EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ Η ΩΡΑ ΤΟΥ ΕΙ ΙΚΕΥΟΜΕΝΟΥ 7 Νοεµβρίου 2007, Αθήνα Λιπώδης νόσος του ήπατος (Fatty liver disease) Ντίνα Τηνιακού Εργαστήριο Ιστολογίας & Εµβρυολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστηµίου Αθηνών
Λιπώδες ήπαρ
Λιπώδες ήπαρ-fatty Liver Αιτιολογία Συχνή χρήση ή Κατάχρηση αλκοόλ Αλκοολική ηπατική νόσος Αlcoholic Liver Disease, ALD Οχι συχνή χρήση ή κατάχρηση αλκοόλ Μη αλκοολική λιπώδης νόσος ήπατος Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD Non Alcoholic Fatty Liver, NAFL Πρωτοπαθής ευτεροπαθής
Mη Aλκοολική Nόσος Λιπώδους Ήπατος Νon Αlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Πρωτοπαθής ΝAFLD: Αιτιολογική συσχέτιση µε την αντοχή στην ινσουλίνη Bugianesi et al. Dig Liver Dis 2004; 36:165 Marchesini et al. Hepatology 2003; 37:917 ευτεροπαθής NAFLD: διατροφικές διαταραχές ταχεία απώλεια βάρους, ολική παρεντ. διατροφή kwashiorkor φάρµακα κορτικοστεροειδή,συνθετικά οιστρογόνα αµιοδαρόνη, νιφεδιπίνη επαγγελµατικές τοξίνες νηστιδοειλεϊκή παράκαµψη/γαστροπλαστική βακτηριδιακή επιµόλυνση λεπτού εντέρου κληρονοµικές µεταβολικές διαταραχές
Mη Aλκοολική Λιπώδης Nόσος Ήπατος Νon Αlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Σύνθετη µεταβολική ηπατική νόσος Συσχέτιση µε αντοχή στην ινσουλίνη Bugianesi et al. Dig Liver Dis 2004 Ηπατική εκδήλωση του µεταβολικού συνδρόµου -> -> κεντρική παχυσαρκία υπεργλυκαιµία χαµηλά επίπεδα HDL υπερτριγλυκεριδαιµία υπέρταση
Mη Aλκοολική Λιπώδης Nόσος Ήπατος Νon Αlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) H πιο συχνή αιτία χρονίας ηπατικής νόσου στο υτικό κόσµο Νόσος της αφθονίας Disease of affluence Νόσος όλων! Everyman s disease Αναπτυσσόµενος κόσµος... ιαβήτης, παχυσαρκία και επιπλοκές τους Ηοssain et al. NEJM 2007 2030 79.400.000 Ινδία 18.600.000 υποσαχάρια Αφρική
Νόσος λιπώδους ήπατος (FLD) Ευρύ ιστολογικό φάσµα στο ήπαρ Στεάτωση (λίπωση) 90% ALD, 100% NAFLD Στεατοηπατίτιδα (ΣΗ) 17-40% ALD 2-30% NAFLD Προοδευτική ίνωση ALD>>NAFLD Κίρρωση ALD>>NAFLD
Αξία της βιοψίας ήπατος στην ΑLD εν υπάρχει συµφωνία σχετικά µε το έαν ενδείκνυται η βιοψία ήπατος σε ασθενείς µε πιθανή ΑLD. Είναι όµως αποδεκτό, ότι είναι απαραίτητη για: - επιβεβαίωση διάγνωσης στεατοηπατίτιδας κατά την είσοδο σε θεραπευτικό πρωτόκολο - εκτίµηση παρουσίας άλλης ηπατικής νόσου - προγνωστικές πληροφορίες (σοβαρότητα νόσου) περιφλεβική ίνωση, µικτή στεάτωση και µεγαµιτοχόνδρια εξελίξιµη ALD, αυξηµένη πιθανότητα κίρρωσης
Αξία της βιοψίας ήπατος στην ΑLD Ασθενείς µε αλκοολική κίρρωση και ηπατίτιδα έχουν πολύ µεγαλύτερη θνησιµότητα στο 1 και στα 5 έτη σε σχέση µε κιρρωτικούς ασθενείς χωρίς ηπατίτιδα Oreggo, Gastroenterology 1987 Σε ασθενείς µε ΑLD και ιογενή ηπατίτιδα, η βιοψία ήπατος είναι απαραίτητη για εκτίµηση νεκροφλεγµονώδους δραστηριότητας και σταδιοποίηση ίνωσης.. ΗCV+ALD HCV ALD ή άλλη νόσος Ασθενείς µε αλκοολική στεατοηπατίτιδα και HCV, έχουν πιο σοβαρή ηπατική νόσο, αυξηµένη θνησιµότητα και αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης ΗΚΚ Tanaka, Alcohol Clin Exp Res 2000
ιάγνωση της NAFLD Χαρακτηριστικά ασθενών Εργαστηριακά ευρήµατα Απεικονιστικές µελέτες (US, CT, MRI) Ιστορικό ασθενούς (όχι υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ) Συνηγορητικά ΑΛΛΑ όχι παθογνωµονικά
ιάγνωση της NAFLD Χαρακτηριστικά ασθενών Εργαστηριακά ευρήµατα Όλο το ιστολογικό φάσµα παρατηρείται και σε αδύνατους, µη διαβητικούς ασθενείς και σε ασθενείς µε φυσιολογικά ηπατικά ένζυµα Mofrad, Hepatology 2003; 37:1286-92 Απεικονιστικές µελέτες (US, CT, MRI) - δεν διακρίνουν µεταξύ απλής στεάτωσης και NASH - δεν αναδεικνύουν µικρά ποσά λίπους στο ήπαρ (<33%) Ιστορικό ασθενούς (όχι υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ) υποκειµενικό
NAFLD Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH) Η διάγνωση της NAFLD και της NASH παραµένει βασισµένη σε κλινικο-παθολογοανατοµικά κριτήρια
Αξία της βιοψίας ήπατος Η εκτίµηση της βιοψίας ήπατος είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της NASH Επιπλέον, - πρόταση άλλης διάγνωσης - συνύπαρξη µε άλλη χρόνια ηπατική νόσο - χαρακτηρισµός/ποσοτικοποίηση της νεκροφλεγµονώδους δραστηριότητας - εκτίµηση ίνωσης - εκτίµηση της πορείας της ιστικής βλάβης - εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας και πιθανής τοξικότητας θεραπευτικών σκευασµάτων
Απλή στεάτωση Μεγαλοφυσαλιδώδης
Μικροφυσαλιδώδης στεάτωση
Μικτή µεγαλοφυσαλιδώδης και µικροφυσαλιδώδης στεάτωση Πυλαία φλέβα
Στεάτωση και φλεγµονή
Φλεγµονώδεις αλλοιώσεις: Λιποκοκκιώµατα
Λιπώδες ήπαρ? Απλή στεάτωση Στεατοηπατίτιδα
Μη αλκοολική λιπώδης νόσος ήπατος (NAFLD)? Ποσοστά ανάπτυξης NASH σε ασθενείς µε NAFLD κυµαίνονται από 2% έως 30% κυρίως λόγω διαφορετικών κριτηρίων για την ιστολογική διάγνωση της NASH
ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ΣΤΕΑΤΟΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ ελάχιστα απαραίτητα κριτήρια - στεάτωση - λοβιακή φλεγµονή - ηπατοκυτταρική διόγκωση (ballooning) Επικράτηση αλλοιώσεων στη ζώνη 3 Η παρουσία ίνωσης δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση
Επικράτηση αλλοιώσεων στη ζώνη 3 Πυλαία φλέβα 3 2 1
Ζώνη 3: Στεάτωση, φλεγµονή, ηπατοκυτταρικές αλλοιώσεις Πυλαία φλέβα ΤΦ
Π Πυλαία φλέβα
ΣΗ: Μικτή φλεγµονώδης διήθηση
Πυλαία φλεγµονή
ΣH: Hπατοκυτταρική διόγκωση (ballooning)
ΣΗ: Σωµάτια Μallory-Denk
Σωµάτια Μallory-Denk Chromotrope Aniline Blue Κερατίνη 8/18
Aποπτωτικά (οξύφιλα) σωµάτια Πυλαία φλέβα
Μεγαµιτοχόνδρια
Περικολποειδική ίνωση στη ζώνη 3
ΓΕΦΥΡΟΠΟΙΟΣ ΙΝΩΣΗ
Ιστολογική διάγνωση ΣΗ Η παρουσία στεάτωσης και φλεγµονής µόνο δεν δικαιολογεί τη διάγνωση ΣΗ Η ιστολογική διάγνωση της ΣΗ τίθεται µέσα σε ένα συγκεκριµένο κλινικό πλαίσιο Αποκλεισµός άλλων αιτίων στεατοηπατίτιδας - φάρµακα -κληρονοµικά µεταβολικά νοσήµατα
ιαφορική διάγνωση στεατοηπατίτιδας: Χρόνια ιογενής ηπατίτιδα C
Mη Aλκοολική Nόσος Λιπώδους Ήπατος Νon Αlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Πρωτοπαθής ΝAFLD: Αιτιολογική συσχέτιση µε την αντοχή στην ινσουλίνη Bugianesi et al. Dig Liver Dis 2004; 36:165 Marchesini et al. Hepatology 2003; 37:917 ευτεροπαθής NAFLD: διατροφικές διαταραχές ταχεία απώλεια βάρους, ολική παρεντ. διατροφή kwashiorkor φάρµακα κορτικοστεροειδή,συνθετικά οιστρογόνα αµιοδαρόνη, νιφεδιπίνη επαγγελµατικές τοξίνες νηστιδοειλεϊκή παράκαµψη/γαστροπλαστική βακτηριδιακή επιµόλυνση λεπτού εντέρου κληρονοµικές µεταβολικές διαταραχές
ιαφορική διάγνωση στεατοηπατίτιδας: Φαρµακευτική ηπατίτιδα
ιαφορική διάγνωση στεατοηπατίτιδας: Φαρµακευτική ηπατίτιδα Αµιοδαρόνη Πυλαία φλέβα
ιαφορική διάγνωση στεατοηπατίτιδας Ηπατοκυτταρική εξοίδηση, σωµάτια Mallory-Denk, πολυµορφοπυρηνική φλεγµονώδης διήθηση και ίνωση παρατηρούνται και σε: χρόνια χολόσταση νόσο Wilson Περικυτταρική ίνωση παρατηρείται και σε: υπερβιταµίνωση Α (υπερτροφία ηπατικών αστεροειδών κυττάρων)
ιαφορική διάγνωση στεατοηπατίτιδας Η διαφορική διάγνωση βασίζεται: - εντόπιση αλλοιώσεων στο ηπατικό λόβιο - κλινικό ιστορικό
Στεατοηπατίτιδα Η τελική διάγνωση βασίζεται σε κλινικοπαθολογοανατοµικά κριτήρια Απαραίτητη η γνώση του κλινικού ιστορικού και των εργαστηριακών ευρηµάτων Συνεργασία ηπατολόγου και παθ/ανατόµου!!
Βαθµολόγηση της NASH Βαθµός Στεάτωση Ηπ. Εξοίδηση Φλεγµονή Ήπια, Βαθµός 1 1-2 (έως 66%) Ελάχιστη Λ: : 1-21 Π: 0, ήπια Μέτρια, Βαθµός 2 2-3 (>33%; έως και >66%) Παρούσα Λ: : 2 Π: Ήπια-Μέτρια Σοβαρή, Βαθµός 3 3 Έντονη Λ: : 3 Π: Ήπια-µέτρια Στεάτωση: 0: none, 1: < 33%; 2: >33% <66%; 3: >66% Λοβιακή φλεγµονή (φλεγµονώδεις εστίες/20x): 0:0; 1: 1-2, 2: 3-4; 3: >4 Λ=λοβιακή, Π=πυλαία Brunt, Am J Gastroenterol 1999;94:2467
Σταδιοποίηση της ΣΗ Στάδιο 1 Περικολποειδι- κή ίνωση στη ζώνη 3 Εστιακή ή εκτεταµένη Πυλαία ίνωση 0 Γεφυροποιός ίνωση 0 Κίρρωση 0 2 Ως ανωτέρω Εστιακή ή εκτεταµένη 0 0 3 Ινώδη διαφράγµατα Ινώδη διαφράγµατα + 0 4 +/- +/- Εκτεταµένη + Brunt, Am J Gastroenterol 1999;94:2467
Σύστηµα βαθµολόγησης δραστηριότητας και σταδιοποίησης ίνωσης NAFLD κατά Kleiner et al. Hepatology 2005;41:1313 (Pathology Committee of NASH, Clinical Research Network, NIH) NAS ΝASH Activity Score (0-8) - Στέατωση (0-3) 0: <5%, 1: 5-33%, 2: 33-66%, 3: >66% - Λοβιακή φλεγµονή (0-3) 0: 0, 1: 1-2, 2: έως 4, 3: >4 εστίες/x20 - ιογκωµένα ηπατοκύτταρα (ballooning) (0-2) 0: απόντα, 1: λίγα, 2: πολλά 0 1 2 3 4 Στάδιο ίνωσης (0-4) απουσία ίνωσης 1a: λεπτή περικολποειδική ίνωση στη ζώνη 3 1b: πυκνή» 1c: µόνο πυλαία ίνωση περικολποειδική ίνωση στη ζώνη 3 + πυλαία/περιπυλαία ίνωση γεφυροποιός ίνωση κίρρωση
ΣΤΑ ΙΟ 1c Tριχρωµική χρώση Masson
τελικά είναι η NASH «όµοια» µε την ASH; ΑSH: Σκληρυντική Υαλοειδής Νέκρωση
Περιφλεβική ίνωση, λιπώδες ήπαρ αλκοολικής αιτιολογίας
τελικά είναι η NASH «όµοια» µε την ASH; Verhoef-van Gieson ASH: Φλεβο-αποφρακτικές αλλοιώσεις
Kενοτοπιώδεις πυρήνες στα ηπατοκύτταρα Πυλαία φλέβα Μη αλκοολική αιτιολογία, συνήθως
Συµπεράσµατα Η διάγνωση της ALD/NAFLD και της ASH/NASH είναι κλινικοπαθολογοανατοµική Πόσο αλκοόλ είναι αποδεκτό για τον καθορισµό του «µη αλκοολική»; Πώς θα διαγνώσουµε «ΝASΗ» όταν είναι θετικοί άλλοι ορολογικοί δείκτες; Η διάγνωση της ΣΗ απαιτεί αυστηρά ιστολογικά κριτήρια ιακρίνουµε όλοι τις ίδιες αλλοιώσεις; Συστήµατα ιστολογικής βαθµολόγησης για τη ΝΑSH έχουν αναπτυχθεί και χρησιµοποιούνται κυρίως σε θεραπευτικές δοκιµές και σε µελέτες εξέλιξης της νόσου Τα αριθµητικά συστήµατα δεν µπορούν να αντικαταστήσουν την προσεκτική παρατήρηση!
Πρόταση για αλλαγή ορολογίας στη NASH: Κλινικο-παθολογοανατοµική Ταξινόµηση αντί για το τι ΕΝ ΕΙΝΑΙ. Μεταβολική Στεατοηπατίτιδα (MSH: Metabolic Steatohepatitis) Φαρµακευτική Στεατοηπατίτιδα
Aλκοόλ - Αντοχή στην ινσουλίνη (Παχυσαρκία- ιαβήτης) Φάρµακα
Βιοψία ήπατος- Στεατοηπατίτιδα, κλινικό ιστορικό... Μέτρια δραστηριότητα, grade 2 Περικολποειδική ίνωση στη ζώνη 3, στάδιο 1