ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΩΔΥΝΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ ΧΑΤΖΗΠΑΥΛΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΕΣΥ ΤΜΗΜΑ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α.Ν.Θ.

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΩΔΥΝΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ ΧΑΤΖΗΠΑΥΛΙΔΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΕΣΥ ΤΜΗΜΑ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Α.Ν.Θ. «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ»

ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ 33-85% Ca Προστάτη 47-85% Ca Μαστού 32-60% Ca Πνεύµονα Ca Νεφρού Ca θυρεοειδούς, Πολλαπλούν µυέλωµα

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ Οστεολυτικές Οστεοβλαστικές Μικτού τύπου

ΟΣΤΕΟΛΥΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Είναι αποτέλεσµα ενός φαύλου κύκλου, στον οποίο συµµετέχουν τα καρκινικά κύτταρα και το οστικό µικροπεριβάλλον και ο οποίος οδηγεί σε ενεργοποίηση των οστεοκλαστικών διεργασιών και καταστολή των οστεοβλαστικών.

ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Χαρακτηρίζονται από διαταραχή της φυσιολογικής ισορροπίας του οστίτη ιστού, µε επικράτηση της οστεοβλαστικής διαδικασίας. Tο οστό που συντίθεται δεν έχει φυσιολογική αρχιτεκτονική µε αποτέλεσµα αυξηµένο ποσοστό καταγµάτων σε συνδυασµό µε έντονο πόνο. Κυρίαρχος τύπος οστικής µετάστασης Ca προστάτη Μικρότερη συχνότητα: Ca µαστού Ca παχέος εντέρου Ca παγκρέατος Ca τραχήλου της µήτρας.

ΜΙΚΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ Καρκίνος µαστού Καρκίνος προστάτη Πλασµατικός διαχωρισµός σε οστεοβλαστικές και οστεολυτικές µεταστάσεις Για πρακτικούς λόγους, από το στοιχείο που επικρατεί ταυτοποιείται η οστική µετάσταση.

ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΕΣ ΕΝΤΟΠΙΣΕΙΣ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ: Σπόνδυλοι (ιδιαίτερα οσφυϊκοί) Λεκάνη Πλευρές Στέρνο Κρανίο Εγγύς τµήµατα του βραχιονίου και του µηριαίου

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΟΣΤΙΚΩΝ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ Πόνος SREs ( skeletical-related events): v Παθολογικά κατάγµατα v Υπερασβεστιαιµία v Συµπίεση νωτιαίου σωλήνα, νευρικών ριζών Επιδείνωση ποιότητας ζωής

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ & ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ 900.000 περιπτώσεις Ca προστάτη/χρόνο 2007: >28.000 θάνατοι ΗΠΑ Skeletal-related events (SREs): v µειωµένη κινητικότητα, v επιδείνωση της ποιότητας ζωής, v αύξηση του κόστους της υγειονοµικής περίθαλψης, v αυξηµένη θνητότητα. Zustovich F, Fabiani F. Therapeutic opportunities for castration-resistant prostate cancer patients with bone metastases. Crit Rev Oncol/Hematol (2014)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Αρχική διάγνωση: µόνο το 3% των ασθενών εµφανίζουν οστικές µεταστάσεις, Αύξηση ποσοστού στο 90% σε ορµονοάντοχο µεταστατικό CRPC (mcrpc) 50% ασθενών µε οστικές µεταστάσεις πεθαίνουν 30-35 µήνες από τη διάγνωση. Ο κίνδυνος θανάτου σε µεταστατικούς ασθενείς είναι 6.6 φορές µεγαλύτερος από ότι σε µη µεταστατικούς ενώ σε ασθενείς µε οστικές µεταστάσεις και SREs αυξάνεται 10.2 φορές Zustovich F, Fabiani F. Therapeutic opportunities for castration-resistant prostate cancer patients with bone metastases. Crit Rev Oncol/Hematol (2014

ΟΣΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ Ο πόνος είναι µια διαδικασία που εξαρτάται από την επίδραση: vβιοχηµικών, vφυσιολογικών και vψυχολογικών παραγόντων Διάφοροι µηχανισµοί έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση του πόνου στον καρκίνο

ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΟΣΤΙΚΟΥ ΠΟΝΟΥ v Η εισβολή των καρκινικών κυττάρων στο οστό, v Η οστεόλυση, v Ο ρυθµός αύξησης των οστικών βλαβών, v Η διάταση του περιοστέου, v Τα παθολογικά κατάγµατα και v Η περινευρική διήθηση. vη ευαισθητοποίηση του νευρικού συστήµατος

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αναλγητικά Διφωσφονικά Ακτινοθεραπεία Χειρουργική αφαίρεση Χηµειοθεραπεία Ορµονοθεραπεία Ραδιοϊσοτοπική θεραπεία

ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ Ανακούφιση του πόνου λόγω οστικών µεταστάσεων στους ασθενείς µε καρκίνο προστάτη. Aνάλογα πυροφωσφορικών, τα οποία αποτελούν φυσιολογικό συστατικό της µεσοκυττάριας ουσίας των οστών. Αναστολή οστεολυτικής δραστηριότητας των οστεοκλαστών. Αναστολή απορρόφησης των οστών. Σηµαντική µείωση κινδύνου επιπλοκών των οστικών µεταστάσεων (π.χ. παθολογικά κατάγµατα)

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προέλευση µετάδοση και έλεγχος µεταστατικού οστικού πόνου Krishnamurthy GT & Krishnamurthy S. J Nucl Med 2000

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ταξινόµηση ραδιοφαρµάκων: Κατιοντικά ή ανάλογα του Ca Phosphorus-32, Strontium-89 chloride, Radium-223 chloride Ανιοντικά ή µη ανάλογα του Ca Samarium-153 EDTMP Rhenium-186 HEDP

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Bone-seeking radiopharmaceuticals εγκαθίσταται σε περιοχές αυξηµένης οστεοβλαστικής δραστηριότητας εκπέµποντας β-ακτινοβολία ή σωµατίδια α ενάντια τόσο στον πρωτογενή όγκο όσο και στις µεταστατικές εστίες. Μερικά ραδιοφάρµακα της κατηγορίας αυτής εκπέµπουν και γ ακτινοβολία επιτρέποντας και την πραγµατοποίηση ταυτόχρονα διαγνωστικών σπινθηρογραφηµάτων.

Φυσικά χαρακτηριστικά ραδιονουκλιδίων για ραδιοισοτοπική θεραπεία µεταστατικού οστικού πόνου

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗ ΡΑΔΙΟΦΑΡΜΑΚΟΥ: Φυσικά χαρακτηριστικά του ραδιοφαρµάκου Έκταση µεταστατικής νόσου 153Sm-EDTMP και 186Re-HEDP: Βραχύβια- για γρήγορη απάντηση- µικρή τοξικότητα-δυνατότητα επαναχορήγησης 89Sr: για ασθενείς µε καλύτερη κλινική εικόνα και πρόγνωση Εφεδρεία µυελού των οστών Βέλτιστες αποκρίσεις επιτυγχάνονται σε ασθενείς µε µέτριο φορτίο σκελετικών µεταστάσεων Διαθεσιµότητα ραδιοφαρµάκων

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ενδείξεις: 1. Παρουσία πολλαπλών επώδυνων µεταστάσεων στον σκελετό 2. Μεταστάσεις οστεοβλαστικού τύπου 3. Θετικό σπινθηρογράφηµα οστών 4. Σύµπτωση των εστιών του πόνου µε θερµές εστίες στο σπινθηρογράφηµα 5. Προηγούµενη ακτινοθεραπεία σε περιοχή που το σπινθηρογράφηµα δείχνει πολλαπλές οστικές µεταστάσεις, ανεξάρτητα από την εµφάνιση άλγους.

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΑΙΤΟΥΜΕΝΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ: ) Ιστολογική ) Πρόσφατο σπινθηρογράφηµα οστών ( 4 εβδοµάδων) µε οστεοβλαστικές µεταστάσεις ) Χαρτογράφηση των επώδυνων θέσεων (αντιστοίχηση µε οστεοβλαστικές εστίες) ) Γενική αίµατος Βιοχηµικός έλεγχος

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ: Προσδόκιµο ζωής < 4 εβδοµάδες Συµπίεση νωτιαίου µυελού Παθολογικά κατάγµατα Cr >1,8 mg/dl GFR <30 ml/min Hb < 9 g/dl WBC < 3,5 109 L- 1 (WBC < 2,4 109 L- 1 ) PLT <100 109 L- 1 (PLT <60 109 L- 1 ) EANM procedure guideline for treatment of refractory metastatic bone pain Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Oct;35(10):1934-40.

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ: Λήψη γραπτών οδηγιών της διαδικασίας Ενηµέρωση ύφεσης πόνου στο 60-80% Ενηµέρωση ενδεχόµενης προσωρινής αύξησης πόνου (pain flare Αύξηση του πόνου συνήθως στις πρώτες 72h µετά τη χορήγηση του ραδιοφαρµάκου) Ενηµέρωση ύφεσης πόνου µετά την πρώτη εβδοµάδα p.i Ενηµέρωση διάρκειας αναλγησίας (2-6 µηνών) Κατανόηση ασθενούς ότι πρόκειται για µια αναλγητική θεραπεία (εκτός από το 223Ra).

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ: Επαρκής ενυδάτωση προ και µετά θεραπείας Τήρηση µέτρων ακτινοπροστασίας Όπου είναι απαραίτητη χρήση καθετήρα-συχνή κένωσηδιατήρησή του 89Sr 4ηµέρες, 186Re 2-3 ηµέρες, 153Sm 24 ώρες

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: Θροµβοπενία -Λευκοπενία Αναιµία: 153Sm 3 5 weeks 186Re 3 5 weeks 89Sr 4 6 weeks Ναυτία, Ασυµπτωµατική αιµατουρία, Αίσθηµα παλµών (σπάνιο) Flare phenomena (10%)

ΡΑΔΙΟΙΣΟΤΟΠΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ 153Sm µέχρι 6 εβδοµάδες 186 Re µέχρι 6 εβδοµάδες 89Sr µέχρι 12 16 εβδοµάδες

32P Το πρώτο ραδιοφάρµακο που αρχικά χρησιµοποιήθηκε για τη θεραπεία του µεταστατικού οστικού πόνου T1/2 : 14.3 ηµέρες Εκποµπή β-ακτινοβολίας Ενέργεια 1.71 ΜeV και 0,695 ΜeV Μέγιστο µήκος διαδροµής στους ιστούς 3mm και 8mm αντίστοιχα. Με τη µορφή του ορθοφωσφορικού ιόντος ενσωµατώνεται στο µόριο του υδροξυαπατίτη Η σχέση πρόσληψης του παθολογικού προς τον φυσιολογικού οστίτη ιστό είναι περίπου 3:1. ΔΕΝ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΕΙΤΑΙ σήµερα λόγω της έντονης µυελοτοξικότητάς του.

89Sr-chloride Το πρώτο ραδιοφάρµακο που έλαβε έγκριση από FDA (Food and Drug Administration) το 1993 για τη θεραπεία επώδυνων οστικών µεταστάσεων Εκποµπή β-ακτινοβολίας και 0.01% γ-ακτινοβολίας Μέγιστη ενέργεια: 1,46 ΜeV, Μέση ενέργεια : 0.58 ΜeV, Τ1/2 : 50.5 ηµέρες, Μέσο µήκος διαδροµής στους ιστούς 2.4mm.

89Sr-chloride Χορηγούµενη δόση : 150MBq (1.48 2.22 MBq/Kg) Το 70% περίπου της χορηγηθείσας δόσης καθηλώνεται στα οστά, ενώ το υπόλοιπο 30% αποµακρύνεται από τους νεφρούς (80%) και το γαστρεντερικό σύστηµα(20%). Η σχέση πρόσληψης παθολογικού προς φυσιολογικό οστίτη ιστό είναι 10:1

89Sr-chloride Ύφεση πόνου > 75% (τη 2η ή 3η εβδοµάδα µετά τη χορήγηση) Μέση διάρκεια ύφεσης : 6 µήνες Μέγιστη πτώση WBC PLT : 4η -6η εβδοµάδα (κατά 11 65%) σε 1:2 ασθενείς Flare phenomena 15% την 1η εβδοµάδα µετά τη χορήγηση.

153Samarium Χορηγείται µε τη µορφή χηλικής ένωσης 153Sm-EDTMP Εκποµπή β-ακτινοβολίας καθώς και γ-ακτινοβολίας Μέγιστη ενέργεια :0,81 MeV, Μέση ενέργεια :0,23 MeV, Τ1/2 : 1.9 ηµέρες Μέσο µήκος διαδροµής στους ιστούς :0.5mm.

153Samarium Χορηγούµενη δόση: 37 MBq/Kg (µέγιστη: 5550MBq) ΕΦ. Κάθαρση από κυκλοφορία : 6 h p.i. Αποµάκρυνση από νεφρούς. Ύφεση πόνου: 60% 85% την 1 εβδοµάδα µετά τη χορήγηση.

Scan οστών 99mTc-MDP Ολόσωµο scan 153Sm-EDTMP

186Re Τέλη 1980s Εκποµπή β- ακτινοβολίας, 9% γ-ακτινοβολίας (απεικόνιση οστών στη γ-κάµερα) Μέγιστη ενέργεια : 1,07 MeV, Τ1/2 : 3.7 ηµέρες Μέσο µήκος διαδροµής στους ιστούς : 1.1mm Ο µικρός χρόνος ηµίσειας ζωής και το µικρό µήκος διαδροµής στους ιστούς καθιστά το 186Re κατάλληλο ισότοπο για τη θεραπεία ασθενών µε περιορισµένες εφεδρείες του µυελού των οστών.

186Re Το σύµπλεγµά του µε το υδροξυεθυλενο-διφωσφονικό (ΗEDP) σχηµατίζει τη χηλική ένωση 186Re-HEDP. Συνήθης χορηγούµενη δόση: 1295ΜΒq (35mCi) µε µέγιστη εφάπαξ δόση 2960 MBq (80mCi) (σε Ca µαστού) Μετά από την ενδοφλέβια χορήγησή του ως διφωσφονικό, καθηλώνεται τάχιστα στο σκελετό, κυρίως στις περιοχές µε έντονη οστεοβλαστική δραστηριότητα.

186Re Κάθαρση από κυκλοφορία :40 ώρες, 70%±15% αποβάλλεται από τα ούρα, εκ των οποίων το 71% κατά το πρώτο 24ωρο µετά από τη χορήγησή του.

Scan οστών 99mTc-MDP Ολόσωµο scan 186Re

223Ra Σωµατίδια α ενέργειας 5,85MeV Bone seeking ανάλογο ασβεστίου T1/2 : 11.4 ηµέρες Μέσο µήκος διαδροµής στους ιστούς: <0.1mm (διάµετρος 2-10 καρκινικών κυττάρων) = καταστροφή καρκινικών κυττάρων µε ελάχιστη ακτινοβόληση υγιών κυττάρων 40-60% δόσης καθηλώνεται στα οστά Απέκριση: γαστρεντερική οδό 5% απέκκριση µε τα ούρα

Ενέργειες: 95.3% α σωµατίδια 3.6% β ακτινοβολία 1.1% γ ακτινοβολία Parker C. et al ALSYMCA J Clin Oncol 2012;213

α-σωµατίδια: προέρχονται από ασταθή πυρήνα, αποτελούνται από 2 πρωτόνια και 2 νετρόνια (είναι δηλαδή πυρήνας του στοιχείου ηλίου, τέσσερις φορές βαρύτερο του πυρήνα του υδρογόνου). β-σωµατίδια: είναι ηλεκτρόνια που προέρχονται από ένα ασταθή πυρήνα. Αλληλεπιδρούν µε τα γειτονικά κύτταρα προκαλώντας κυτταρικό θάνατο.

Σύγκριση α- & β- ακτινοβολίας

ALSYMPCA TRIAL (Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer)

ALSYMPCA

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ραδιοϊσοτοπική θεραπεία είναι µία µορφή συστηµατικής ακτινοθεραπείας που στοχεύει πολλαπλές θέσεις επώδυνων οστικών µεταστάσεων. Ευκολία χορήγησης, επαναλαµβανόµενες χορηγήσεις, δυνατότητα συνδυασµού µε άλλες θεραπείες Σηµαντικό παράγοντα για την αποτελεσµατικότητά της, η σωστή επιλογή των ασθενών.

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ