ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΟΚΛΙΜΑΚΩΣΗΣ (ΜΕΙΩΣΗΣ/ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ) ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ: ΕΙΜΑΣΤΕ ΕΤΟΙΜΟΙ ΓΙΑ ΑΥΤΟ; Κωνσταντίνος Καρμίρης Βενιζέλειο Νοσοκομείο

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΟΚΛΙΜΑΚΩΣΗΣ (ΜΕΙΩΣΗΣ/ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ) ΣΤΙΣ ΙΦΝΕ: ΕΙΜΑΣΤΕ ΕΤΟΙΜΟΙ ΓΙΑ ΑΥΤΟ; Κωνσταντίνος Καρμίρης Βενιζέλειο Νοσοκομείο

Γνωστοποιήσεις Τιμητική αμοιβή από τις Abbvie, Ενόρασις, MSD για ομιλίες σε Συνέδρια & από τις Abbvie, MSD, Takeda για συμμετοχή σε εκπαιδευτικά προγράμματα και Συμβουλευτικές Επιτροπές

Επίτευξη ύφεσης χωρίς ΚΣ Θεραπεία των ΙΦΝΕ τον 21 ο αιώνα: Στόχοι Αναγνώριση ασθενών με κακή πρόγνωση Πρώιμη & ορθολογική χρήση των ΑΚ/αντι-TNF (κόστος/ όφελος) Έγκαιρη τεκμηρίωση της αποτυχίας τους Στόχευση πέραν της συμπτωματικής ύφεσης/βελτίωσης (βιολογικοί δείκτες, επούλωση βλεννογόνου) Ελαχιστοποίηση χειρουργείων-νοσηλειών-επιπλοκών Φυσιολογική καθημερινότητα χωρίς αίσθημα μειονεξίας

Θεραπεία των ΙΦΝΕ τον 21 ο αιώνα: Αστοχίες Παρατεταμένη χρήση ΚΣ ή χρήση συχνών διαδοχικών σχημάτων Υποεκτίμηση της τοξικότητας των ΚΣ Καθυστερημένη χρήση ΑΚ/αντι-TNF σε ασθενείς με πτωχή πρόγνωση αλλά και ατελής προετοιμασία αυτών προ έναρξης των ανωτέρω Παρατεταμένη χρήση ΑΚ στη βέλτιστη δόση παρά την απουσία επαρκούς αποτελεσματικότητας Έλλειμμα ενημέρωσης & ενασχόλησης με δευτερογενή προβλήματα (οργανικά, ψυχολογικά, κοινωνικά, επαγγελματικά) του ασθενούς

Εντόπιση ΙΦΝΕ Βαρύτητα ΙΦΝΕ Επιλογή αγωγής στις ΙΦΝΕ Εξωεντερικές εκδηλώσεις ή επιπλοκές Ειδικές καταστάσεις (σύλληψη κύηση γαλουχία ηλικία συνοσηρότητες κ.τ.λ.) Τοξικότητα-παρενέργειες φαρμάκων Αποτελεσματικότητα θεραπείας Συμμόρφωση στη θεραπεία

Η εξέλιξη του θεραπευτικού αλγορίθμου IMS + TNFα antagonist CS+IMS CS 5-ASA/antibiotics IMS + TNFα antagonist CS+ IMS IMS + TNFα antagonist Conventional step-care Accelerated step-care Early top-down Ordas I et al, Gut 2011;60:1754 1763

Μερικοί ασθενείς επιδεικνύουν ταχεία εξέλιξη της νόσου

αλλά όχι απαραίτητα όλοι Μη αναγκαία έκθεση σε κίνδυνο λοιμώξεων Μη αναγκαία έκθεση σε κίνδυνο νεοπλασιών Μη αναγκαία έκθεση σε λοιπές παρενέργειες Κόστος

ΙΦΝΕ: αναμονή για ανταπόκριση στη θεραπεία Κλινική ανταπόκριση: 5-ASA: 2-3 εβδομάδες AK: 3-6 μήνες Anti-TNFα: έως 14 εβδομάδες Ενδοσκοπική ανταπόκριση: Έλεγχος στους 6-12 μήνες Ferrante Μ, Karmiris K et al, JCC 2012;6:116-131 Dignass A et al, JCC 2012;6:991-1030 Dignass A et al, JCC 2010;4:28-62

Παράγοντες σχετιζόμενοι με τον ασθενή Ασφάλεια Διακοπή αγωγής Κόστος Κατευθυντήριες οδηγίες

Διακοπή αγωγής: ποια τα ποσοστά υποτροπής;

Διακοπή IMS ως μονοθεραπεία Study N Remission length Relapse (IMS stop, 12m, %) Relapse (IMS cont, 12m, %) O Donoghue (1978, CD) 27 NS 33 4 Villen (2004, CD) 29 NS 53 15 Lemann (2005, CD) 40 Mean: 62m 21 8 Relapse (IMS stop, 24m, %) Relapse (IMS cont, 24m, %) Wenzl (2014, CD) 26 >12m 23 4 31 15 Kim (1999, CD) 120 >6m 36 29 71 45 Bouhnik (1996, CD) 157 Median: 27m 38 11 61 (36m) 22 (36m) Treton (2009, CD) 66 Median: 5.3y Sokol (2010, CD) 141 NS 57 18 Hawthorne (1992, UC) 67 Mean: 12m 58 35 George (1996, UC) 15 Mean: 17m Lobel (2004, UC) 61 >3m 77 43 100 69 Cassinoti (2009, UC) 127 >3m 35 49 Pratico (2014, UC) 46 At least 36m Kennedy (2014, IBD) 171 >6m 24/11 39/21 Moreno Rincon (2015, UC) 102 NS 19 36 Torres J et al, Gastroenterology 2015;149:1716-1730

Διακοπή IMS σε συνδυαστική θεραπεία με antitnfα Study N Remission length Relapse (IMS stop, %) Relapse (IMS cont, %) Van Assche (2008, CD) 80 NS 55 (24m) 60 (24m) Kierkus (2015, CD) 84 4m 36 (end of FU) 33 (end of FU) Oussalah (2010, CD) 48 NS 27 (end of FU) Fischer (2014, CD) 43 Median: 12m 72 (end of FU) Drobne (2015, CD) 117 >6m 38 (end of FU) Sokol (2009, IBD) 118 NS 38.8 (12m) 40.6 (12m) Filippi (2015, UC) 82 6m 7m to relapse 16.6m to relapse Torres J et al, Gastroenterology 2015;149:1716-1730

Ποσοστό ασθενών (%) Υπάρχει όφελος από τη συνέχιση της συνδυαστικής θεραπείας > 6 μήνες; 80 ασθενείς, 6 μήνες θεραπείας με IFX 5 mg/kg q8 + IS Τυχαιοποίηση (1:1) να συνεχίσουν ή να διακόψουν IS; 2 έτη follow-up 41 υποβλήθηκαν σε ειλεοκολονοσκόπηση στα 2 έτη 100 80 60 Μέτρο της αποτυχίας της θεραπείας 60% 55% 61% 67% Συνέχιση IS Διακοπή IS p=0.7 IMID 40 20 0 Αλλαγή της δόσης του IFX 28% 23% Διακοπή IFX Απουσία ελκών 5% 13% 24/40 22/40 11/40 9/40 N=41 2/40 5/40 Ανοσογονικότητα Van Assche G et al, Gastroenterology 2008;134:1861 1868

% ασθενών σε ύφεση Ποιο φάρμακο θα μπορούσε να διακοπεί; Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην ύφεση με μονοθεραπεία ADA vs ADA+IS Εβδ. 26 Εβδ. 56 Placebo 40 mg eow 40 mg weekly 60 50 40 42 41 38 53 60 50 40 39 35 34 47 30 30 20 10 17 17 20 10 12 12 0 14/8332/7732/79 15/8736/9541/78 (+) IS (-) IS 0 10/8330/77 28/79 10/8732/9537/78 (+) IS (-) IS CHARM D'Haens et al, Oral presentation at UEGW 2006. Abbott Data on File LN0015872

ΙΦΝΕ: διαχείριση συνδυαστικής αγωγής Ασθενής υπό ΑΚ στην έναρξη αντι-tnf: διακοπή ΑΚ στους 6 μήνες (ίσως άμεσα υπό ADA) Ταυτόχρονη έναρξη ΑΖΑ & αντι-tnf (naïve): ενδεχόμενη διακοπή ΑΖΑ ή αντι-tnf(?) μετά 1 έτος ΠΡΟΣΟΧΗ στους νεαρούς άρρενες ασθενείς (HSTCL) Dignass A et al, JCC 2012;6:991-1030 Reinisch W et al, JCC 2012;6:248-258 Feagan BG et al, IBD 2012;18:152-160 D Haens GR et al, AJG 2011;106:199-212

Διακοπή antitnfalpha Study N Remission length Relapse (antitnfα stop, 12m, %) Domenech (2005, CD) 41 NS 31 Wynands (2008, CD) 27 NS 73 Molnar (2008, CD) 50 NS 56 Relapse (antitnfα stop, %) Schnitzler (2009, CD) 110 NS 47m (remission) Nuti (2010, CD) 13 NS 61.5 Waugh (2010, CD) 48 >6m 65 (end of FU) Sorrentino (2010, CD) 12 36m 83.3 Crombe (2011, CD) 27 NS 14.8 Louis (2012, CD) 115 >6m 44 52 (24m) Molnar (2013, CD) 121 NS 45 Echarri (2013, CD) 32 NS 22 47 Rismo (2014, CD) 37 NS 74 Brooks (2014, CD) 86 NS 36 Ramos (2014, CD) 25 NS 16 (end of FU) Papamichael (2014, CD) 100 NS 4 48 (end of FU) Torres J et al, Gastroenterology 2015;149:1716-1730

Διακοπή antitnfalpha Study N Remission length Relapse (antitnfα stop, 12m, %) Relapse (antitnfα stop, %) Annunziata (2014, CD) 16 NS 62.5 (60m) Chauvin (2014, CD) 92 NS 44 64 (24m) Bortlik (2015, CD) 61 NS 41 49 (24m) Monterubbianesi (2015, CD) 58 NS 31 52 (24m) Fanjiang (2007, UC) 12 NS 0 Munoz Villafranca (2014, UC) 12 NS 25 25 (24m) Farkas (2013, UC) 51 NS 35 (end of FU) Caviglia (2007, IBD) 13 NS 0 (end of FU) Armuzzi (2010, IBD) 65 NS 49/41 (end of FU) Steenholdt (2012, IBD) 81 NS 39/25 68/36 (end of FU) Luppino (2013, IBD) 31 NS 38/50 (end of FU) Molander (2014, IBD) 52 >6m 29/35 Kennedy (2015, IBD) 166 >6m 36/42 56/47 (24m) Casanova (2015, IBD) 311 NS 24 37 Torres J et al, Gastroenterology 2015;149:1716-1730

Υποτροπή μετά διακοπή IFX 23 ασθενείς, IFX για 54wks, πιθανότητα παραμονής σε ύφεση μετά διακοπή 12m: 83% 6m: 45% 12m: 34% Domenech E et al, APT 2005;22:1107-1113

N=16 in deep remission for at least 3 years de-escalated IFX, 2/16 (12.5%) relapsed, cumulative probability of relapse: 7.1% (12m) & 14.3% (24m) Papamichael K et al, JCC 2016;10:371-372

ΤΑΧΙΤ Vande Casteele N et al, Gastroenterology 2015;148:1320-1329

ΤΑΧΙΤ Vande Casteele N et al, Gastroenterology 2015;148:1320-1329

ΤΑΧΙΤ Vande Casteele N et al, Gastroenterology 2015;148:1320-1329

Cumulative remission rate Προοπτική μελέτη, 23 ασθενείς με NC σε ύφεση για ένα έτος 100 80 n=12 60 40 Remission and normal CRP y1 Remission and raised CRP y1 20 0 16 20 24 Months n=11 Σταθερά αυξημένη CRP: συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής? Boirivant M et al, J Clin Gastroenterol 1988;10:401-405

71 ασθενείς με ΙΦΝΕ σε ύφεση Μέτρηση βιολογικών δεικτών q6 wks 2 προγνωστικοί δείκτες υποτροπής: Consigny Y et al, IBD 2006;12:551-557

STORI: 115 ασθενείς με NC, υπό IFX & IS για 1 έτος & CS-free 6 μήνες διακοπή IFX FU 1 έτος ρυθμός υποτροπής/έτος: 43.9%±5.0% (52/115) Παράγοντες κινδύνου υποτροπής: Άρρενες ασθενείς Απουσία χειρουργικής επέμβασης WBC > 6X10⁹/L Hgb 145g/L CRP 5.0mg/L Καλπροτεκτίνη κοπράνων 300 μg/g 2 παράγοντες: 15% στο έτος Louis E et al, Gastroenterology 2012;142:63-70

CRP (mean, 95% CI, md/l) Calpro (mean, 95% CI, μg/g) STORI: οι τιμές CRP & καλπροτεκτίνης ως προγνωστικοί δείκτες υποτροπής Ασθενείς χωρίς υποτροπή Ασθενείς με υποτροπή 30 25 CRP 1200 1000 Καλπροτεκτίνη 20 800 p<0.001 15 p<0.0001 600 10 400 5 200 0-14 -12-10 -8-6 -4-2 0 0-14 -12-10 -8-6 -4-2 0 Time before relapse or end of follow-up (months) Time before relapse or end of follow-up (months) De Suray N et al, Gastroenterology 2012;142:S149

Median faecal calprotectin (μg/g) at 6 months POCER: καλπροτεκτίνη & ενδοσκοπική υποτροπή 350 330 µg/g 300 250 200 p<0.001 Καλπροτεκτίνη κοπράνων: σημαντική συσχέτιση με ενδοσκοπική υποτροπή: r = 0.42, p<0.001 150 100 50 75 µg/g CRP: καμία συσχέτιση r = 0.09, p=1.00; CDAI: καμία συσχέτιση r = -0.15, p=1.00 0 Recurrence (Rutgeerts i2 i4) Remission (Rutgeerts i0 i1) Wright EK et al, Gastroenterology 2015;148:938-947

Ποιος ο κίνδυνος λοίμωξης; SONIC AZA + placebo (n=161) IFX + placebo (n=163) IFX + AZA (n=179) Ασθενείς με 1 AE, n (%) 144 (89.4%) 145 (89.0%) 161 (89.9%) Ασθενείς με 1 ΣAE, n (%) 43 (26.7%) 39 (23.9%) 27 (15.1%) Σοβαρές λοιμώξεις 9 (5.6%) 8 (4.9%) 7 (3.9%) Colombel JF et al, NEJM 2010; 362:1383 1395

Παράγοντες κινδύνου για ευκαιριακές λοιμώξεις Nº ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων OR (95% CI) p value 1 2.9 (1.5-5.3) < 0.001 2 ή 3 14.5 (4.9-43) < 0.001 Κορτικοστεροειδή (CS) μόνο 2.2 (1.0-4.9) 0.04 AZA / 6MP μόνο 3.4 (1.5-7.5) 0.002 IFX μόνο 11.1 (0.8-148) 0.07 AZA / 6MP + CS 17.5 (4.5-68) < 0.001 AZA / 6MP + IFX 1.6 (0.1-19) 0.72 AZA / 6MP + IFX + CS infinite < 0.001 Toruner M et al, Gastroenterology 2008;134:929 936

Ποιος ο κίνδυνος κακοήθειας; Αρχείο καταγραφής ασφάλειας ENCORE (registry): Η θεραπεία δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στο χρόνο μέχρι την πρώτη λεμφοϋπερπλαστική ή αιματολογική διαταραχή ή θάνατο Πολυπαραγοντική ανάλυση: DBL 2007 Χρόνος μέχρι Κακοήθεια Πρώτη αιματολογική διαταραχή Θάνατος Θεραπεία (IFX vs. συμβατική θεραπεία) Hazard Ratio p=0.11 0.28 (0.06, 1.35) p=0.079 0.41 (0.15, 1.11) p=0.503 0.66 (0.20, 2.22) Ηλικία Hazard Ratio p=0.005 1.06 (1.018, 1.104) NA p=0.0009 1.065 (1.026, 1.105) Panés J et al, ECCO Congress 2008

ΙΦΝΕ: παράγοντες κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών υπό ΑΚ ή/και αντιtnfs Συνδυαστική αγωγή (λοιμώξεις με ΚΣ, λεμφοϋπερπλαστική νόσος) Νεαρή ηλικία & άρρενες ασθενείς Απουσία ανοσίας έναντι EBV Ηλικία > 65 ετών συνοσηρότητες Κακή θρέψη Ιστορικό παλαιάς κακοήθειας Feagan BG et al, IBD 2012;18:152-160 Reinisch W et al, JCC 2012;6:248-258 D Haens GR et al, AJG 2011;106:199-212

Burisch J et al, JCC 2013;7:322-337

Διακοπή αγωγής: πότε; Τουλάχιστον 3 έτη σε ύφεση και: Καλή κλινική κατάσταση Φυσιολογικοί βιολογικοί δείκτες (CRP, TKE, WBC, HGB, PLT, ALB, CALPRO) Βλεννογονική επούλωση (ενδοσκόπηση) Διατοιχωματική επούλωση (+ απεικόνιση);

Torres J et al, Gastroenterology 2015;149:1716-1730

Papamichael K & Vermeire S, WJG 2015;21:4773-4778

http://biocycle-project.eu/

Συμπεράσματα Τα ποσοστά υποτροπής παρουσιάζονται αυξημένα μετά διακοπή των IMS (15-37% σε ύφεση μετά 5 έτη) ή antitnfalpha (40-50% υποτροπή στα 2 έτη) ιδιαίτερα εφόσον η περίοδος ύφεσης είναι ολιγόχρονη Η διακοπή του IMS στη συνδυαστική θεραπεία δε φαίνεται να οδηγεί σε σημαντική απώλεια της κλινικής απόκρισης Η διακοπή και ιδιαίτερα η αποκλιμάκωση της αγωγής μπορεί να επιχειρηθεί σε προσεκτικά επιλεγμένους ασθενείς με σημαντική ελάττωση του κόστους

Ποσοστό ασθενών (%) Θα πρέπει να συνεχιστεί η συνδυασμένη θεραπεία πέραν του ενός έτους; Κλινική ύφεση χωρίς στεροειδή την εβδομάδα 26 100 p<0.001 80 p=0.006 p=0.022 60 40 20 30.6 44.4 56.8 SONIC 0 52/170 75/169 96/169 AZA+ placebo IFX + placebo IFX + AZA Colombel JF et al, NEJM 2010; 362:1383-1395