Αντιθρομβωτική Αγωγή στην Ενδαγγειακή Θεραπεία Περιφερικής Αρτηριακής Νόσου Ανδρέας Μ. Λάζαρης Επ. Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής ΠΓΝ «Αττικόν»
Levels of disease prevention The person has already the disease Goal: prevent complications After the disease has occurred (no symptoms) Goal: find and treat the disease early Before the patient gets the disease Goal: prevent disease to occur
Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Συμβαίνει μετά από επέμβαση στο αγγειακό σύστημα Πάντα μετά από αγγειοπλαστική με ή χωρίς stenting Και με απλή αγγειογραφία Buchholz AM et al., Thrombosis Research, 2003
Συγκόλληση / συνάθροιση αιμοπεταλίων Αύξηση της εναπόθεσης αιμοπεταλίων στην περιοχή του stent Αρχικό στάδιο στην δημιουργία της νεοενδοθηλιακής υπερπλασίας στένωσης Cassar K et al., Eur J Vasc Endovasc Surg, 2003
Γενικευμένος χαρακτήρας αρτηριοσκλήρυνσης Εγκεφαλική ισχαιμία 24.7% 7.4% 29.9% Στεφανιαία νόσος 3.3% 3.8% 11.8% 19.2% Περιφερική αρτηριακή νόσος Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): p.1268
Ασθενείς με ΠΑΝ... 3πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ ή οξέος στεφανιαίου επεισοδίου σε σχέση με ασθενείς χωρίς ΠΑΝ Saw J et al, JACC, 2006 Μετά την εμφάνιση οξέος στεφανιαίου επεισοδίου ο ετήσιος κίνδυνος υποτροπής είναι περίπου 10% Smolderen KG et al, EJVES, 2012
ΠΑΝ: Επιβίωση 100 Επιβίωση (%) 75 50 25 γενικός πληθυσμός ασυμπτωματική ΠΑΝ συμπτωματική ΠΑΝ κρίσιμη ισχαιμία 0 0 2 4 6 8 10 12 Έτη Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381 386.
ΠΑΝ: Αιτίες θανάτου
Αρτηριοσκλήρυνση Αθηροθρόμβωση Jacomella et al, Curr Opin Pharmacol, 2013
ΠΑΝ: Πλαίσιο αντιθρομβωτικής θεραπείας Δευτερογενής / τριτογενής πρόληψη Αποφυγή οξέων καρδιακών / εγκεφαλικών συμβαμάτων / αγγειακού θανάτου Αποφυγή απόφραξης παρεμβάσεων επιβράδυνση δυσμενούςγιατομέλοςεξέλιξηςτηςνόσου Έναντι... Αιμοπεταλίων Ενεργοποίηση θρομβίνης (?)
Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες
HJC, 2012
Αντιαιμοπεταλιακά στην ΠΑΝ Antithrombotic Trialists' Collaboration BMJ 2002;324;71 86
Berger et al, JAMA, 2009
Clopidogrel
Lancet 1996;348:1329 39
5.83% 5.32% Lancet 1996;348:1329 39
Lancet 1996;348:1329 39 p=0.028
Αντιαιμοπεταλιακά και επαναιμάτωση
Αντιαιμοπεταλιακά και χειρουργική παράκαμψη Η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σχετίζεται θετικά με αύξηση της πρωτογενούς βατότητας των μοσχευμάτων για τουλάχιστον 12 μήνες μετεγχειρητικά (81% vs. 47%, p<0.001) Θα πρέπει να χορηγούνται σε όλους τους ασθενείς μετά από τέτοια επέμβαση Brown J et al, Cochrane Database Syst Rev, 2008
Jill et al, J Vasc Surg, 2010
Jill et al, J Vasc Surg, 2010
Jill et al, J Vasc Surg, 2010
PTA + αντιαιμοπεταλιακά
Plot of cumulative patency rate (Kaplan-Meier) after femoropopliteal percutaneous transluminal angioplasty, according to assigned treatment. Minar E et al. Circulation. 1995;91:2167-2173 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Μηροιγνυακή PTA χωρίς stenting ASA + dipyridamole: 60% μείωση απόφραξης έναντι ASA, @ 12 μήνες (OR, 0.69; 95% CI, 0.44 1.10) ASA + dipyridamole: μεγαλύτερη βατότητα έναντι VKA, @ 3, 6, 12 μήνες (OR, 0.78; 95% CI, 0.43 1.41) Περιεγχειρητική LMWH: μικρότερη επαναστένωση / απόφραξη έναντι κλασσικής ηπαρίνης ASA 50 300 mg προ PTA: ασφαλής. Clopidogrel: εναλλακτική θεραπεία Cohrane Database Syst Review 2005
Άπλή αγγειοπλαστική Άλλα στοιχεία Ticlodipine vs. VKA Απουσία διαφοράς (OR 0.71, 95% CI 0.37 1.36) Schneider E. In: Huber H. Fortschritte in der Angiologie, Bern, 1987 Κλασσική ηπαρίνη περιεγχειρητικά + ASA για 6 μήνες vs. nadroparine + ASA για 6 μήνες / PTA λαγονίων κάτω άκρων Nadroparine: Μείωση επαναστενώσεων / αποφράξεων (OR 0.35, 95% CI 0.19 0.65) αλλά όχι μείωση στους ακρωτηριασμούς (OR 1.0, 95% CI 0.20 5.10) Schweizer J et al., Angiology, 2001
Αντιθρομβωτική θεραπεία μετά stenting Λίγα στοιχεία Απουσία RCT Εξαγωγή συμπερασμάτων από μελέτες για stenting στεφανιαίων P. Alonso Coello, Chest, 2012
ASA + Clopidogrel vs. ASA The Clopidogrel and Aspirin in the Management of Peripheral Endovascular Revascularization (CAMPER) study: ΗΠΑ / Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μετά από μηροιγνυακή PTA Η μελέτη διεκόπη λόγω ανεπαρκούς τυχαιοποίησης ασθενών Πολλοί ασθενείς είχαν ήδη θεραπευθεί με διπλή αγωγή (εκτός πρωτοκόλλου) Αναφερόμενη δυσκολία ιατρών να θέσουν ασθενείς σε μονοθεραπεία μετά από αγγειοπλαστική Cohrane Database Syst Review 2012
Συνήθης πρακτική Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ASA: 100 mg OD Clopidogrel: 75 mg OD Διάρκεια: 1 3 μήνες μετά την επέμβαση Aνεπαρκής τεκμηρίωση Tepe et al. N Eng J Med 2008
Suggested DAT peripheral PTA Hanna EB, J Invasive Cardiol, 2012
But. DAT Bleeding risk CURE trial, NEJM, 2001
But. DAT Bleeding risk CREDO trial, JAMA, 2002
PRODIGY trial Randomization to DAT for 24 months vs 6 months after coronary stenting Increased risk of significant bleeding (7.4% vs 3.5%; P<.001) Longer duration of clopidogrel therapy is associated with progressive increase of bleeding risk PRODIGY trial, Circulation, 2012
Κατευθυντήριες οδηγίες
Πρωτογενής πρόληψη σε ασυμπτωματική ΠΑΝ Ασπιρίνη 75 100 mg έναντι καθόλου θεραπεία 2Β Το όφελος της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας δεν είναι σαφώς καθορισμένο 2Β Η αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων
Δευτερογενής πρόληψη σε συμπτωματική ΠΑΝ Ασπιρίνη 75 100 mg /ημέρα Clopidogrel 75 mg / ημέρα 1Α 1Α Αποφυγή διπλής αντιαιμοπεταλιακής 2Β Διπλή αντιαιμοπεταλιακή ίσως να μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακού επεισοδίου 2Β Αποφυγή αντιαιμοπεταλιακή και κουμαρινικά 3Β
Επεμβάσεις παράκαμψης σε ΠΑΝ Ασπιρίνη 75 100 mg Clopidogrel 75 mg 1A 1A Απλή αντιαιμοπεταλιακή έναντι αντιαιμοπεταλιακή αγωγή + κουμαρινικά 1Β Παράκαμψη κάτω του γόνατος με συνθετικό μόσχευμα: διπλή αντιαιμοπεταλιακή τουλάχιστον για 1 έτος 2C
Ενδαγγειακή θεραπεία σε ΠΑΝ Ασπιρίνη 75 100 mg Clopidogrel 75 mg 1A 1A PTA + stenting απλή αγωγή 2C αλλά...
9 th ACCP 7.1. Comment Values and preferences: Patients who place a high value on an uncertain reduction in the risk of limb loss and a relatively low value on avoiding a potential increased risk of bleeding are likely to choose to use dual antiplatelet therapy Chest 2012; 141: e669s e690s
AHA 2011 Updated Guidelines for PAD The combination of aspirin and clopidogrel may be considered to reduce the risk of cardiovascular events in patients with symptomatic atherosclerotic lower extremity PAD, including those with intermittent claudication or critical limb ischemia, prior lower extremity revascularization (endovascular or surgical), or prior amputation for lower extremity ischemia and who are not at increased risk of bleeding and who are at high perceived cardiovascular risk (Level of Evidence: B) Rooke TW, et al. J Am Coll Cardiol. 2011; 58: 2020-45.
ESVS 2011 Guidelines for CLI In line with recommendations for patients with coronary heart disease, an intermittent administration of dual antiplatelet therapy (aspirin plus clopidogrel) may be considered for patients undergoing stent implantation or drug eluting balloon angioplasty of femoropopliteal or infrapopliteal arteries. (Level 5; Grade D) N. Diehm, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 42(S2): S33 S42.
ESVS 2011 Guidelines for CLI After prosthetic bypass or endovascular revascularisation, ASA or ASA combined with dipyridamole, should be given daily at low dose (50 to 300 mg) to lower the incidence of bypass or angioplasty occlusions (Level 1b; Grade B). Additional use of thienopyridine (clopidogrel) may be beneficial without increasing the risk of major bleeding. (Level 2b; Grade C). F. Dick, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 42(S2): S75 S90.
Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη
Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη Ποικίλη αντιαιμοπεταλιακή δράση (φαρμακοδυναμικές μελέτες) 1/3 ασθενών που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη επανενεργοποίηση αιμοπεταλιακής δράσης Αποτέλεσμα αντιαιμοπεταλιακής δράσης ποικίλει One size fits all approach??? Απουσία βεβαιωμένων ενδείξεων με τυχαιοποιημένες μελέτες
PRECLOP study Προοπτική μελέτη 100 ασθενείς, Rutherford 3 6, PTA / stenting, διπλή αντιαιμοπεταλιακή 1 μήνα πριν 6 μήνες μετά Εκτίμηση δραστικότητας αιμοπεταλίων στην κλοπιδογρέλη Κύριο τελικό σημείο:σύνολο θανάτων, επιπλοκών, επανεπεμβάσεων
PRECLOP study p<0.001 Spiliopoulos et al, JACC 2013
Personalized antiplatelet treatment Αξιολόγηση αιμοπεταλιακής δραστηριότητας Ανίχνευση αντίστασης στην κλοπιδογρέλη Γονιδιακός προσδιορισμός ασθενών που εμφανίζουν αντίσταση στην κλοπιδογρέλη Θεραπεία με πιο ισχυρούς ανταγωνιστές υποδοχέων αδενοσίνης (P2Y12) J R Soc Med Cardiovasc Dis 2012;DOI 10.1258
Αντιπηκτική αγωγή
ΠΑΝ + αντιπηκτική θεραπεία Παρά την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 10 20% ασθενών με ΠΑΝ εμφανίζουν καρδιαγγειακά επεισόδια η αντιθρομβωτική δραστηριότητα δεν ελέγχεται πλήρως με την αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία Χρήση αντιπηκτικής θεραπείας?
WAVE trial Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation 2161 ασθενείς με ΠΑΝ Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία vs. Αντιαιμοπεταλιακή + αντιπηκτική θεραπεία (warfarin) Anand S, et al, NEJM, 2007
WAVE trial: Life threating bleeding Anand S, et al, NEJM, 2007
Αντιαιμοπεταλιακά + καινούρια αντιπηκτικά για αρτηριοσκλήρυνση Ανεπαρκή στοχεία ATLAS ACS 2 TIMI 51 study (phase III) Aspirin (or and Clop) vs. Aspirin + Rivaroxaban (2.5 / 5 mg bd) CV death: 4.1% vs. 2.7% (p=0.002) Major bleeding: 0.6% vs. 2.1% Intracranial hemorrhage: 0.2% vs. 0.6% Fatal bleeding: 0.2% vs. 0.3 (p=0.66)
Συμπεράσματα Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή αναγκαία στη θεραπευτική φαρέτρα της ΠΑΝ Η κλοπιδογρέλη είναι πιθανόν καλύτερη από την ασπιρίνη, στην ομάδα της ΠΑΝ Σε αγγειοπλαστική περιφερικών αγγείων: Η απλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι προς το παρόν η συνιστώμενη θεραπεία Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι δυνατό να χρησιμοποιηθεί, χωρίς όμως επαρκή δεδεομένα Έλλειμμα τεκμηρίωσης αιμοπεταλιακή / αντιπηκτική αγωγή Πιθανή η εξατομίκευση της θεραπείας στο μέλλον