ΧΡΟΝΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ Συντηρητική αντιμετώπιση. Φ. Λαζαρίδου ΕΑ Καρδιολόγος ΓΝ Αγιος Παύλος, Θεσσαλονίκη

ΧΡΟΝΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ Συντηρητική αντιμετώπιση Φ. Λαζαρίδου ΕΑ Καρδιολόγος ΓΝ Αγιος Παύλος, Θεσσαλονίκη

Σύγκρουση συμφερόντων καμμία

Histology SCAD vs ACS the epicardial atherosclerotic lesions of SCAD pts, as compared with those of ACS pts, less commonly show an erosion or rupture of the endothelial lining; the lesions are typically fibrotic, poorly cellular, with small necrotic cores, thick fibrous caps and little or no overlying thrombus. Culprit lesions of ACS patients typically show the rupture or tear of a thin fibrous cap, with exposure towards the lumen of large, soft, prothrombotic, necrotic core material (containing macrophages, cholesterol clefts, debris, monocytic and neutrophilic infiltrates, neovascularization, intraplaque haemorrhage) that can trigger occlusive or sub-occlusive thrombosis. 2013 ESC Guidelines addenda

Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK, Jorgensen E, Kelbaek H, Prescott E. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012;33:734 744.

Stable vs. unstable angina New-onset angina is generally regarded as UA. However, if angina occurs for the first time with heavy exertion such as prolonged or fast running (CCS I) the patient with new-onset angina will fall under the definition of stable, rather than UA. In UA patients identified as being low risk diagnostic and prognostic algorithms of SCAD guidelines be applied once the period of instability has subsided. Low-risk UA patients are characterized by the following: No recurrence of chest pain at rest No signs of heart failure No abnormalities in the initial electrocardiogram (ECG) or a second ECG (at 6 9 hours). No rise in troponin levels (at arrival and after 6 9 hours) Low risk as defined by the Global Registry of Acute Cardiac Events (GRACE, 108) or Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) (score 0 2) risk scores. Based on the definition above, many SCAD patients pass through a period of experiencing UA, and there is clear overlap between classifications of stable and unstable angina. It is often challenging, if not impossible, to distinguish between stable CAD with superimposed attacks of vasospasm causing chest pain at rest and true UA, especially when ST-segment shifts are present in the resting ECG

Risk stratification 3% 10%

Duke treadmill score

Vasospastic angina treatment optimal coronary risk factor control drug-related cause (e.g. cocaine or amphetamines) should be systemically researched CCBs Long-acting nitrates can be added in some patients to improve the efficacy of treatment In about10%of cases, coronary artery spasm is refractory Very high doses of calcium antagonists and nitrates usually prevent transient ischaemic episodes anti-adrenergic drugs (guanethidine or clonidine might be helpful). PCI with stent implantation at the site of spasm (even in the absence of significant stenosis) chemical or surgical sympathectomy

Seema Pursnani Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:476-490

Ειδικοί πληθυσμοί

women Pharmacological management recommendations are similar in men and women. Women twice as often report depression and anxiety and have a lower socioeconomic status that may negatively affect their lifestyle behaviour and medical compliance Women have higher procedural complication rates, including mortality, stroke, and vascular complications. Trial data indicate that overall benefit of revascularization is similar in men and women. 2013 ESC guidelines on the management of SCAD

Diabetes intensive medical therapy may provide equal outcomes to invasive revascularization. There is also some evidence that silent myocardial ischaemia may reverse over time. The randomized observational Detection of Ischaemia in Asymptomatic Diabetic (DIAD) trial demonstrated no clinical benefit in routine screening of asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus and normal ECGs Coronary artery revascularization of diabetics remains a challenge, morbidity and mortality being increased in diabetic patients undergoing PCI or CABG, as compared with non-diabetic patients. At the point of deciding the need for revascularization in stable CVD, one should keep in mind the results of the BARI 2D trial, with its comparable outcomes with medical treatment or revascularization (PCI or CABG) PCI is recommended in diabetics with single-vessel disease. CABGshould be performed in diabetics with multi-vessel disease but both strategies may be performed for the patients with double-vessel disease or without LAD involvement where FREEDOM does not bring definite conclusion. 2013 ESC guidelines on the management of SCAD

Chronic kidney disease CVD mortality is increased by a factor of five in patients with end-stage renal disease and, even in patients not on dialysis, impaired renal function is an independent predictor of CAD the presence of impaired renal function increases the pre test probability of CAD in patients who report chest pain, and non-invasive test results need to be interpreted accordingly the use of iodinated contrast agent should be minimized in patients with preterminal renal failure and in dialysis patients with preserved urine production. Special attention to the use of drugs that are renally cleared CABG is associated with higher procedural mortality and a greater likelihood of haemodialysis in non-haemodialysis-dependent patients after revascularization, while available studies suggest a trend towards better long-term survival, as compared with PCI 2013 ESC guidelines on the management of SCAD

elderly under-represented in recent randomized trials in stable CAD. equal prevalence of CAD in men and women CAD :more diffuse and severe disease If a stress test is feasible : a negative test on medical therapy indicates a good 1-year prognosis these pts can be managed medically. Elderly patients with objective evidence of significant ischaemia should have the same access to OMT or coronary arteriography as younger patients (radial access should be encouraged) measures undertaken to prevent contrast-induced nephropathy. After discharge,they have a higher chronic bleeding risk on prolonged DAPT, more frequently have an indication for anticoagulation (e.g. atrial fibrillation) and have a higher risk of poor compliance to treatment The TIME study, which randomized patients with SCAD despite standard therapy to an invasive vs. an OMT strategy, showed that patients aged 75 years (mean 80 years) benefited from revascularization over OMT in regard to faster symptom relief and better quality of life (QoL). The invasive approach carries a small early intervention risk, while medical management poses an almost 50% chance for later hospitalizations and revascularizations for increasing or refractorysymptoms. After 4 years, non-fatal events occurred more frequently in OMTpatients and survival was better for patients whowere revascularized within the first year (on treatment) 2013 ESC guidelines on the management of SCAD

Revascularization vs. medical therapy ACNE study The Angioplasty Compared to Medicine (ACME) study (n=328) demonstrated superior control of symptoms and better exercise capacity in patients managed with PTCA, when compared with OMT, at 6-month follow-up. Death or MI were similar in both groups. Results were confirmed at 2 years N Engl J Med 1992;326:10 16.

Revascularization vs. medical therapy ACIP study The Asymptomatic Cardiac Ischaemia Pilot (ACIP) study (n=558) compared PCI or CABG revascularization with an angina-guided drug strategy or angina-plus-ischaemia-guided drug therapy in patients with documented CAD and asymptomatic ischaemia identified by stress testing and ambulatory ECG monitoring. At 2-year follow-up, death or MI had occurred in 4.7% of the revascularization patients, compared with 8.8% of the ischaemiaguided group and 12.1% of the angina-guided group (P, 0.01 in favour of the revascularized group).the benefit was almost entirely confined to those who underwent CABG as opposed to PCI. The results of the ACIP trial suggest that higher-risk patients, who are asymptomatic but have demonstrable ischaemia and significant CAD, may have a better outcome with revascularization than with simple OMT. Circulation 1997;95:2037 2043.

Revascularization vs. medical therapy AVERT study The Atorvastatin Versus Revascularization Treatment (AVERT) study (n = 341) randomly assigned patients with SCAD with normal LV function and Class I and/or II angina to PCI and standard medical treatment, or to OMT with high dose atorvastatin. At 18 months follow-up, 13% of the medically treated group had ischaemic events, as opposed to 21% of the PCI group (P = 0.048). Angina relief was greater in those treated with PCI N Engl J Med 1999;341:70 76.

RITA 2 Second Randomized Intervention Treatment of Angina 1018 ασθενείς, χωρίς στηθάγχη, με αγγειογραφικά τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο, που αντιμετωπίστηκαν είτε αρχικά μόνο φαρμακευτικά είτε με PCI. Η PCI σε περίοδο παρακολούθησης 7 ετών επέφερε μείωση των στηθαγχικών ενοχλημάτων και αύξησε την ανοχή στη κόπωση στους ασθενείς που κρίθηκαν κατάλληλοι για αγγειοπλαστική, χωρίς ωστόσο παράλληλη μείωση των οξέων εμφραγμάτων ή του θανάτου. ωστόσο το 35,4% των ασθενών της ομάδος της φαρμακευτικής αντιμετώπισης υποβλήθηκαν τελικά σε επαναιμάτωση κατά την διάρκεια της μελέτης. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1161-70. Lancet.1997;350:461-8.

Lancet 2001;358:951 957. Circulation 2004;110:1213 1218. Revascularization vs. medical therapy TIME The Trial of Invasive versus Medical therapy (TIME) (n = 301) compared, in elderly patients (age >75 years) with severe angina, a strategy of immediate invasive therapy or continued OMT. Of those randomized to invasive therapy, 52% received PCI and 21% had CABG. Invasive therapy was associated with a significant improvement in symptoms at 6 months, but the difference was not maintained at 1 year, partly due to a 48% delayed revascularization rate in the OMT arm. Death and MI were not significantly different between the two treatment strategies. However, at 4-year follow-up, patients who had been revascularized within the first year of the study had a significantly better survival than those receiving drug therapy (76 vs. 46%; P = 0.0027).

Hambrecht R, Walther C, Mobius-Winkler S, et al. Percutaneous coronary angioplasty compared with exercise training in patients with stable coronary artery disease: a randomized trial. Circulation. 2004;109:1371-8. 101 ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο ενός αγγείου (αγγειογραφική στένωση >75%) στηθάγχη (κατηγορίας I έως ΙΙΙ κατά CCS) και τεκμηριωμένη μυοκαρδιακή ισχαιμία σε αναίμακτη δοκιμασία ελέγχου ισχαιμίας. αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά είτε με διαδερμική αγγειοπλαστική είτε με άσκηση (20 λεπτά άσκηση καθημερινά με εργομετρικό ποδήλατο). Στη μελέτη διαπιστώθηκε ότι οι ασκηθέντες ασθενείς είχαν κλινική βελτίωση κατά 1 κατηγορία κατά CCS με υποδιπλάσιο κόστος σε σύγκριση με την ομάδα της PCI καθώς και μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο καρδιακών συμβαμάτων.

Revascularization vs. medical therapy JSAP study In the Japanese Stable Angina Pectoris (JSAP) study, Japanese patients with SCAD and multi-vessel disease in one third of the population were randomized to PCI + OMT (n = 192) or OMTonly (n=192). Over a 3.3-year follow-up, there was no significant difference in the cumulative death rate between PCI + OMT (2.9%) and OMT only (3.9%). However, the cumulative risk of death or ACS was significantly smaller with PCI + OMT, leading to premature interruption of the follow-up of this study. JACC Cardiovasc Interv 2008;1:469 479.

INSPIRE 205 σταθεροί ασθενείς μετά από ΟΕΜ, με κλάσμα εξώθησης >35% και με κριτήρια υψηλού κινδύνου στο σπινθηρογράφημα του μυοκαρδίου με χορήγηση αδενοσίνης (adenosine SPECT). Στόχος της μελέτης ήταν να διερευνήσει το πιθανό όφελος της εντατικής φαρμακευτικής αγωγής συγκριτικά με τη PCI ως προς τη μείωση της σπινθηρογραφικά ελεγχόμενης ισχαιμίας. Διαπιστώθηκε ότι η βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή έχει αποτελέσματα συγκρίσιμα με αυτά της επαναιμάτωσης (PCI) σε ότι αφορά στη μείωση του σπινθηρογραφικού ελλείμματος αιμάτωσης. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2458-67.

COURAGE (υπομελέτη) ασθενείς της COURAGE που εκτιμήθηκαν με διαδοχικές μελέτες ελέγχου μυοκαρδιακής αιμάτωσης με SPECT MPI η προσθήκη της PCI πέραν της φαρμακευτικής αγωγής, είχε ως αποτέλεσμα την περαιτέρω μείωση της απεικονιστικά τεκμηριωμένης ισχαιμίας το όφελος ήταν μεγαλύτερο σε αυτούς με μεγαλύτερη αρχικό ισχαιμικό φορτίο. Circulation. 2008;117:1283-1291.

MASS II (Medicine, Angioplasty, or Surgery Study) 611 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη σε έδαφος πολυαγγειακής στεφανιαίας νόσου (στένωση> 70% σε εγγύς τμήματα των στεφανιαίων αρτηριών), καθώς και τεκμηριωμένη ισχαιμία του μυοκαρδίου με δοκιμασία κόπωσης, αντιμετωπίστηκαν μόνο με φαρμακευτική αγωγή ή PCI ή CABG. Αποτελέσματα: δεν υπήρξε διαφορά όσο αφορά στο καρδιακό θάνατο και την ολική θνητότητα. στην ομάδα της PCI φάνηκε μια στατιστικά σημαντική μείωση της συχνότητας των στηθαγχικών επεισοδίων. Circulation. 2007;115:1082-89.

MASS II (Medicine, Angioplasty, or Surgery Study) Η CABG απεδείχθη καλύτερη από τη φαρμακευτική θεραπεία στην εξάλειψη των στηθαγχικών ενοχλημάτων. Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά τη συνολική θνητότητα, ανάμεσα στις τρεις θεραπευτικές στρατηγικές, αν και η μελέτη δεν ήταν σχεδιασμένη να αναδείξει διαφορές στη θνητότητα. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης (σύνθετο συνολικού θανάτου, Q έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ανθεκτική στηθάγχη που απαιτεί επαναγγείωσης) εμφανίστηκε συχνότερα στη φαρμακευτική ομάδα συγκριτικά με την ομάδα CABG και στην ομάδα PCI παρά στην ομάδα CABG. Η υπεροχή της επαναγγείωσης συγκριτικά με τη φαρμακευτική θεραπεία στη μελέτη MASS II έρχεται σε αντιδιαστολή με τα ευρήματα της μελέτης COURAGE. η διαφορά αυτή πιθανότατα εξηγείται από τους διαφορετικούς πληθυσμούς των δύο μελετών: η ανατομική πολυπλοκότητα της στεφανιαίας νόσου ήταν πολύ πιο έντονη στη μελέτη MASS II και πλησίαζε προς τα ανατομικά χαρακτηριστικά των ασθενών της μελέτης SYNTAX. Στη μελέτη COURAGE το 1/3 των ασθενών είχε νόσο ενός αγγείου, ενώ στη μελέτη MASS II κανένας ασθενής δεν είχε νόσο ενός αγγείου. μόνο το 1/3 των ασθενών της COURAGE είχε εγγύς συμμετοχή του LAD, ενώ το ποσοστό αυτό στη μελέτη MASS II έφθανε το 92% Circulation. 2010; 122: 949-957.

CASS CABG: η κλασική θεραπευτική στρατηγική στους ασθενείς με σημαντική νόσο στελέχους κατάλληλους για χειρουργείο καταγραφή CASS: μέσο πλεονέκτημα επιβίωσης 7 έτη στους 912 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με CABG παρά φαρμακευτικά. η PCI μπορεί να αποτελέσει μια λογική εναλλακτική της CABG στους ασθενείς με νόσο στελέχους με χαμηλά και ενδιάμεσα Syntax scores Circulation. 1995; 91: 2335-2344.

SWISSI II (Swiss International Study on Silent Ischemia Trial II) 201 ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου και σιωπηλή ισχαιμία. Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν είτε μόνο με φαρμακευτική αγωγή είτε με PCI και παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 10 περίπου ετών. Στην παραπάνω μελέτη διαπιστώθηκε στο σκέλος της PCI όφελος όσον αφορά στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα. JAMA. 2007;297:1985-91.

COURAGE (Clinical Outcomes Utilizine Revascularization and Aggressive Drug Evaluation). 1999-2004, Ν= 2287 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη και αντικειμενικά ευρήματα μυοκαρδιακής ισχαιμίας Γυναικες που εντάχθηκαν:15%. Εξαιρέθηκαν: ασθενείς με νόσο στελέχους, ασθενείς με έντονα θετική δοκιμασία κόπωσης, ασθενείς με ανθεκτική στηθάγχη τάξης IV κατά CCS, ασθενείς με ανθιστάμενη στην αγωγή καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιογενές shock, ασθενείς με EF< 30%, ασθενείς που είχαν επαναιματωθεί εντός του προηγούμενου εξαμήνου και ασθενείς με ακατάλληλη στεφανιαία ανατομία για PCI. 1/4 των ασθενών δεν είχε στηθαγχικά ενοχλήματα. μέση παρακολούθηση : 4,6 έτη. Η στηθάγχη στην ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής βελτιώθηκε στον ένα χρόνο με περαιτέρω όφελος στα 5 έτη. Αν και η στηθάγχη βελτιώθηκε περισσότερο στην ομάδα της επεμβατικής θεραπείας αρχικά, η διαφορά στην βελτίωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική μετά τα 5 έτη. Στο τέλος της μελέτης το ένα τρίτο περίπου της ομάδος της φαρμακευτικής αγωγής ακολούθησε επαναιμάτωση λόγω ανθεκτικής στην αγωγή στηθάγχης, ή λόγω επιδείνωσης της ισχαιμίας σε αναίμακτη δοκιμασία ελέγχου ισχαιμίας. Στη μελέτη COURAGE επικαλυμμένα (DES) stent τοποθετήθηκαν μόνο στο 2,7% των ασθενών. η μελέτη έδειξε ότι δεν υπήρξε μείωση στη θνητότητα στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με PCI, ενώ το όφελος όσον αφορά στην ανακούφιση από τα συμπτώματα στο σκέλος της PCI αμβλύνθηκε με το πέρασμα του χρόνου.

BARI 2D Η μελέτη BARI 2D δεν κατάφερε να δείξει όφελος της PCI ως προς τη θνητότητα και τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε διαβητικούς ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο και στηθάγχη (στένωση σε τμήμα μείζονος επικαρδιακού αγγείου >70% ή στένωση >50% και θετική δοκιμασία κόπωσης), επιβεβαιώνοντας και ενισχύοντας τα αποτελέσματα της μελέτης COURAGE. N Engl J Med. 2009;360:2503-15

Weintraub W, Spertus J, Kolm P et al. Effect of PCI on Quality of life in Patients with stable Coronary disease. N Engl J Med. 2008;359:677-87. ασθενείς με σταθερή στηθάγχη που αντιμετωπίστηκαν με αγγειοπλαστική παρουσίασαν καλύτερη κατάσταση υγείας (ποιότητα ζωής) όπως αυτό ορίζεται από ειδικά ερωτηματολόγια. Ωστόσο η μικρή αυτή διαφορά στη βελτίωση δεν εξακολουθούσε μετά τους 36 μήνες.

Schomig A, Mehilli J Waha A, Seyforth M, Poche J, Kastrati A. A Meta-Analysis of 17 Randomized Trials of a Percutaneous Coronary Intervention Based Strategy in patients with stable Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2008;52:894-904. Mετανάλυση 17 μελετών επί ασθενών με SCAD : η στρατηγική αντιμετώπισης με PCI βελτιώνει το προσδόκιμο επιβίωσης, σε σύγκριση με φαρμακευτική αγωγή.

The American Journal of Medicine (2009) 122, 152-161 coronary artery revascularization by either bypass grafting or percutaneous intervention in conjunction with medical therapy results in prolonged survival compared with medical management alone in patients with nonacute coronary artery disease

Trikalinos TA, Alsheikh-Ali AA, Tatsioni A, Nallamothu BK, Kent DM. Percutaneous coronary interventions for non-acute CAD: a quantitative 20-year synopsis and a network meta-analysis Lancet. 2009 Mar 14;373(9667):911-8. Review. Erratum in: Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):378 Mετανάλυση όλων των μελετών της τελευταίας 20ετίας που αναφέρονται στην αντιμετώπιση της χρόνιας στεφανιαίας νόσου με PCI, έδειξε σε ένα σύνολο 25.388 ασθενών ότι η PCI, παρά την τεχνολογική εξέλιξη, δεν μειώνει την επίπτωση μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή του θανάτου, συγκριτικά με τη φαρμακευτική αγωγή μόνο.

Percutaneous Coronary Intervention vs Optimal Medical Therapy in SCAD A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials in pts with stable CAD there is no definitive evidence of an added benefit of PCI to reduce the risk of mortality, cardiac death, nonfatal MI, and need for revascularization, when compared with medical therapy alone. PCI appeared to show a benefit for allcause mortality and cardiac death that was attenuated when recent studies (with more aggressive medical therapy) with a high proportion of stent use were analyzed. However, PCI provides a benefit over medical therapy in symptom relief of angina in patients with stable CAD Seema Pursnani Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:476-490

Hannan EL 3 rd et al Comparative outcomes for patients who do and do not undergo percutaneous coronary intervention for SCAD in New York. Circulation 2012;125:1870 1879. pts with stable CAD who were candidates for PCI after angiography. 933 propensity-matched pairs of patients on routine medical treatment, with an individual patient who underwent PCI being matched with another who remained on routine medical treatment the matching being based on a long list of potential confounders. Medical treatment was not optimal but followed routine practice in terms of drug prescription and lifestyle intervention, and PCI was performed with DES in 71% of cases; Another major difference from the COURAGE study. At 3-year follow-up, outcomes, including mortality, were significantly improved with PCI. This contradictory result from a non-randomized study outlines the gap between optimal and real practice, highlighting the issues of implementing therapy at the physician level and of adherence to these therapies at the patient level.

Προηγούμενες μελέτες με κύριο εκπρόσωπο την COURAGE και μεταναλύσεις μελετών έδειξαν ότι η διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών κατά τεκμήριο δεν βελτιώνει τη θνητότητα ή τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου στους ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη. Στην αρχική αντιμετώπιση ασθενών με χρόνια σταθερή στηθάγχη που χαρακτηρίζονται ως χαμηλού ή μετρίου κινδύνου, η φαρμακευτική αγωγή και η αλλαγή του τρόπου ζωής, επαρκούν στις περισσότερες περιπτώσεις, ειδικά εάν τα συμπτώματα δεν επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής. Στη χάραξη της θεραπευτικής στρατηγικής είναι απαραίτητο να λαμβάνονται υπόψη η συμπτωματολογία, η ποιότητα ζωής, το φύλο, η φυλή, το κλάσμα εξώθησης, η συμμόρφωση στη φαρμακευτική αγωγή, η πρόγνωση με βάση την δοκιμασία αναίμακτου ελέγχου ισχαιμίας του μυοκαρδίου, τα αγγειογραφικά ευρήματα και τα χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας.