράση+δαβιγατράνης.+ + Αν+το+Hemoclot,+που+είναι+και+το+πιο+ευαίσθητο,+δείχνει+ φυσιολογικές+τιμές+χρόνου+θρομβίνης,+δεν+υπάρχει+καμία+ υπολειπόμενη+δράση+δαβιγατράνης.++ Αν+η+επέμβαση+πρέπει+ΟΠΩΣΔΗΠΟΤΕ+ναι+γίνει+μέσα+σε+λίγες+ ώρες,+σκεφθείτε+την+προεγχειρητική+αιμοκάθαρση.+ 89

+ΟΧΙ+δαβιγατράνη+(ή+άλλο+νέο+αντιπηκτικό)+σε+ προσθετικές+βαλβίδες+/+σημαντικές+βαλβιδοπάθειες!!+ F Van de Werf. Am Heart J 2012; 163:931-937

+Ανάταξη+ΚΜ+ Recommenda6on# Class# Level# Όταν+η+διάρκεια+της+ΚΜ+είναι+τουλάχιστον+48+ ώρες,+ή+αν+είναι+άγνωστη,++να+δίνονται+ κουμαρινικά+ή+δαβιγατράνη+τουλάχιστον#3# εβδομάδες#πριν#και#τουλάχιστο#4#εβδομάδες# μετά+την+ανάταξη,+ανεξάρτητα+αν+ήταν+ ηλεκτρική+ή+φαρμακευτική.++ Αν+υπάρχουν+παράγοντες+κινδύνου+για+ΑΕΕ+ή+ για+υποτροπή+της+κμ,+η+αντιπηκτική+αγωγή+να+ συνεχίζεται+επ +αόριστο,+ανεξάρτητα+αν+ο+ ασθενής+παραμένει+σε+φλεβοκομβικό+ρυθμό.+ I# B# I# B#

75% ασθενών µετά την έξοδο από το νοσοκοείο λαµβάνει DAPT Ποσοστά θανάτου και ΕΜ παραµένουν υψηλά ( 12-15% πρώτο έτος).

Placebo vs apixaban placebo vs rivaroxaban 5mgx2 5mgx2 ή 2.5mg x2

Διακοπή Νοέµβρη 2010 πριν την τυχαιοποίηση 10800 ασθενων

Η ΚΜ ευθύνεται για το 15% των ΑΕΕ (Ελλάδα 2.500-3.000). Τα 2/3 των ΑΕΕ µπορούν να προληφθούν µε την χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής. Πρώτο µέληµα του θεράποντος ιατρού είναι η χορήγηση αντιπηκτικών. Τα NOAC είναι ιδανικά για ασθενείς µε δύσκολη ρύθµιση INR ή δίχως πρόσβαση σε τακτικό εργαστηριακό έλεγχο. Η επιλογή ποιου φαρµάκου εκ των 3 εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ήδη VKA µε καλή ρύθµιση INR έχουν το µικρότερο όφελος από την αλλαγή προς τα NOAC.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ % ΚΑΒΑΛΑ%