Uvod u Kliničku farmakologiju Prof. Milica Prostran
Definicija...grana medicine koja ispituje delovanje lekova na čoveka... uz primenu naučne metodologije... Evidence based medicine nastava, istraživački rad, laboratorija i klinika, zdravstvena služba, politika i zakonodavstvo o lekovima
Zadaci Učestvovanje u uvodjenju novih lekova Evaluacija i unapredjivanje starih lekova i terapijskih shema Redukcija polifarmacije Praćenje neželjenih dejstava - farmakovigilancija Praćenje upotrebe lekova u širem smislu - farmakoepidemiologija Praćenje potrošnje lekova - farmakoekonomija Nastava Učestvovanje u regulativi i zakonodavstvu o lekovima
Cilj Naučno istraživanje Klinička farmakologija Racionalna terapija Racionalizacija upotrebe lekova
Saradnja Klinički farmakolog...lekar praktičar Klinički farmakolog u farmaceutskoj industriji Klinički farmakolog u nastavi (kontinuirana edukacija, saradnja sa farmaceutskom industrijom) Komunikacija: NASTAVNIK- STUDENT LEKAR - PACIJENT NAUČNIK - JAVNOST
Otkriće lekova 1 Hemijska modifikacija poznatih molekula inhibitori ugljene anhidraze tiazidi Ispitivanje (random screening) već izolovanih supstanci prirodnog ili sintetskog porekla antibiotici ciklosporin
Otkriće lekova 2 Racionalni pristup - ciljana sinteza na osnovu poznatih bioloških mehanizama i hemijske gradje H 2 antihistaminici Biotehnologija ili genetski inženjering rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (alteplaza)
Novi lek Osobine leka: efikasnost i prikladnost, bezbednost, kvalitet, cena Bolji od postojećih specifičan selektivan netoksičan velike terapijske širine
Razvoj leka: dugoročna aktivnost Prisustvo leka na tržištu Prva doza leka kod ljudi KONTINUIRAN PROCES
Razvoj leka: podela u faze Pretklin. ispit. Klin. ispit. (I-III faza) Prisustvo leka na tržištu IV faza Prva doza leka kod ljudi
Razvoj lekova Pretkliničke studije kvalitativne analize kvantitativne analize farmakokinetika farmakodinamija toksičnost Kliničke studije (I, II, III faza)
0 Ideja Razvoj lekova ( vreme je novac ) Dizajniranje i sinteza 5 Pretkliničke studije 10 Kliničke studije Vreme (god.) Troškovi (x 100.000 )
Razvoj lekova ( vreme je novac ) Posao velikog rizika Traje dugo Košta mnogo BROJ NOVIH LEKOVA SE SMANJUJE
Pretkliničke studije Kvalitativna analiza (screening) Kvantitativna analiza farmakodinamija farmakokinetika toksičnost (1 doza - akutna toksičnost; više doza - subakutna i hronična toksičnost + reproduktivna toksičnost, kancerogenost, mutagenost, lokalna podnošljivost, specijalna toksičnost, toksikokinetika) Pravljenje odgovarajućeg farmaceutskog oblika Prenošenje procesa sinteze supstanci iz malih laboratorija u farmaceutsku industriju
Eksperimentalni metod ili ciljni organ Molekularni nivo 1. Receptorske studije 2. Enzimska aktivnost 3. Citohrom P450 Ćelijski nivo 1. Ćelijska funkcija 2. Izolovana tkiva Farmakodinamija Vrsta ili tkivo Put primene Merenja 1. Delovi ćelijske membrane (organi, kulture ćelija); klonirani receptori 2. Sy nervi, nadbubreg, izolovani enzimi 3. Jetra 1. Ćelijske kulture 2. Krvni sudovi, srce, pluća, ileum (pacovi ili zamorci) In vitro In vitro 1. Receptorski afinitet i selektivnost 2. Inhibicija enzima, selektivnost 3. Inhibicija enzima; dejstvo lekova na metabolizam 1. Agonizam ili antagonozam 2. Kontrakcija, relaksacija, receptori
Farmakodinamija Eksperimentalni metod ili ciljni organ Organski sistemi/modeli bolesti 1. Krvni pritisak 2. Srce 3. PANS 4. Respiratorni sistem 5. Diureza 6. GIT 7. Hormoni, Hol, Glc 8. Koagul. krvi 9. CNS Vrsta ili tkivo Put primene Merenja 1. Nean. pacov, an. pas, mačka 2. Pas (an/nean.) 3. Pas (an.) 4. Pas, zamorac 5. Pas 6. Pacov 7. Pacov, pas 8. Kunić 9. Miš, pacov 1. Po. 2. Pe. 3. Pe. 4. Pe. 5. Po., pe. 6. Po. 7. Pe., po. 8. Po. 9. Pe., po. 1. SAP, DAP, antihipert. ef. 2. EKG, in., hron., MV, R 3. Modul. dejstva poznatih lekova (el. stim/nestim.) 4. F, amp., tonus 5. Na, K, voda, RBF, GFR 6. Motilitet, sekrecija 7. Konc. u serumu 8. Vr. krvar., protromb. vreme, retrakcija ugruška 9. Sedacija, miorelaksacija, lokomot. akt., stimulacija
Farmakokinetika Eksperimentalne životinje (model? - zdrave životinje + bubrežna insuficijencija...) ADME 14 C, 3 H, HPLC, jonska hromatografija...
Toksičnost Akutna: 2 vrste, 2 puta primene (i.v. + preporučeni), jedna doza, praćenje efekata 2 nedelje + patohistologija LD 50, MNLD, toksični efekti na organima Subakutna: 2 vrste, 3 doze, do 6 meseci (obično - 8 nedelja) Hronična: 6 meseci do 2 godine; + kancerogenost (2 vrste, 2 godine); traje i tokom kliničkih ispitivanja Mutagenost: in vitro (bakterije-ames; kulture ćelija sisara), in vivo
Toksičnost Reproduktivna: 2 vrste, oba pola Ciljevi fertilnost, reproduktivne sposobnosti embrio- i fetotoksičnost peri- i postnatalni razvoj Studije embrio-fetalnog razvoja neophodne pre kliničkih studija I i II faze, a uticaj na fertilnost - pre studija III faze (EU) Problemi: primenljivost na ljudima interspecijes razlike (talidomid - teratogen kod primata)
Toksičnost Toksikološke studije: Skupe i dugo traju Veliki broj životinja Veoma velike doze Ne zapažaju se retka neželjena dejstva Mesta izvodjenja: univerziteti posebne naučne institucije laboratorije farmaceutske industrije
Toksičnost Farmakodinamske studije - očekivani ishodi; toksikološke studije - očekivana i neočekivana dejstva Životinje čovek! - oštećenja parenhimskih organa, endokrinih i hematopoetskih tkiva, intime krvnih sudova i mišićnog tkiva, kao i grubih poremećaja metabolizma (elektroliti, tolerancija na Glc)? - degenerativne bolesti CNS-a i PNS-a, oštećenje čula (sluh, ravnoteža. vid), alergije i anafilaktička reakcija, imunopatološka oštećenja hematopoeze (agranulocitoza), kao i teratogeni poremećaji Pretkliničke studije poredjenja sa sličnim lekom! pouzdaniji su pozitivni (FD, FK, TOX) nego negativni rezultati (kancerogenost, mutagenost)
Kliničke studije Principi: etičnost (potreba za novim lekom; bolji od postojećih; ispitan na životinjama; ispitanici - zaštićeni; informisanost; pristanak; odustajanje; placebo ili aktivna kontrola...) reprezentativnost uzorka (veličina uzorka: veličina efekta leka; preciznost merenja efekta; greške tipa I i II) kontrolisanost ispitivanja nepristrasnost (randomizacija, dvostruko-slepa metoda, statistička analiza)
Kliničke studije Dvostruko-slepa studija sa randomizacijom i poredjenjem sa placebom Preduslovi: Izbor pokazatelja efikasnosti terapije (pravi pokazatelji i zamene - surogate markers) Uporedivost pouzdanosti dijagnoze i težine bolesti Individualno doziranje Mogućnost procene placebo efekta Dobra komplijansa Dovoljna veličina uzorka Poštovanje etičkih principa
Kliničke studije - ciljevi Mali broj, dobro definisanih ciljeva Pokazatelji efikasnosti terapije jasni, jednostavni, objektivni (npr. kod lekova za sekundarnu prevenciju infarkta - broj smrtnih ishoda kod bolesnika koji su preležali AIM) pilot studija (mali broj ispitanika, bez slepih metoda) - za dizajniranje glavne studije
Kliničke studije - plan Cilj ispitivanja (glavni i sporedni) Metode ispitivanja (otvorene ili slepe) Kriterijumi za uključivanje ili isključivanje ispitanika Način rasporedjivanja u grupe (npr. randomizacija) Izbor kontrolnog leka (placebo ili aktivna terapija) Kriterijumi za praćenje uspeha terapije Merenja za praćenje podnošljivosti Metode statističe obrade Zaključak
Kliničke studije - osnovni dizajn Izbor ispitanika Izbor kontrola Slepe metode Randomizacija Placebo Jedan ili više centara ispitivanja Prospektivne ili retrospektivne studije Metode procene Dokumentacija
Kliničke studije - osnovni dizajn Izbor ispitanika broj - nomogrami, na osnovu snage studije i standardizovane razlike (očekivana razlika izmedju grupa/sd) veličina pretpostavljenog efekta leka (manja razlika - više ispitanika) preciznost merenja (manje precizno - više ispitanika) prihvatljive veličine statističkih grešaka I i II I - bezrazložno odbaciti nultu hipotezu i proglasiti lek efikasnim (mora se svesti na što manju meru!) - α = 0,05 npr. II - bezrazložno prihvatiti nultu hipotezu i odbaciti efikasnost leka (manje ozbiljna od I, pa može biti veća) - β = 0,20 npr.; snaga studije je tada 1 - β = 0,80, odnosno 80% je šansi da se izbegne ova greška i ne uoči efikanost leka (važno kod studija sa negativnim rezultatom)
Kliničke studije - osnovni dizajn Izbor kontrola placebo ( placebo-kontrolisana studija ) ili standardna terapija ( kontrolisana studija ) stratifikacija (pol; starost...) - na početku ili na kraju studije Metode: akutne bolesti - paralelni dizajn hronične bolesti - ukršteni dizajn istorijske kontrole (npr. smrtnost bolesnika sa transplantacijom srca prema bolesnicima koji nisu imali transplantaciju) - retke bolesti, oboljenja sa fatalnim ishodom, ili bolesnici koji po propisima ili iz etičkih razloga ne mogu biti uključeni (deca) Otvorene Slepe: ispitanici i/ili istraživači (koji aplikuju lek, prikupljaju podatke i obradjuju podatke) ne znaju koji lek se aplikuje (jednostruko, dvostruko)
Kliničke studije - osnovni dizajn Randomizacija: princip slučajnog izbora period izmedju odluke bolesnika da učestvuje i randomizacije (mogućnost predomišljanja) - posle randomizacije, podaci o bolesniku ulaze u izveštaj redosled se odredjuje pre studije kodiranje se vrši tako da otkrivanje koda za jednog bolesnika ne otkriva kod za ostale (ne - lekovi A i B, već lekovi 34, 35...) jedna osoba odredjuje koji će bolesnik primiti koji lek
Kliničke studije - osnovni dizajn Placebo ( ja ću se dopasti ) - neaktivna supstanca ili lažni lek placebo preparat (mehanizam? neželjena dejstva! - odlaganje prave terapije + suvoća usta, glavobolja, mučnina, otežana koncentracija, malaksalost) placebo efekt (bol; psihosomatske bolesti) placebo reaktori (?)
Kliničke studije - osnovni dizajn faktori koji povećavaju verovatnoću efekta po primeni placebo preparata: odnos lekara prema leku (entuzijazam...) odnos izmedju lekara i bolesnika farmaceutska formulacija (crvene, okrugle dražeje...) primena placebo preparata kliničke studije: farmakološki efekti vs. psihološki efekti; dejstvo leka vs. spoljni faktori i kolebanje toka bolesti Ne: testiranje bolesnika koji se često žali; okončavanje pregleda; lečenje neizlečivih bolesti
Kliničke studije - osnovni dizajn Jedan ili više centara ispitivanja (veći broj ispitanika) Prospektivna ili retrospektivna studija novi lekovi - prospektivna studija Metode procene efikasnosti leka subjektivni i objektivni pokazatelji pravi pokazatelji efikasnost i zamene vrsta podataka (kvalitativni ili numerički) Dokumenatcija - zapisi i rezultati - GCP
Kliničke studije - ispitanici Izbor Kontrole Kriterijumi za uključivanje i isključivanje isključeni: deca, trudnice, veoma teško bolesni, bolesnici kod kojih je kontraindikovana primena leka posebno se ispituju stariji isključiti i osobe koje se slabo pridržavaju uputstava, kao i one kod kojih nije sigurna dijagnoza
Kliničke studije - ispitanici Karakteristike oboljenja težina (različita težina bolesti menja ishod studije) trajanje (neke bolesti prolaze same od sebe) rezistencija na druge lekove (kod toksičnih lekova, ispituje se primena samo kod bolesnika kod kojih drugi lekovi ne deluju) Pol Starost Rasa Druge bolesti i/ili lekovi
Kliničke studije - lekovi Režimi doziranja Uvodni (run-in) i prelazni period (wash-out) kod bolesti sa varijabilnim tokom - uvodni period kod ukrštenog dizajna - prelazni period Komplijansa Drugi lekovi (interakcije; stratifikacija)
Kliničke studije - analiza i tumačenje Izbor statističkog testa A priori hipoteza (bez nje - rigoroznije testiranje) Isključivanje iz analize (intention to treat i per protocol) Intermitentna analiza; sekvencijalna analiza (prekid studije kada se pokažu prvi pouzdani rezultati) Statistička i klinička značajnost Ekstrapolacija Meta-analiza
Kliničke studije - etički principi Pisani pristanak (posle razgovora sa rodbinom...) Mogućnost prekida Helsinška deklaracija Etički komiteti Neregistrovani lekovi i neodobrene indikacije Placebo Ispitivanje na deci važno za njihovo zdravlje ne sprovodi se ako je moguće sprovesti ga na odraslima ne znači da je neetično ili nezakonito ako nije bilo uspešno odnos koristi i rizika
Kliničke studije Primena rezultata studije, izvedene na ograničenom broju bolesnika: Osnova - hipoteza, na osnovu koje se prosudjuje o daljoj terapiji; pojava novih efekata Ako lek ne deluje kod jednog bolesnika, ne znači da neće delovati kod drugih Naučni princip i pri lečenju jednog bolesnika ( n of 1 trial )
Faze kliničkih studija I faza prva primena na ljudima zdravi dobrovoljci ili bolesnici (manji broj) posebni centri; klinički farmakolozi N = 25-50 3-6 meseci odredjivanje podnošljivosti (raspon doza do granica toksičnosti) (da li je lek bezbedan?) i farmakokinetike; nekada - i farmakološki efekti otvorene metode
Faze kliničkih studija II faza prva primena na bolesnicima (mali broj, N = 50-300) klinički farmakolozi i kliničari; univerzitetske bolnice 6-12 meseci odredjivanje efikasnosti (da li lek deluje na bolesnicima?); utvrdjivanje efikasnih terapijskih doza; utvrdjivanje bezbednosti primene (prva neželjena dejstva); farmakokinetika jednostruko i dvostruko slepe metode; placebo-kontrola i pozitivna kontrola (standardna terapija)
Faze kliničkih studija III faza veliki broj bolesnika (x-stotina do x-hiljada) kliničari; univerzitetske bolnice 12-36 meseci efikasnost na populaciji koja nije sasvim homogena po sastavu i težini kliničke slike; primena kod rizičnih grupa (stariji, deca, insuficijencija jetre ili bubrega) i bezbednosti primene (neželjena dejstva); nove indikacije - IIIb faza dvostruko slepe metode; placebo-kontrola i pozitivna kontrola (standardna terapija); ukršteni dizajn
Faze kliničkih studija IV faza neotkrivena neželjena dejstva, efikasnost i podaci o potrošnji leka posle registracije lekari svih profila otvorene metode