ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ ΕΞ ΗΠΑΡΙΝΗΣ

ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ ΕΞ ΗΠΑΡΙΝΗΣ

Εισαγωγή Παρατηρείται στο 5-10% των περιπτώσεων ηπαρινοθεραπείας. Είναι ανοσολογικής αιτιολογίας ΗΙΤ τύπου ΙΙκαι αποδίδεται σε αντισώµατα IgG6 (και σπανιώτερα IgM)1 έναντι του συµπλέγµατος (PF4-heparin complex) ηπαρίνη/παράγων αιµοπεταλίων 4 (platelet factor 4, PF4). (H HIT τύπου Ι αποδίδεται σε άµεση αλληλεπίδραση µεταξύ της ηπαρίνης και των κυκλοφορούντων αιµοπεταλίων.) Εµφανίζεται ύστερα από 5-10 ηµέρες ηπαρινοθεραπείας. Παρατηρείται µετά από χορήγηση τόσο µη κλασµατοποιηµένηςόσο και χαµηλού µοριακού βάρους ηπαρίνης (LMWH) Συνοδεύεται συχνά από θροµβωτικάφαινόµενα (φλεβικές ή/και αρτηριακές θροµβώσεις, πνευµονική εµβολή, διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη ΕΠ), µε τη θροµβίνη να έχει κεντρικό ρόλο, ενώ δεν παρατηρούνται αιµορραγίες. Σχετίζεται µε υψηλά ποσοστά νοσηρότητας (θρόµβωση και ακρωτηριασµός) και θνητότητας.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Αυτοαντισώµατα IgG6 (και σπανιώτερα IgM)1 έναντι του συµπλέγµατος (PF4-heparin complex) ηπαρίνη/παράγων αιµοπεταλίων 4 (platelet factor 4, PF4). Τα αντισώµατα αυτά χαρακτηρίζονται και ως αντισώµατα HIT7 ή και ως σχετιζόµενα µε την ηπαρίνη αντιαιµοπεταλιακά αντισώµατα (heparinassociated antiplatelet antibodies, HAAb). Τα δηµιουργούµενα αντισώµατα προσκολλώνται στο σύµπλεγµα PF4- UFH(unfractionated heparin) και το µεγαλοµοριακό ανοσοσύµπλεγµα IgG- [PF4-UFH] και συσσωµατώνουν τα αιµοπετάλια, δεσµευόµενα στους υποδοχείς αυτών FcgRIIa. Έτσι ενεργοποιούνται αιµοπετάλια, µονοκύτταρα και το ενδοθήλιο των αγγείων, µε αποτέλεσµα το σχηµατισµό της θροµβίνης και την επακόλουθη πήξη του αίµατος. Τα αυτοαντισώµατααντιδρούν επάνω στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων µε συµπλέγµατα PF4-φυσιολογικές ηπαρινοειδείς ουσίες, µε αποτέλεσµα την ενδοθηλιακή βλάβη και τις θροµβώσεις.

Παθογενετικόςμηχανισμός HIT

Η κλινική ιάγνωση της HIT εν υπάρχουν σαφώς καθορισµένα κριτήρια. Συστήµατα βαθµολόγησης (scoring system) Σχέση χορήγησης ηπαρίνης και µεταβολής του αριθµού Σχέση χορήγησης ηπαρίνης και µεταβολής του αριθµού των αιµοπεταλίων(δηλ.έναρξη θροµβοκυτταροπενίας συνήθως 5-14 ηµέρες από την έναρξη ηπαρίνης) Σε ασθενείς που έλαβαντους προηγούµενους 3 µήνες ηπαρίνη µπορεί να εµφανισθεί ακόµη και το πρώτο 24ωρο. Παρουσία θροµβοεµβολικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια ηπαρινοθεραπείας.

ιαγνωστικά κριτήρια της ΗΙΤ κατά Warkentin α) πτώση των αιµοπεταλίων >50% των βασικών τιµών κατά τη διάρκεια της ηπαρινοθεραπείας, µε ή χωρίς νέα θροµβοεµβολική επιπλοκή β) αποκλεισµό άλλων αιτίων θροµβοπενίας γ) αύξηση των αιµοπεταλίων 3-8 ηµέρες από τη διακοπή της ηπαρίνης. Dr.Ted Warkentin Professor, Division of Hematology and Thromboembolism, Department of Medicine Professor, Department of Medicine, Pathology & Molecular Medicine Hamilton Ontario USA

Εργαστηριακή διερεύνηση της HIT Η διάγνωση του συνδρόµου βασίζεται στις κλινικές εκδηλώσεις του.. Η εργαστηριακή διάγνωση απλά επιβεβαιώνει την κλινική διάγνωση.

Εργαστηριακές εξετάσεις 1. Ανοσολογικές µέθοδοι (προσδιορίζουν ποσοτικά τους τίτλους αντισωµάτων. ΗPIA.ELISA (Ανοσοενζυµικήµέθοδος) Πολύ αξιόπιστη (ευαισθησία=85%). Μπορεί να γίνει σε όλα τα εργαστήρια. 2. Λειτουργικές µέθοδοι(ανιχνεύουν τις διεγερτικές ιδιότητες των αντισωµάτων) SRA (serotonin release assay) Τεστ απελευθέρωσης σεροτονίνης. Η πλέον ευαίσθητη και µε µεγάλη ειδικότητα. (>90%). Απαιτούνται ραδιενεργά υλικά (C14)και πλυµένα αιµοπετάλια. PAT (Platelet aggregation test)έλεγχος συσσώρευσης αιµοπεταλίων. Πολύ αξιόπιστη(ευαισθησία=36%). Απαιτείται ειδικός εξοπλισµός. ID-PaGIA (particle gel immunoassay) Τεστ συγκολλήσεων σε γέλη. Απλή και γρήγορη, όχι πολύ αξιόπιστη. Απαιτείται ειδική φυγόκεντρος. Κυτταροµετρίαροης. Πολύ αξιόπιστη. Μόνο σε εξειδικευµένα εργαστήρια που διαθέτουν κυτταροµετρητή και εµπειρία.

Εργαστηριακές εξετάσεις Η υψηλή ευαισθησία ορισµένων εξετάσεων σηµαίνει οτι η ΗΙΤ µπορεί αµέσως να αποκλειστεί (υψηλή αρνητική προγνωστική αξία). Πρέπει να επισηµανθεί όµως οτι οι ασθενείς υπό ηπαρίνη συχνά παρουσιάζουν µη παθογόνα αντισώµατα και εποµένως µια θετική εξέταση δεν υποδεικνύει απαραίτητα κλινική ΗΙΤ.. Νεότερες µελέτες δείχνουν οτι υψηλοί τίτλοι αντισωµάτων antiheparin/pf4 σχετίζονται µε αυξηµένη in vivo δηµιουργία θροµβίνης. Ο γρήγορος προσδιορισµός των τίτλων αυτών θα µπορούσε να βοηθήσει την κλινική αξιολόγηση, αναγνωρίζοντας µια υποοµάδα ασθενών µε ΗΙΤ που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης θροµβοεµβολικών επιπλοκών και εποµένως απαιτείται εναλλακτική αντιπηκτική αγωγή σε θεραπευτικές δόσεις.

Κλινική Εικόνα Η ΗΙΤ πρέπει να λαµβάνεται υπόψη σε κάθε ασθενή που λαµβάνει ηπαρίνη και παρουσιάζει πτώση των αιµοπεταλίων >30% ακόµη και χωρίς θροµβοεµβολικά επεισόδια ή αληθή θροµβοκυτταροπενία. Αν αφεθεί χωρίς θεραπείαη συχνότητα νέων θροµβοεµβολικών επεισοδίων είναι 30%-50%, Πρόσφατες αναφορές υποδεικνύουν οτι η ΗΙΤ θα µπορούσε να εξηγήσει σχεδόν 5% των περιπτώσεων οξείας επινεφριδιακής ανεπάρκειας λόγω αµφοτερόπλευρου επινεφριδιακού αιµορραγικού εµφράκτου. Η θρόµβωση στη ΗΙΤ µπορεί να οδηγήσει σε γάγγραινα άκρου (που να απαιτεί ακρωτηριασµό) ή ακόµη και σε θάνατο. Η θνητότητα της HIT ανέρχεται στο 30%. Κλινικές εκδηλώσεις θροµβοεµβολικώνσυµβαµάτων: π.χ. πνευµονική εµβολή, αρτηριακές και φλεβικές θροµβώσεις.

Κλινικές εκδηλώσεις HIT και επιπολασµόςαυτών Θροµβοκυτταροπενία(>95%) Θροµβώσεις (35%-75%). Φλεβικές θροµβώσεις (πχ. DTV, PE, αιµορραγικές θροµβώσεις επινεφριδίων και θροµβώσεις φλεβών εγκεφάλου.. Αρτηριακές θροµβώσεις (άκρων και ακρωτηριασµός, ΑΕΕ, ΟΕΜ). ιάφορα σηµεία θροµβώσεων. Μικροαγγειακές θροµβώσεις. ερµατικές βλάβες από ηπαρινοθεραπεία.(10%- 20%) Οξείες συστηµατικές εκδηλώσεις (25%) όπως ιάχυτη ενδοαγγειακή πήξη.

Κλινικές εκδηλώσεις HIT

Θεραπεία Άµεση διακοπή της ηπαρίνης. Επιλογή εναλλακτικής αντιθροµβωτικής αγωγής. ΌΧΙ χορήγηση κουµαρινικών. ΌΧΙ χορήγηση αιµοπεταλίων. Εργαστηριακός έλεγχος για αντισώµατα. Ακτινολογικός έλεγχος για DVT.

Θεραπεία Νεότερα αντιθροµβωτικά Ιρουδίνη Danaparoid Argatroban Πεντασακχαρίτες (Fondaparinux)

Θεραπεία ΙρουδίνηΛεπιρουδινη Refludan Ίσως η κυριότερη ουσία επιλογής γιαηιτ. Πρωτεΐνη, άµεσος αναστολέας θροµβίνης. Χρόνος ηµιζωής: 40 Ε/Φ, 120 Υ/. Αποβάλλεται από τους νεφρούς. εν διαθέτει αντίδοτο. ιασταυρούµενη αντίδραση µε αντισώµατα HIT

ΙρουδίνηΛεπιρουδίνη Refludan aptt. υο ώρες µετά την έναρξη τηςθεραπείας. Θεραπευτικό εύρος: 1,5-2,5 φορέςυψηλότερα από τον µάρτυρα. Έλεγχος συχνός, µέχρι να σταθεροποιηθεί το αρττ.

Danaparoid Orgara Μείγµα ηπαρινοειδών ουσιών. Χρόνος ηµιζωής: >25ώρες. Αποβάλλεται από τους νεφρούς. Αναστέλλει: Θροµβίνη, κυρίως τον Χα. Εργαστηριακά: τίτλος αντί-χα (0,5-0,8U/ml). 10%: ιασταυρούµενη αντίδραση µε ΗΙΤ Ab. εν διαθέτει αντίδοτο.

Argatroban. Novastan. Συνθετικός, άµεσος αναστολέας της θροµβίνης. Μεταβολίζεται στο ήπαρ. Χρόνος ηµιζωής: 25 λεπτά. Εργαστηριακά: αρττ. εν διαθέτει αντίδοτο.

Fondaparinux. Arixtra Είναι συνθετικός πεντασακχαρίτης. Η αντιπηκτική του δράση επιτελείται µετην µέσω της σύνδεσής του µε την ΑΤ,εξουδετέρωση του παράγοντα Χα. Xρόνος ηµιζωής περίπου 17 ώρες. Χορηγείται υποδορίως. Εργαστηριακά: αντι Χα δραστικότητα. Αποβάλλεται από τους νεφρούς.

Πρακτική Αντιµετώπιση- Πρόληψη Η διακοπή της UFH περιλαµβάνει όλους τους τρόπους χορήγησής της (και ανεξάρτητα από τη χορηγούµενη ποσότητα): ενδοφλέβια, υποδόρια, εάν χρησιµοποιείται για τη διατήρηση ανοικτών αγγειακών γραµµών. Επιπλέον, δε χρησιµοποιούνται ή αφαιρούνται οι τοποθετηµένες ενδοσωµατικές µικροσυσκευές που έχουν επικαλυφθεί µε UFH, π.χ. Swan Ganz, stents, κλπ. Για πρόληψη ατυχούς επανεκθέσεωςσε UFH (ή LMWH) τοποθετείται ευκρινής γραπτή ενηµέρωση πάνω από την κλίνη του ασθενούς µε τη σήµανση «ΟΧΙ ΗΠΑΡΙΝΗ- ΟΧΙ ΗΠΑΡΙΝΗ ΜΙΚΡΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ-ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΗΙΤ/Τ». Ενηµερώνεται ο ασθενής και το περιβάλλον του για την ανοσολογική αυτή διαταραχή. Σχετική ενηµέρωση θα πρέπει να συµπεριλαµβάνεται και στο εξιτήριο του ασθενούς.

Μακροπρόθεσµη θεραπεία Οπωσδήποτε επί ΗΙΤ/Τ συνδρόµου,τοεπιδιωκόµενο Οπωσδήποτε επί ΗΙΤ/Τ συνδρόµου,τοεπιδιωκόµενο INR πρέπει να είναι της τάξεως των 3 3.5 και µε διάρκεια χορήγησης του Sintromγια 12 15 µήνες, ανάλογα βέβαια µε τον αριθµό των θροµβωτικών/ θροµβοεµβολικών επεισοδίων.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ