Νεότερες Κλινικές Μελέτες στη Λιπιδιολογία IMPROVE-IT Καρακώστας Γεώργιος Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Γ.Ν. Κιλκίς 1
Η LDL-c αποτελεί τον κύριο στόχο για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου μέσω της διαχείρισης της δυσλιπιδαιμίας the lower the better 2
Χαμηλά επίπεδα LDL-c συσχετίζονται με ελάττωση καρδιαγγειακών συμβάντων Η αυξημένη LDL χοληστερόλη αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ΣΝ 1 Η μείωση της LDL χοληστερόλης με τις στατίνες μειώνει τον ΚΑ κίνδυνο σε ασθενείς με και χωρίς ΣΝ, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ΟΣΣ) 2,3 ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227 239. 2. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832. 3. Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495 1504. 3
H μείωση της LDL-c συσχετίζεται με μείωση της ολικής & καρδιαγγειακής θνησιμότητας & νοσηρότητας Η μείωση του κινδύνου συσχετίζεται με μείωση της LDL-c κατά 39 mg/dl: CTTC Συνολική θνησιμότητα Στεφανιαία θνησιμότητα ΕΜ + στεφανιαίος θάνατος Επεμβάσεις επαναγγείωσης Θανατηφόρο ή μη εγκεφαλικό Μείζον αγγειακό συμβάν Προσαρμογή από Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2005;366:1267 1278 4
Συσχέτιση του απόλυτου ΚΑ κινδύνου με τη σχετική ελάττωση της LDL-C βάσει της μετα-ανάλυσης CTT Για την ίδια σχετική ποσοστιαία ελάττωση της LDL-C η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου συνεχώς ελαττώνεται. Δηλαδή όταν ξεκινάμε από χαμηλά επίπεδα LDL-C αναμένουμε μικρό ποσοστό ελάττωσης του απόλυτου καρδιαγγειακού κινδύνου Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu228. 5
Μείωση Σχετικού Κινδύνου στα Μείζονα Αγγειακά Συμβάματα, % CTT μετα-ανάλυση: Η μείωση της LDL-c μειώνει ανάλογα τα μείζονα αγγειακά συμβάντα 1 30 25 20 15 10 5 0 Πιο εντατικά έναντι λιγότερο εντατικών σχήματα στατινών (5 μελέτες) 0 20 40 Στατίνη έναντι εικονικού φαρμάκου (21 μελέτες) Μέση μείωση του κινδύνου κατά 22% ανά 39 mg/dl μείωσης της LDL-c, P<0,0001 Δεν έχει καταδειχθεί εάν η σχέση αυτή ισχύει σε πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C 2 Μέση Διαφορά στην LDL-C Ανάμεσα στις Ομάδες Θεραπείας, mg/dl 1. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376:1670 1681 2. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004 Μόνο για τους σκοπούς σχεδιασμού. Τα πραγματικά αποτελέσματα της εξελισσόμενης μελέτης παραμένουν άγνωστα 6
Η υψηλή δόση στατίνης συσχετίζεται με χαμηλότερο ΚΑ κίνδυνο σε σύγκριση με χαμηλότερες δόσεις στατίνης σε ασθενείς με σταθερή ΣΝ (Μελέτη ΤΝΤ) Η διάμεση LDL-c κατά την έναρξη ήταν < 130 mg/dl σε αμφότερες τις ομάδες. Κατά την παρακολούθηση, η LDL χοληστερόλη ήταν 77 mg/dl στην ομάδα ατορβαστατίνης 80 mg και 101 mg/dl στην ομάδα ατορβαστατίνης 10 mg. LaRosa J.C. et al. N Engl J Med. 2005;352:1425 1435. 7
Θάνατος ή Μείζον Καρδιαγγειακό Συμβάν β % Η υψηλή δόση στατίνης συσχετίζεται με χαμηλότερο KA κίνδυνο σε σύγκριση με χαμηλότερες δόσεις στατίνης σε ασθενείς με Ο.Σ.Σ. (Μελέτη PROVE-IT) 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 Πραβαστατίνη 40 mg Ατορβαστατίνη 80 mg 16% Σχετική Μείωση 5 0 HR=0,84 (95% ΔΕ, 0,74 0,95), P=0,005 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Μήνες Παρακολούθησης Η διάμεση LDL χοληστερόλη κατά την έναρξη ήταν 106 mg/dl (2,74 mmol/l) σε αμφότερες τις ομάδες. Κατά την παρακολούθηση, η LDL χοληστερόλη ήταν 95 mg/dl (2,46 mmol/l) στην ομάδα πραβαστατίνης και 62 mg/dl (1,60 mmol/l) στην ομάδα ατορβαστατίνης 80 mg (P<0,001). Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495 1504. 8
Όφελος Εκβάσεων από τη Μείωση της LDL-C κάτω του στόχου: Post-Hoc Ανάλυση της Μελέτης PROVE-IT 1 Η διάμεση αρχική LDL-C ήταν 106 mg/dl για την ομάδα πραβαστατίνης 40-mg (N=2063) και την ομάδα ατορβαστατίνης 80-mg (N=2,099). 2 PROVE-IT = The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, ΟΣΣ = οξέα στεφανιαία σύνδρομα. 1.Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411 1416. 2.Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495 1504. 9
Συνοπτικά Η ισχυρή ελάττωση της LDL-C μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου μειώνει τα αθηροσκληρωτικά συμβάντα αναστέλλει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης μειώνει τη συνολική θνησιμότητα 10
Μελέτη IMPROVE-IT IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial Μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη για την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και της ασφάλειας του συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι της μονοθεραπείας σιμβαστατίνης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που προσέρχονται με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.
Σκοπός της Μελέτης IMRPOVE-IT Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της επιπρόσθετης μείωσης της LDL-C με την προσθήκη εζετιμίμπης σε υπάρχουσα θεραπεία με (σιμβα)στατίνη στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε 18,000 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. ΙMPROVE-IT: IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial Cannon CP et al, Am Heart J 2008;156:826-32 12
Μηχανισμοί ελάττωσης της LDL-C στατίνη/εζετιμίμπη Διπλή Αναστολή για την αντιμετώπιση της χοληστερόλης Αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης σύνθεση Αναστολή της σύνθεσης της χοληστερόλης απορρόφηση Διπλή Αναστολή 80% 21% -50% -38% -22% -25% απορρόφηση σύνθεση σύνθεση LDLc 15-20% 25-45% 45-65% απορρόφηση Miettinen, T.A. et al., (2000) Atherosclerosis 153 (1), 241 248. Miettinen, T.A. et al., (2003) European Journal of Clinical Investigation 33 (11), 976 982 Gylling, H. et al., 2002 Atherosclerosis 160 (2), 477 481. Santosa S.et al., Life Sciences 80 (2007) 505 514 Phan B. et al., Vascular Health and Risk Management 2012:8 415 427 13
Στόχοι Μελέτη IMPROVE-IT: Η πρώτη μεγάλη μελέτη αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας του συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη (δηλ. της προσθήκης της εζετιμίμπης σε θεραπεία με στατίνη): 1. Οδηγεί η ελάττωση της LDL-C με την εζετιμίμπη (δηλ. μη στατίνη σε ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβάντων; 2. Ισχύει η θεωρία (Ακόμα) Χαμηλότερα (Ακόμα) Καλύτερα; (υπολογισμός μέσης τιμής LDL-C ~50 vs. 65mg/dL) 3. Ασφάλεια της εζετιμίμπης Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Τι ακριβώς ψάχνει να απαντήσει η IMPROVE-IT ;? Η IMPROVE-IT θα δώσει απάντηση σε αυτό το κομμάτι του διαγράμματος P = placebo S = simvastatin PR = pravastatin AT = atorvastatin References PROVE-IT: Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350:1496-1504. IMPROVE-IT Background: Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:705-709 HPS: Lancet. 2003 Jun 14;361(9374):2005-16. CARE: N Engl J Med, 335 (1996), pp. 1001 1009 LIPID: N Engl J Med. 1998; 339:1349-1357 4s: Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9. Adapted from O Keefe JH et al. JACC 2004;43:2142-6 15
Σύγκριση της IMPROVE-IT με Μελέτες Περισσότερο Εντατικής Υπολιπιδαιμικής Θεραπείας με Στατίνη Μελέτη 1 n 1 Συμβάντα Τελικού Σημείου 2 6 Έλεγχος LDL-C 1 Επιθετική Θεραπεία LDL-C 1 Delta LDL-C 1 A to Z Phase Z 4.496 652 77 mg/dl 63 mg/dl 14 mg/dl PROVE IT 4.162 1,001 95 mg/dl 62 mg/dl 33 mg/dl TNT 10.001 982 100 mg/dl 77 mg/dl 23 mg/dl IDEAL 8.888 874 104 mg/dl 81 mg/dl 23 mg/dl IMPROVE-IT ~18,000 5,250 a <70 mg/dl <55 mg/dl 15 mg/dl Προσαρμογή με άδεια από Blazing et al. 1 α Ελάχιστος αριθμός συμβάντων πρωτεύοντος τελικού σημείου που καθορίζεται για τη μελέτη. 6 A to Z = Aggrastat to Zocor Trial, PROVE IT = Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, TNT = Treating to New Targets, IDEAL = Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering, IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004. 2. de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307 1316. 3. Wiviott SD et al. Circulation. 2006;113:1406 1414. 4. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425 1435. 5. Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437 2445. 6. IMPROVE-IT. http://clinicaltrials.gov/show/nct00202878. Accessed March 17, 2014. 16
Πληθυσμός μελέτης Κριτήρια Ένταξης: Νοσηλεία για STEMI, NSTEMI/UA < 10 ημέρες Ηλικία 50 ετών & ένας τουλάχιστον παράγοντας υψηλού κινδύνου (Νέες μεταβολές του ST-T, Θετική τροπονίνη, Σακχαρώδης διαβήτης, παλαιότερο έμφραγμα μυοκαρδίου, περιφερική αγγειακή νόσος, νόσος των εγκεφαλικών αγγείων, αορτοστεφανιαία παράκαμψη > 3 ετών, πολυαγγειακή στεφανιαία νόσος) LDL-C 50-125 mg/dl (50-100 mg/dl, εάν ο ασθενής ελάμβανε υπολιπιδαιμική αγωγή) Κριτήρια Αποκλεισμού: Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε CABG μετά από ΟΣΣ Ασθενείς που ελάμβαναν αγωγή με στατίνη ισχυρότερη από 40 mg σιμβαστατίνης Κάθαρση Κρεατινίνης <30 ml/min, Ενεργός ηπατική νόσος
Σχεδιασμός Μελέτης Σταθεροποιημένοι ασθενείς με ΟΣΣ 10 ημέρες: LDL-C 50 125*mg/dL (ή 50 100**mg/dL αν βρίσκονται σε υπολιπιδαιμική θεραπεία ) N=18,144 Ασθενείς σε καθιερωμένη φαρμακευτική η παρεμβατική θεραπεία Σιμβαστατίνη 40 mg Τιτλοποίηση σε σιμβαστατίνη 80 mg αν LDL-C > 79 (προσαρμογή βάσει FDA οδηγίας το 2011) Εζετιμίμπη / Σιμβαστατίνη 10 / 40 mg Παρακολούθηση Ημέρα 30, κάθε 4 μήνες Διάρκεια: Ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης 2 ½-έτη (τουλάχιστον 5250 συμβάματα) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Σχεδιασμός Μελέτης Πρωτεύον τελικό σημείο ΚΑ θάνατος, Μείζον καρδιακό συμβάν, μη θανατηφόρο ΕΜ, εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω ασταθούς στηθάγχης, στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Βασικά στοιχεία (metrics) μελέτης Simva (N=9077) EZ/Simva (N=9067) Τιτλοποίηση σε Simva 80mg, % 27 6 Πρόωρη διακοπή φαρμάκου της μελέτης, % 42 42 Διάμεση διάρκεια παρακολούθησης, έτη 6.0 5.9 Απόσυρση συγκατάθεσης χωρίς καταγραφή ζωτικών δεδομένων, %/έτος 0.6 0.6 Απώλεια παρακολούθησης, %/έτος 0.10 0.09 Παρακολούθηση για το πρωτεύον τελικό σημείο, % 91 91 Παρακολούθηση για την επιβίωση, % 97 97 Σύνολο συμβαμάτων πρωτεύοντος τελικού σημείου = 5314 Σύνολο ανθρωπο-ετών κλινικής παρακολούθησης = 97.822 Σύνολο ανθρωπο-ετών παρακολούθησης για την επιβίωση = 104.135
Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών Simvastatin (N=9077) % EZ/Simva (N=9067) % Ηλικία (έτη) 64 64 Γυναίκες 24 25 Διαβήτης 27 27 ΕΜ πριν την καταγραφή του ΟΣΣ 21 21 STEMI / NSTEMI / UA 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24 Ημέρες από το ΟΣΣ ως την τυχαιοποίηση (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Καθετηρ. / PCI για ΟΣΣ 88 / 70 88 / 70 Προϋπάρχουσα αγωγή για τα λιπίδια LDL-C τη στιγμή του ΟΣΣ (mg/dl, IQR) 35 36 95 (79, 110) 95 (79,110)
Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dl
Πρωταρχικό Τελικό σημείο ανάλυση ITT Καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που απαιτεί επανεισαγωγή, στεφανιαία επαναγγείωση ( 30 ημέρες), ή ΑΕΕ HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 συμβάματα NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 συμβάματα RRR: 6.4% 7-year event rates
Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, ή μη θανατηφόρο ΑΕΕ HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 συμβάματα EZ/Simva 20.4% 1544 συμβάματα RRR: 10% 7-year event rates
Μεμονωμένα Καρδιαγγειακά Τελικά σημεία και ΚΑΝ/ΕΜ/ΑΕΕ HR Simva* EZ/Simva* p-value Θάνατοι από όλα τα αίτια 0.99 15.3 15.4 0.782 ΚΑΝ 1.00 6.8 6.9 0.997 ΣΝ 0.96 5.8 5.7 0.499 ΕΜ 0.87 14.8 13.1 0.002 ΑΕΕ 0.86 4.8 4.2 0.052 Ισχαιμικό ΑΕΕ 0.79 4.1 3.4 0.008 Cor revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 Ασταθής στηθάγχη 1.06 1.9 2.1 0.618 Ezetimibe/Simva Καλύτερα -13% -21% ΚΑΝ/ΕΜ/ΑΕΕ 0.90 22.2 20.4 0.003 *7-year 0.6 1.0 1.4 event rates (%) Simva Καλύτερα
Προκαθορισμένες Υπο-Ομάδες Simva EZ/Simva Άνδρες 34.9 33.3 Γυναίκες 34.0 31.0 Ηλικία< 65 ετών 30.8 29.9 Ηλικία 65 ετών 39.9 36.4 Όχι διαβήτης 30.8 30.2 Διαβήτης * 45.5 40.0 Προϋπάρχουσα υπολιπιδαιμική αγωγή Χωρίς προϋπάρχουσα υπολιπιδαιμική αγωγή 43.4 40.7 30.0 28.6 LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6 LDL-C 95 mg/dl 38.4 36.0 0.7 1.0 1.3 7-year Ezetimibe/Simva Simva event rates Καλύτερα Καλύτερα *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05
Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT μετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιμίμπης IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.
Ασφάλεια ανάλυση ITT Χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά στον καρκίνο, τα μυϊκά συμβάματα και αυτά από τη χοληδόχο κύστη Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT και/ή AST 3x ULN 2.3 2.5 0.43 Χολοκυστεκτομή 1.5 1.5 0.96 ΑΕ σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη 3.5 3.1 0.10 Ραβδομυόλυση* 0.2 0.1 0.37 Μυοπάθεια* 0.1 0.2 0.32 Ραβδομυόλυση, μυοπάθεια, μυαλγία με άνοδο CK * 0.6 0.6 0.64 Καρκίνος* (7-έτη KM %) 10.2 10.2 0.57 * Επιβεβαιωμένα από την επιτροπή για τα κλινικά συμβάματα % = n/n for the trial duration
Συμπεράσματα Μελέτη IMPROVE-IT: Η πρώτη μελέτη που έδειξε επιπρόσθετο όφελος με την προσθήκη μη στατίνης (δηλ. εζετιμίμπης) σε θεραπεία με στατίνη: Ναι: Η μείωση της LDL-C με εζετιμίμπη (δηλ. μη στατίνη) μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα Ναι: Ναι: Ακόμα Χαμηλότερα είναι Ακόμα Καλύτερα (επίτευξη μέσης τιμής LDL-C 53 vs. 70 mg/dl στον 1 χρόνο) Επιβεβαίωση του προφίλ ασφάλειας της εζετιμίμπης Επιβεβαίωση της υπόθεσης για την LDL-C, σχετικά με το ότι η ελάττωση προλαμβάνει καρδιαγγειακά συμβάντα Τα αποτελέσματα μπορούν να ληφθούν υπ όψιν για μελλοντικές συστάσεις