Χρήση νεώτερων εκ του στόματος αντιπηκτικών

Χρήση νεώτερων εκ του στόματος αντιπηκτικών Νικόλαος Γ. Πατσουράκος Καρδιολόγος Εντατικολόγος Επιμελητής Καρδιολογικού Τμήματος Υπεύθυνος Μονάδας Εμφραγμάτων Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

Ο ΟΜΙΛΗΤΗΣ ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΚΑΝΕΝΑ ΟΦΕΛΟΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΕΤΑΙΡΙΕΣ ΧΟΡΗΓΟΥΣ ΤΟΥ ΣΥΝΕΔΡΙΟΥ

Εγκεφαλικό επεισόδιο από κολπική μαρμαρυγή Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί την πιο προβλέψιμη αιτία ΑΕΕ 12-16 εκατομύρια ασθενείς θα λαμβάνουν βαρφαρίνη έως το 2050 Στις ΗΠΑ 2 εκατομμύρια άτομα περίπου αρχίζουν κάθε χρόνο θεραπεία με βαρφαρίνη. Αν στο γενικό πληθυσμό η επίπτωση είναι 2%, στη χώρα μας θα πρέπει να αφορά περίπου 200.000 ασθενείς. Οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι τα ΑΕΕ μπορούν να μειωθούν: Placebo vs ASA = 19% ASA vs warfarin = 30% Placebo vs warfarin = 62% Dabigatran vs warfarin = 34% Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2011, 52: 364-367

Παλαιότερα αντιπηκτικά Tα λεγόμενα κουμαρινικά αντιπηκτικά, με κύριους εκπροσώπους τη βαρφαρίνη και την ασενοκουμαρόλη (το γνωστό μας Sintrom), αποδείχθηκαν για πάρα πολλά χρόνια ιδιαίτερα αποτελεσματικά για την πρόληψη των ΑΕΕ Εύκολη χορήγηση μια φορά την ημέρα, εξατομικευμένη για κάθε άρρωστο δόση και χαμηλό κόστος, ενώ για την περίπτωση αιμορραγίας από τραυματισμό ή υπερδοσολογία υπάρχει αποτελεσματικό αντίδοτο. Το μειονέκτημα αυτών των αντιπηκτικών είναι η ανάγκη των συχνών, κυρίως στην αρχή της θεραπείας, αιματολογικών εξετάσεων (χρόνος προθρομβίνης ή INR) για την εξατομίκευση της δόσης, ώστε να υπάρχει το μεγαλύτερο θεραπευτικό όφελος με τον μικρότερο κίνδυνο αιμορραγίας.

Currently Available Anticoagulants DRUG CLINICAL USE Warfarin Long-term AC, stroke prevention in AF Heparin VTE, ACS, CPB, PCI LMW heparins VTE prevention Lepirudin (DTI) HIT Bivalirudin (DTI) HIT, PCI Argatroban (DTI) HIT, PCI

New Anticoagulants Anti-FXa Rivaroxaban (o) Apixaban (o) Edoxaban (o) Otamixaban (p) LY-517717 (o) DX-9065a (p) Betrixiban (o) TK-442 (o) Anti-Flla (anti-thrombin) Dabigatran (o) Odiparcil (o) Flovagatran (p) Pegmusirudin (p) Peg-hirudin (p) Desirudin (p) Η δαμπιγκατράνη (Pradaxa), η ριβαροξαμπάνη (Xarelto) και η απιξαμπάνη (Eliquis) είναι τα τρία νέα αντιπηκτικά που έχουν πάρει έγκριση για κυκλοφορία στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων των πολυκεντρικών μελετών RE-LY, 3 ROCKET-AF 4 και ARISTOTLE 5

Oral Anticoagulant Target Sites Factor IX Factor VII Factor X FVIIa Anti-FXa drugs Apixaban Betrixaban Edoxaban Rivaroxaban LY 517717 TAK 442 YM 150 FIXa Factor Xa Antithrombin VKA drugs Tecarfarin Warfarin Factor II (Prothrombin) Factor IIa (Thrombin) Anti-FIIa drugs Dabigatran Ximelagatran AZD 0837 Fibrinogen Fibrin

Χωρίς κλινική εμπειρία και μόνο με μια μελέτη για το καθένα, που πραγματοποίησε βέβαια η παρασκευάστρια εταιρεία και τα σύγκρινε με ασθενείς κακορρυθμισμένους σε βαρφαρίνη, βαθμολoγήθηκαν όλα ΙΑ!

Οι γνώσεις μας για αυτά τα νέα φάρμακα βασίζονται κυρίως στις παραπάνω πολυκεντρικές μελέτες, μία και μοναδική για κάθε φάρμακο, που έγιναν με την οικονομική υποστήριξη των φαρμακοβιομηχανιών που τα παράγουν. Κλινική εμπειρία στην πράξη δυστυχώς υπάρχει μόνο με την δαμπιγκατράνη και αυτή αφορά πολύ μικρό χρονικό διάστημα. Αυτό πρέπει να μας κάνει ιδιαίτερα προσεκτικούς και επιφυλακτικούς, γιατί η κλινική πράξη και οι κλινικές μελέτες μετά την κυκλοφορία ενός φαρμάκου τις περισσότερες φορές δεν επιβεβαιώνουν ή μειώνουν την αξία των αποτελεσμάτων των πολυκεντρικών μελετών

Dabigatran Etexilate Specific, competitive, reversible univalent thrombin inhibitor Pro-drug converted to active form Rapid onset within 2 hours Low bioavailability, 3.5-5% Low protein binding Half life 12-17 hours Renal clearance as glucuronic acid conjugate: 85% Metabolized by esterase catalyzed hydrolysis and P-gp transport mechanisms Pradaxa Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005. Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007.

Dabigatran: Clinical Development Postsurgical prophylaxis of DVT DVT Treatment RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-MOBILIZE RE-NOVATE RE-NOVATE 2 (unpublished) RE-MEDY (ongoing) RE-SONATE (unpublished) Stroke Prevention in AF ACS RE-DEEM (unpublished)

RE-LY A Non-Inferiority Trial Atrial fibrillation with 1 Risk Factor Absence of contraindications 951 centers in 44 countries Blinded Event Adjudication R Open Blinded Warfarin Adjusted INR 2.0 3.0 N=6,000 Dabigatran 110 mg BID N=6,000 Dabigatran 150 mg BID N=6,000 Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

RE-LY: Stroke Prevention 150 mg - 34% Fewer Strokes Dabigatran 110 vs. Warfarin Non-inferiority p-value <0.001 Superiority p-value 0.34 Dabigatran 150 vs. warfarin Margin = 1.46 <0.001 <0.001 Dabigatran better 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 HR (95% CI) Warfarin better Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361:1139-51

RE-LY: Study Outcomes Efficacy Both doses of dabigatran were non-inferior to warfarin on the primary endpoint reduction of the incidence of stroke including hemorrhagic and systemic embolism; p<0.001 Dabigatran 150 mg BID was superior to warfarin on the primary endpoint by 34% RR 0.66, 95% CI, 0.53-0.82; p<0.001 Safety No significant difference in the rate of major bleeding for dabigatran 150 mg BID compared to warfarin 3.11 vs 3.36 %/yr; p=0.31 Rate of major bleeding with dabigatran 110 mg BID (2.71%/yr) was 20% lower compared to warfarin; p=0.003

RE-LY: MORTALITY REDUCTION DABIGATRAN VS WARFARIN Lower death rate with dabigatran: Vascular death 2.69% vs 2.43 and 2.28%* (p=0.04 for 150 mg) All cause death 4.13% vs 3.75 and 3.64% (p=0.05 for 150 mg) *Dabigatran 110 mg and 150 mg Connolly SJ, et al. NEJM 2009;361: 1139-1151

RE-LY: BLEEDING DABIGATRAN VS WARFARIN More bleeding with warfarin: Life-threatening bleeding 1.8% vs 1.2 and 1.5%* (p<0.001, 0.04) Intracranial bleeding 0.7% vs 0.2 and 0.3% (p<0.001, <0.001) Major plus minor bleeding 18.2% vs 14.6 and 16.4% (p<0.001, 0.002) *Dabigatran 110 mg and 150 mg Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

Η σύγκριση των νέων φαρμάκων έγινε με τη βαρφαρίνη δοσολογικά σωστά ρυθμισμένη (INR=2-3) μόνο στο 55 64% των ασθενών. Να σημειώσουμε ότι στη βόρεια Ευρώπη το αντίστοιχο ποσοστό είναι 73%! TTR (Time in the Therapeutic Range)

Η δαμπιγκατράνη κυκλοφορεί στη μορφή των 110mg που σύμφωνα με τη μελέτη RE-LY είχε ισοδύναμη θεραπευτική δράση με τη βαρφαρίνη, με μια μικρή υπεροχή στα αιμορραγικά επεισόδια. Στη μορφή των 150mg είχε στην ίδια μελέτη μια μικρή υπεροχή κυρίως όσον αφορά τα λίγα αιμορραγικά ΑΕΕ, που ίσως οφείλονταν σε κακή ρύθμιση του INR σε ασθενείς από πτωχές χώρες, αλλά σημαντικά περισσότερες αιμορραγίες από το γαστρεντερικό σύστημα. Και επειδή το επιχείρημα των «λιγότερων αιμορραγικών ΑΕΕ» θα το συναντήσουμε με όλα τα νέα αντιπηκτικά, να διευκρινίσουμε ότι αφορά μόνο 2.6 λιγότερα περιστατικά στους 1000 ασθενείς. Δυστυχώς πουθενά δεν αναφέρεται στις μελέτες τι αρτηριακή πίεση ή άλλους παράγοντες για αιμορραγικό ΑΕΕ είχαν αυτοί οι λίγοι άρρωστοι

Μειονέκτημα και στις δύο δοσολογίες της δαμπιγκατράνης σε σχέση με τη βαρφαρίνη είναι: ότι απαιτεί δύο δόσεις την ημέρα, προκαλεί συχνά έντονη γαστρική δυσφορία με αποτέλεσμα μεγάλο ποσοστό διακοπής της θεραπείας ανάγκη συγχορήγησης φαρμάκων γαστροπροστασίας, η εμφάνιση λίγο μεγαλύτερου ποσοστού εμφραγμάτων (2 περισσότερα περιστατικά στους 1000 ασθενείς) έλλειψη αντιδότου σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αιμορραγίας.

Η συγχορήγηση αμιοδαρόνης-βεραπαμίλης φάρμακο συχνά χορηγούμενο σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, αυξάνει την συγκέντρωση της δαμπιγκατράνης στο αίμα κατά 50%. Εκείνο όμως που φάνηκε μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και ανησύχησε ιδιαίτερα ήταν η ανάγκη μέτρησης και περιοδικής παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας του αρρώστου, καθώς το φάρμακο απεκκρίνεται σε μεγάλο ποσοστό από τους νεφρούς. Εκεί αποδόθηκαν και τα πολλά, μη αναμενόμενα, σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια.

Dabigatran 1. No anticoagulant effect if missed dose 1. 2% discontinuation rate due to GI distress 2. Cost of drug ($240/mo vs $4/mo for warfarin) 2. No test to assess anticoagulation 3. Difficult to modulate dose 4. Bleeding in the elderly and renal impaired patients (5 dabigatran related deaths in Japan) 5. Real world untested populations 6. Drug interactions 7. Limited data on bridging between anticoagulants 8. No specific antidote 9. 0.2% increase in myocardial infarction

Στην πράξη. Is there a specific antidote for dabigatran associated bleeding? No, still in development How do we manage bleeding complications associated with dabigatran? How can we test a patient for the presence of dabigatran? Are there drug interactions with dabigatran? tpa (stroke, AMI) Heparins (ACS, stroke) Antiplatelet drugs

Rivaroxaban Direct, specific, competitive factor Xa inhibitor Xarelto Rapid onset within 2-4 hours High bioavailability of >80% Metabolized via the CYP3A4, CYP211, and P-gp transport mechanisms See interactions with drugs using the same metabolic pathways Renal and fecal elimination Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005. Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007.

Rivaroxaban: Clinical Development Postsurgical prophylaxis of DVT DVT Treatment Stroke Prevention in AF ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ACS ATLAS ACS-TIMI 46 ATLAS ACS-TIMI 51 RECORD-1 EINSTEIN-PE RECORD-2 RECORD-3 RECORD-4

ROCKET-AF: Stroke, Non-CNS Embolism Study Outcome: Rivaroxaban vs Warfarin On Treatment N = 14,143 1.70% vs 2.15% stroke rate 21% reduction in stroke rate w/ rivaroxaban p = 0.015 ITT N = 14,171 2.12% vs 2.42% stroke rate 12% reduction in stroke rate w/ rivaroxaban p = 0.117

ROCKET-AF: Clinical Trial Outcomes Efficacy Rivaroxaban: non-inferior to warfarin for SPAF Rivaroxaban: superior to warfarin while patients were taking study drug Safety Similar rates of bleeding and adverse events Less ICH and fatal bleeding with rivaroxaban Conclusion Rivaroxaban is a potential alternative to warfarin for moderate or high risk AF patients Σύμφωνα με τη ROCKET-AF είχε ισοδύναμη θεραπευτική δράση με τη βαρφαρίνη, χωρίς διαφορά στα αιμορραγικά επεισόδια και με μια πολύ μικρή υπεροχή στα αιμορραγικά ΑΕΕ.

Ριβαροξαμπάνη Δεν κυκλοφορεί ακόμα στη χώρα μας, Μελετήθηκε σε πιο σοβαρά αρρώστους από εκείνους της δαμπιγκατράνης, αλλά οι ασθενείς της ομάδας της βαρφαρίνης είχαν τη χειρότερη ρύθμιση του INR (μόνο 55%). Το μεγάλο πλεονέκτημα της ριβαροξαμπάνης έναντι των άλλων δύο νέων αντιπηκτικών είναι ότι χορηγείται όπως και η βαρφαρίνη μία φορά την ημέρα, προκαλεί όμως και εκείνη, σε μικρότερο βαθμό από την δαμπιγκατράνη, γαστρική δυσφορία και απεκκρίνεται επίσης σε μικρότερο βαθμό από τη δαμπιγκατράνη από τους νεφρούς.

Στη μελέτη ROCKET-AF οι ασθενείς έπαιρναν εκτός του αντιπηκτικού και άλλα εννέα φάρμακα, σύνολο δηλαδή δέκα! Στην ίδια μελέτη, μετά το τέλος της παρατηρήθηκε και το φαινόμενο που ονομάστηκε κομψά «φαινόμενο rebound». Στους ασθενείς σταμάτησε η δωρεάν χορήγηση της ριβαροξαμπάνης και οι άρρωστοι επανήλθαν στην αγωγή με βαρφαρίνη. Η διακοπή όμως αυτών των φαρμάκων έστω και για ένα ή δύο 24ωρα, αντίθετα με τη βαρφαρίνη, αυξάνει κατά πολύ την πιθανότητα ενός εγκεφαλικού επεισοδίου λόγω του μικρού χρόνου δραστικότητας στο αίμα αλλά και λόγω υπερδραστηριοποίησης των παραγόντων πήξεως. Το αποτέλεσμα ήταν μερικοί ασθενείς να πληρώσουν τη συμμετοχή τους στη μελέτη με ένα εγκεφαλικό επεισόδιο ή και τη ζωή τους.

Apixaban Direct, reversible FXa inhibitor Rapid onset, peak within 3 hrs Bioavailability of 51-85% Long half life, slightly longer in elderly (15 hrs) Multiple elimination pathways 25% renal 75% biliary Metabolism via CYP3A4, SULT1AA pathways Eliquis Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005. Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2007.

Apixaban: Clinical Development Postsurgical prophylaxis of DVT DVT Treatment Stroke Prevention in AF ACS APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1 dose-ranging study ADVANCE-1 AMPLIFY (ongoing) AVERROES APPRAISE-2 (study terminated because of bleeding) ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT (ongoing) APPRAISE Japan (study terminated) ADVANCE-3

ARISTOTLE: Study Outcomes Treatment with apixaban as compared to warfarin in patients with AF (n>18,000) and at least one additional risk factor for stroke: Reduces stroke and systemic embolism by 21% (p=0.01) Reduces major bleeding by 31% (p<0.001) Reduces mortality by 11% (p=0.047) Consistent effects across all major subgroups Fewer drug discontinuations on apixaban than on warfarin, consistent with good tolerability Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28

New OACs: Real Life Experience Populations not studied in the clinical trials: Elderly, pediatrics, pregnant Heparin compromised (e.g., HIT) Acute vs non-acute VTE Chronically ill Common patient characteristics that influence the drug PKs and safety/efficacy of NOACs: Co-morbid illnesses Reduce renal function Reduced hepatic function Altered metabolism, gastric ph, intestinal motility, protein binding Extremes in body weight Co-administered R x drugs, dietary supplements, herbs

New OACs: Real Life Experience Drug interactions with NOACs: Potential adverse effects Alter the pharmacokinetics of the NOAC Increase or decrease exposure to the NOAC Increase bleeding risk Known cautioned drugs Proton pump inhibitors Inhibitors or inducers of the CYP3A4 or P-gp transport mechanisms NSAIDs, ASA, anti-platelet drugs At risk patients Cardiovascular disease Depression Pain Epilepsy Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs

Μελέτη RE-ALIGN Η παρασκευάστρια εταιρεία της δαμπιγκατράνης (Pradaxa) διέκοψε την παραπάνω μελέτη, η οποία σύγκρινε την χορήγηση ιδιαίτερα υψηλών δόσεων δαμπιγκατράνης (150, 220 και 300mg δύο φορές την ημέρα) με τη χορήγηση βαρφαρίνης, σε ασθενείς αμέσως μετά από τοποθέτηση προσθετικής βαλβίδας στην αορτή και τη μιτροειδή. Αιτία της διακοπής ήταν η σημαντική αύξηση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων, κυρίως ΑΕΕ, στους ασθενείς υπό αγωγή με δαμπιγκατράνη.

Απιξαμπάνη Οι γνώσεις γι αυτό είναι μόνο από τη μελέτη ΑRISTOTLE. Είναι η μόνη μελέτη στην οποία φάνηκε μια μικρή υπεροχή του νέου φαρμάκου συγκριτικά με τη βαρφαρίνη στην ολική θνητότητα αλλά όχι στους καρδιαγγειακούς θανάτους! Επίσης είχε μια μικρή υπεροχή στα αιμορραγικά αλλά όχι στα ισχαιμικά ΑΕΕ. Και αυτό όμως το φάρμακο απαιτεί δύο δόσεις και δεν υπάρχει καμία εμπειρία στην κλινική πράξη.

Το ετήσιο κόστος για θεραπεία με δαμπιγκατράνη στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 1.680 ευρώ (3.000 δολάρια στις ΗΠΑ, 4.000 δολάρια στο Καναδά) ενώ το κόστος με το Sintrom 50-150 ευρώ ετησίως (12 ευρώ το φάρμακο και τα υπόλοιπα αναλόγως που γίνονται οι μετρήσεις INR). Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση 2011, 52: 364-367

βαρφαρίνη H βαρφαρίνη, υπό την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση που κάθε φάρμακο πρέπει να έχει, είναι αποτελεσματικότερη και ασφαλέστερη από τα νέα αντιπηκτικά. Ιδιαίτερα εν μέσω σοβαρής οικονομικής κρίσης στη χώρα μας είναι ιδιαίτερα επικίνδυνο για τους ασθενείς μας να τους βάζουμε σε δαπανηρές θεραπείες που δεν έχουν μάλιστα δοκιμαστεί στην κλινική πράξη καλή ανοχή κυρίως από το γαστρεντερικό, προστασία από έμφραγμα μυοκαρδίου, ασφαλή χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, τ εξατομίκευση της δόσης, λήψη μια φορά την ημέρα, ασφάλεια από τυχόν παράλειψη μιας δόσης ή την κατά λάθος λήψη διπλής δόσης την ίδια μέρα και ύπαρξη αντιδότου σε περίπτωση σοβαρής αιμορραγίας

Το μέλλον της βαρφαρίνης 1. Eξαιρετική αποτελεσματικότητα 2. Χαμηλή τιμή 3. Μεγάλη εμπειρία ( από το 1954) 4. Κοινή, διαθέσιμη και εύκολη η χρήση του 5. Διαθέσιμο αντίδοτο σε περίπτωση αιμορραγίας

Συμπεράσματα 1. Τα νέα αντιπηκτικά είναι διαθέσιμα και συνεχώς εξελίσσονται. 2. Τα νέα αντιπηκτικά rivaroxaban, dabigatran και apixaban, έχουν υψηλό κόστος, προσφέρουν σχετική ευκολία στην χρήση αλλά δεν είναι καλύτερα από τα παλαιά αντιπηκτικά για την πρόληψη της θρομβοεμβολής. 3. αν βελτιώσουμε τη ρύθμιση του INR, η θεραπεία με τη βαρφαρίνη θα είναι σαφώς καλύτερη και με λιγότερες παρενέργειες από εκείνη των νέων αντιπηκτικών. 4. Αναμένουμε λοιπόν τη μείωση της τιμής τους και τη συσσώρευση μεγαλύτερης κλινικής εμπειρίας που θα αποκτηθεί από την εκτός κλινικών δοκιμών χρήση τους.

Σας ευχαριστώ πολύ