Tartu Ülikool Arstiteaduskond REFERAAT ENNEAEGNE PUBERTEET Koostaja: Liina Viksi Hambaarstiteadus III kursus 1
SISUKORD SISSEJUHATUS... 3 PUBERTEEDI ALGUSE JA KULU REGULATSIOON... 4 Inimesed... 4 Närilised... 7 Enneaegne puberteet... 7 PERINATAALNE ARENG... 8 RINDADE/RINNANÄÄRME ARENG... 8 Inimesed... 9 Närilised... 10 Sarnasused ja erinevused inimeste ja näriliste rinnanäärme arengus... 10 KESKKONNATEGURID, MIS ON SEOTUD VARAJASE RINDADE ARENGUGA... 11 Dieet ja kehakaal... 11 Hormoonid ja endokriinsüsteemi häirivad kemikaalid... 12 Teised faktorid... 16 KOKKUVÕTTEKS... 17 KASUTATUD MATERJALID... 18 2
SISSEJUHATUS Puberteet on vahe-etapp lapsest täiskasvanuks saamisel. See on seotud sekundaarsete sugutunnuste arengu, kiirenenud kasvu ning käitumuslike muutustega. Saavutatakse võime saada järglasi. Oluline roll on hormoonidel naiste puhul mängivad põhirolli östrogeenid. Tüdrukute puhul on esimesteks puberteedi ilminguteks rindade kasv ning karvad häbemepiirkonnas. Menstruatsiooni algust peetakse hilisemaks puberteedi ilminguks. Muutuste ajastus ja kulg võivad anda informatsiooni indiviidi üldise tervisliku seisundi, toitumusharjumuste ja mõjunud keskkonnategurite (nt ravimid) kohta ning ennustada tervislikku seisundit tulevikus. Enneaegne puberteet on erineva etnilise päritoluga tüdrukute seas suureks terviseprobleemiks. Eelkõige tuuakse välja varajast rindade arengut USA-s, kuid sarnaseid trende on täheldatud ka Euroopas ning arengumaade tüdrukute hulgas, kes on adopteeritud läänepoolsete rahvaste poolt. Olgugi et vanus, mil tüdrukutel rinnad arenema hakkavad, on kahanenud juba aastakümneid, pole oluliselt muutnud vanus, mil tütarlastel algab menstruatsioon. Rindade varase arengu põhjused ei ole täpselt teada. Usutakse, et see on kombinatsioon geneetilistest-, endokriinsetest- ja keskkonnateguritest. Uuringud on esile tõstnud mitmeid keskkonnafaktoreid, mis mõjutavad rindade arengut, kuid paljud täiendavad uuringud on veel vajalikud. Erilist tähelepanu tuleks pöörata loodet ja vastsündinut mõjutavatele keskkonnateguritele kuidas erinevad kemikaalid mõjutavad rinnanääret ning sellega seotud spetsiifilisi mehhanisme. Seesugused uuringud on äärmiselt vajalikud mõistmaks ja peatamaks enneaegset puberteeti. Enneaegset puberteeti peetakse ebasoodsaks üldise tervise seisukohalt. Varase puberteediga seostatakse Lühike kasv Varane seksuaalne aktiivsus Riskikäitumine suitsetamine, alkoholi ja narkootikumide tarvitamine Käitumishäired Rasvumine Toitumishäired II tüüpi diabeet ja insuliinresistentsus 3
Kardiovaskulaarsüsteemi haigused Rinnavähk ja reproduktiivsüsteemi kasvajad Astma Depressioon PUBERTEEDI ALGUSE JA KULU REGULATSIOON Inimesed Puberteedi algus on HPG-telje aktivatsiooni tagajärg. HPG-telg aktiveerub looteeas ning püsib aktiivsena imikuea lõpuni. Lapseeas on telg inaktiivne. Hüpotalaamilised muutused reaktiveerivad HPG võrgustiku, mis vallandab puberteedi alguse. HPG-telge reaktiveerivad faktorid pole täielikult teada. On teada, et suudluspeptiin (ingl. k. kisspeptine) hüpotalaamiline neurotransmitter stimuleerib gonadotropiini vabastajahormooni (GnRH). GnRH hulga tõus stimuleerib luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) pulseerivat sekretsiooni adenohüpofüüsist. See stimuleerib gonaade (munasarju ja testiseid) suguhormoone sekreteerima. Suguhormoonide kõrgenenud tase hommikuses uriinis on puberteedi märk. Naistel viib neuroendokriin-/reproduktiivtelgede areng menstruatsiooni alguseni, millele järgnevad regulaarsed menstruaaltsüklid. MENSTRUAALTSÜKKEL Naise organismis arenevad sugurakud perioodiliselt kulgeva tsükli vältel, mida nimetatakse menstruaaltsükliks. Tsükkel kestab kesmiselt 28 päeva ja selle jooksul toimuvad muutused nii munasarjades kui emakas. Sellest lähtuvalt eristatakse ovariaaltsüklit ja endometriaaltsüklit. Ovaruiaaltsükkel jaguneb folliikuli-, ovulatsiooni- ja luteaalfaasiks. Folliikulifaas Folliikulifaasi alguseks loetakse menstruatsiooni 1. päeva, mil emaka limaskesta funktsionaalkiht verejooksuga organismist välja heidetakse, kui pole toimunud munaraku viljastamist. Varajases faasis valmivad FSH mõjul folliikulid, mis produtseerivad östrogeeni. Menstruatsioon lõppeb varajases folliikulifaasis ning emaka limaskesta funktsionaalkiht hakkab östrogeeni toimel hüpertrofeeruma. Negatiivse tagasiside põhimõttel pidurdab östrogeen FSH produktsiooni sellega välditakse uute folliikulite valmimist. Samal ajal 4
stimuleerib östrogeen positiivse tagasiside printsiibil östrogeeni teket folliikulis nii kompenseeritakse FSH mõju vähenemist. Hilises folliikulifaasis saavutab östrogeeni produktsioon maksimumi ning nüüd areneb edasi ainult üks folliikul. Ovulatsioonifaas LH ja FSH koosmõjul vabaneb munarakk valminud folliikulist. Seda protsessi nimetatakse ovulatsiooniks. See leiab aset 16-24 h pärast LH kontsentratsiooni maksimumi saabumist. Munaraku vabanemine munasarjast toimub menstruaaltsükli 12.-16. päeval. Munarakk on valmis viljastamiseks ning ta haaratakse munajuhasse, mis ühendab munasarja emakaõõnega. Luteaalfaas Lõhkenud folliikulist moodustub kollakeha ehk corpus luteum, mis sekreteerib progesterooni ja östradiooli. Kollakeha hormoonid viivad emaka limaskesta sekretsioonifaasi soodustavad seal näärmete arengut ja valmistavad limaskesta ette viljastunud munaraku vastuvõtmiseks. Viljastumise järel aeneb raseduseaegne kollakeha, mille hormoonid takistavad uute munarakkude väljumist munasarjast ja hoiavad ära emaka kontraktsioonide tekke kuni raseduse lõpuni. Kui munaraku viljastamist ei toimunud, kollakeha taandareneb. Kollakeha hormoonide (eriti progesterooni) tase veres langeb järsult ning tekib menstruatsioon, mille käigus emaka limaskesta funktsionaalkiht eemaldatakse verejooksuga organismist. Emakast väljutatakse umbes 40 ml verd, 35 ml seroosset vedelikku ja rakkude jäänuseid. Menstruatsioon kestab 3-7 päeva. 5
HPG-telg, mille aktiivsus puberteedieas kasvab, on funktsionaalne ka lapseeas LH, FSH ja östradiooli tasemed on siis madalamad. Lisaks HPG-telje reaktivatsioonile algab varajases puberteedieas adrenaalsete androgeenide sekretsioon, mis on HPA-telje kontrolli all. Androgeenid vastutavad karvakasvu eest häbemepiirkonnas ning sensibiliseerivad hüpotaalamuse ja hüpofüüsi androgeeni retseptoreid, mis mängivad rolli puberteedi saabumises ja suguküpsuse saavutamises. Häired HPG ja HPA radades võivad mõjutada puberteedi algamist. Puberteedi algusele ja arengule viitavad rindade kasv, karvakasv häbemepiirkonnas, menstruatsioon ja regulaarsete menstruaaltsüklite areng. Eelpool nimetatud muutused võivad olla reguleeritud erinevate mehhanismide poolt ja ei pea ilmtingimata olema omavahel kooskõlas. Rindade kasvu käivitab munasarjade östrogeen, kuid karvakasv on tingitud androgeeni sekretsioonist neerupealistest ja munasarjadest. Kuna östrogeeni ja androgeeni sekretsioon on eraldi kontrollitud, ei pruugi rindade ja karvade kasv alata samaaegselt, kuigi sagedamini nii see on. Menstruatsioon algab tavaliselt hilisemas puberteedis, vahel mitmeid aastaid pärast rindade kasvu algust. Östrogeenidel on oluline roll mitte ainult rindade arengus, vaid ka nii tüdrukute kui poiste luude ja aju arengus. Östrogeenid kontrollivad kasvuspurdi aega, mis on üheks puberteedi märgiks. Tõsiasi, et tüdrukute kasvuspurt hakkab enne kui poistel, kinnitab arvamust, et östrogeenidel on roll luude kasvus puberteedieas. 6
Närilised Närilisi on laialdaselt kasutatud uurimaks mehhanisme, mis puberteeti käivitavad. Emaste näriliste puberteedi alguse määravad tupe avanemine (vaginal openging, VO) ja sugukihu teke (inimestel on sarnaseks näitajaks mensturatsioon). VO-d peetakse näriliste puberteedimärgiks, inimeste puhul seda ei kasutata. Samuti peetakse karvakasvu inimeste spetsiifiliseks puberteedimarkeriks. Sellegipoolest on näriliste ning inimeste rinnanäärme areng ja kasv sarnane. Närilsite ja inimeste HPG- ja HPA-telgedes on sarnased signaalid ja regulaatorid, kontrollmehhanismides on aga erinevused. Inimeste puhul on CnRH sekretsioon seotud hüpotaalamusega ja on sõltumatu munasarjadest. Närilistel kontrollivad munasarjad GnRH vabanemist. Enneaegne puberteet Enneaegse puberteedi (sekundaarsete sugutunnuste areng enne 8. eluaastat) põhjused võivad olla nii tsentraalsed (gonadotropiin-sõltuvad) kui perifeersed (gonadotropiin-sõltumatud). Varajast rindade kasvu peetakse enneaegse puberteedi sümptomiks. 1997. aasta uuring (17 000 tüdrukut) näitas, et 8 %-l valgetest ja 25 %-l tumedanahalistest tüdrukutest esines enneaegne rindade kasv. Nende andmete põhjal anti 1999. aastal välja juhised, mille kohaselt kahtlustada enneaegset puberteeti juhul, kui rindade kasv ja karvakasv avalduvad enne 6.-7. eluaastat (vastavalt tumedanahalistel ja valgetel tüdrukutel). Uuringud on näitanud, et enneaegse puberteedi esinemissagedus on tõusuteel. Uuringu tulemused Uuringus osales 1200 tüdrukut Puberteet oli alganud... 7-aastased 8-aastased valged mitte-hispaania tüdrukud 10 % 18 % valged hispaania tüdrukud 15 % 31 % Tumedanahalised 23 % 43 % Kui rindade kasv algab liiga vara, mõjutab see tavaliselt rindade üldist kasvu see võib kohati aeglustuda/peatuda või hoopis areneda tsentraalseks enneaegseks puberteediks. Mõlemal 7
juhul kujuneb rindade lõpuni arenemiseks rohkem aega. Puberteet on hilinenud, kui rindade kasv ei ole alganud 13. eluaastaks. Sellega võivad kaasneda primaarne hüpotaalamuse, hüpofüüsi ja/või munasarjade düsfunktsioon. Nii enneaegsel kui hilinenud puberteedil võivad olla mõjud tervisele pikemas perspektiivis. PERINATAALNE ARENG Loote- ja vastsündinueas ollakse väga tundlikud väliste mõjude suhtes. Keskkonnategurid võivad mõjutada organite ja kudede ehitust ning funktsiooneerimist. Areneval organismil pole kaitsemehhansimid niivõrd arenenud kui täiskasvanul (näiteks DNA parandamise mehhanismid, immuunsüsteem, hematoentsefaalbarjäär, detoksitseerivad ensüümid, maksa metabolsim). Kuigi neuroendokriinrakkude diferentseerumine ja rindade areng algavad varajases looteeas, jätkub kudede diferentseerumine lapse- ja noorukieas. Signaalsüsteemidele pannakse alus perinataalperioodis, tagamaks adekvaatne HPG- ja HPA-telgede funktsioneerimine puberteedieas. Keskkonnategurid (kehakaal, dieet, ravimid, kemikaalid) võivad häirida endokriinsüsteemi telgi ning mõjutada negatiivselt edasist tervislikku seisundit. Hea näide on dietüülstilbestrool (DES) östrogeen, mis võib olla pikaajalise efektiga. Ema manustatud DES võib lapsel põhjustada suguelundite- ja rinnavähki, suguelundite väärarengut, viljatust. Sarnased mõjud avalduvad loomadel, kes on mõjutatud DES-ga. RINDADE/RINNANÄÄRME ARENG Inimese rindade arengu uurimisel on kasutatud närilisi, sest bioloogilised protsessid on sarnased. Protsessid, mis toimuvad inimesel looteeas, võivad näriliste puhul aset leida nii prenetaalselt kui neonataalselt. Rinnanäärme areng on keeruline protsess. Epileelirakud prolifereeruvad ja diferentseeruvad. Strooma ja müoepiteelirakud (mesenhüüm) ümbritsevad ja toetavad epiteeli. Kõik need rakud on tihedalt seotud immuunsüsteemi-, tüvi- ja endoteelirakkudega. Areng on hoolikalt konrollitud ja kooskõlastatud ning sellele on omane ulatuslik proliferatsioon, millele järgneb rakkude diferentseerumine. Kriitilised sündmused on juba looteeas, mil arenevad 8
epiteelirakkude alged, ulatuslik morfogenees jätkub postnataalses perioodis. Sellele järgneb epiteeli kasv puberteedieas rasvpadjand täitub kiiresti epiteeliga. Täiskasvanud naise rinnakoes on muutused minimaalsed, eelkõige sõltuvalt menstruaaltsüklist. Muutused leiavad aset näiteks raseduse lõpupoole, mil valmistutakse laktatsiooniks. See on reguleeritud endogeensete hormoonide poolt peamiselt östrogeen, mis stimuleerib näärmete arengut, ning progesteroon, mis stimuleerib lobuloalveolaarset arengut. Prolaktiin, insuliin ja kortikosteroidid mängivad samuti olulist rolli. Rinnanääre on autokriinne/parakriinne kude, tootes ise hormoone. Need hormoonid kontrollivad rakkude proliferatsiooni reguleerivad kasvufaktorite ekspressiooni ja kontrollivad rakutüübispetsiifiliste proteiinide sünteesi ja sekretsiooni. Rinnakoes on on vastavatele hormoonidele retseptorid östrogeenid seostuvad peamiselt ER-α ja ER-β retseptoritega. Mitmete retseptoritega seonduvad ka eksogeensed ühendid, näiteks DES, mis seondudes retseptorile mõjutab rinnakoe arengut muutes proliferatsiooni ja diferentseerumist. Ziracin TM on antibakteriaalne aine, millel on androgeeni-sarnane efekt mõjutab näriliste rinnakoe arengut ja hiljem on häirunud rindade kasv ja laktatsioon. Samuti võivad rindade kasvu ja arengut häirida näiteks atrasiin ja perfluorooktaanhape (PFOA). Enamus kemikaalide puhul pole teada, mis mehhanismi kaudu nad rindade arengut mõjutavad. Inimesed Inimese rindade areng algab varajases looteeas piimajoonte paksenemisega 4.-5. rasedusnädalal. Epiteeli pungumine ja hargnemine algab 6.-20. rasedusnädalal, mil rinnanäärme alge pungad pikenevad ja moodustavad läbi mesenhüümi kasvavaid vääte. 20.- 32. rasedusnädalal areneb mesenhüüm baasil toetav strooma. Stroomasse kasvanud epiteeliväätides moodustuvad luumenid raseduse kahel viimasel kuul, kui toimub näärmevalendike hargemine ning moodustub esmane näärmekude. Enne sündi moodustuvad rinnanibud epidermise sissesopistuse teel. On kindlaks tehtud, et östrogeeni ja progesterooni retseptorid on rinna epiteelikoes olemas vastavalt 30. ja 41. rasedusnädalaks. Seega on selleks ajaks rinnakoel olemas rakulised mehhansimid, mis tagavad rinnakoe vastused hormoonidele või nende analoogidele. Lapse- ja noorukieas ei jää rindade kasv maha üldisest keha kasvust, kuid see kiireneb oluliselt puberteedieas. 9
Närilised Näriliste ja inimese rinnanäärme arengumuster on sarnane. Hiirte rinnanäärme areng algab umbes 10,5. embrüonaalpäeval. 11,5. embrüonaalpäevaks ilmuvad viis läätsekujulist ektodermaalset struktuuri piki mõlemat piimajoont. Need struktuurid sopistuvad dermisesse 13,5. embrüonaalpäevaks. Rinnanäärme alge epiteeli kõrval asetsev mesenhüüm pakseneb ning seal moodustuvad mitmed kontsentrilise ehitusega fibroplastide kihid, mis reastuvad ümber epiteliaalsete struktuuride. 15,5. päeval, vastuseks mesenhümaalsetele signaalidele, hakkavad epteeli pungad pikenema ning muutuvad väätideks. 16. päeval suureneb esmase väädi proliferatiivne aktiivsus ning väät surub ennast läbi ümbritseva mesenhüümi ja nahaaluse rasvkoe. 18. päevaks on moodustunud hargnevad struktuurid ning algab piimajuhadeks arenevate valendike formatsioon. Rottidel algab rinnanäärme punga areng 12. embrüonaalpäeval ning muster on nii arenguliselt kui ka ajaliselt sarnane hiire omaga. Areng kulmineerub 21. gestatsioonipäevaks ning moodustuvad rinnanäärme struktuurid on veidi hargevamad võrreldes hiirtel moodustuvate struktuuridega. Näriliste rinnanäärme struktuuride kasv ja hargnemine jätkub pärast sündi. Võrreldes hiirtega on rottide rinnanäärme juhade lõpposad komplekssemad laialdase alveolaarse pungumise ja loobulite formeerumisega peale puberteeti. Faktorid, mis häirivad rinnanäärmekoe hargemist ja diferentseerumist võivad põhjustada küpsemise altereeritud ajastust puberteedieas, ebanormaalset morfoloogiat ning püsivaid muutusi näärmelistes struktuurides (näiteks primaarsete juhade arvu muutus, umbes juhad). Lisaks läbivad näriliste nagu ka inimeste rinnanäärmed eksponentsiaalse kasvufaasi puberteedieas. Sel ajal on epiteliaalsete juhate otstes struktuurid, mida kutsutakse terminaalseteks lõpp-pungadeks (terminal end bud, TEB). Need koosnevad aktiivselt prolifereeruvatest rakkudest, mis lihtsustavad rinnanäärme epiteliaal-juhade puuoksataolist kasvu. Pisarakujuliste TEB-de lõpposad on mitme rakukihi paksused. TEB-d kaovad rinnanäärme küpsemise käigus. Viimasel kahel kümnendil on kirjeldatud selliste arenevate rinnanäärme struktuuride tundlikkust erinevatele kartsinogeenidele. Sarnasused ja erinevused inimeste ja näriliste rinnanäärme arengus Inimeste ja rottide rinnanäärme arengus eksisteerib kerge ajaline nihe, kuigi juhade hargnemine toimub mõlemal liigil prenataalselt. Lisaks leidub väikeseid erinevusi juhade hargnemise astmes. Lisaks on alveolaar-pungad noortel rottidel ja inimese rinnanäärmes 10
arenenumad, kui ebaküpsetel hiirtel. Rottide arenevad juhad lõppevad TEB-na. Inimestel lõppevad juhad morfoloogiliselt sarnastes terminaalsetes lobulaarsetes üksustes. Mõlemates struktuurides leidub aktiivselt prolifereeruvad rakke ning eeldatavalt ka tüvirakke, mis muudab need rakud tundlikeks kartsinogeenide toimetele. Kokkuvõtteks: laias laastus on inimeste ja näriliste rindade areng sarnane, vähesel määral võivad esineda erinevused protsesside ajastuses. Seetõttu on närilised heaks mudeliks uurimaks keskkonnategurite mõju rinnanäärmete arengule. Näriliste ja inimeste rinnanääre muutub suuresti raseduse ajal, et valmistuda laktatsiooniperioodiks, mis on rinnanäärmete põhiülesanne. Häired rinnanääremete arengus võivad viia järeltulijate alatoitumise või isegi surmani see on oluline eelkõige loomade puhul, kelle jaoks on emalt saadav piim väga olulise tähtsusega. KESKKONNATEGURID, MIS ON SEOTUD VARAJASE RINDADE ARENGUGA Dieet ja kehakaal Enneaegset puberteedi seostatakse ülekaaluga. Mehhanisme on mitmeid: Tsirkuleerivate östrogeenide tõusnud tase Suurenenud aromataasi aktiivsus, mille tulemusel suureneb androgeenide ja östrogeenide hulk Rasvkoe poolt produtseeritud leptiin algatab rindade kasvu (leptiini ei peeta ülioluliseks modulaatoriks, tõusnud leptiini tase võib olla puberteedi tagajärg, mitte põhjus) Teised fatorid, mis mõjutavad puberteedi algust GPR54 G-valguga seotud retseptori geen, mis reguleerib GnRH taset Suudluspeptiini perekonna neuropeptiidid EAP1 puberteediga seotud geen 11
Nimetatud faktorid on olulised normaalseks puberteedi kulgemiseks ning neid võivad mõjutada toitumine ja rasvumine. Toidus leidub östrogeeni agoniste ja antagoniste, nagu genisteiin (leidub sojas), mis mõjutab rindade arengut efekt sõltub ajastusest ja doosist. Prenataalne ja neonataalne toitumine on väga olulised, kuna sellel on mõju üldisele kasvule ja arengule, sealhulgas puberteedi arengule ja rasvumisele. Hormoonid ja endokriinsüsteemi häirivad kemikaalid Nii endogeensed kui eksogeensed tegurid võivad põhjustada varase TEB-de differentseerumise ja rindade arengu. Endogeensed hormoonid, näiteks steroidid, mõjutavad rinnakoe arengut ning viimase 15 aastaga on leitud tõendeid selle kohta, et eksogeensed ravimid/kemikaalid võivad muuta nende hormoonide efekti. Endokriinsüsteemi häirivad kemikaalid on eksogeensed ühendid, mis matkivad, blokeerivad või muudavad endokriinsüsteemi poolt sünteesitud hormoonide aktiivsust. SUGUHORMOONID Puberteediga seotud endogeensetel hormoonidel on roll rinnanäärme arengus ning kui nende hulk organismis muutub, häirub normaalne hormooonide tasakaal, mis on vajalik normaalseks arenguks. Kui emaseid rotte mõjutada prenataalselt testosterooniga, avaldab see mõju nende paljunemisvõimele ning arenevad rinnad, mille morfoloogia on omane meestele tulemuseks on võimetus on järglasi rinnaga toita. Hiirte varane postnataalne testosterooniga mõjutamine stimuleerib rinnanäärme juhade hargnemist puberteedieas. Sellest järledub, et oluline on ajastus, millal endokriinsüsteemi mõjutatakse. Hiire perinataalne mõjutamine östradioolgia viib rinnanäärme arenemise kiirenemiseni sõltuvalt doosist. Samuti võib suureneda rinnakoe hulk. HORMOONISARNASE AKTIIVSUSEGA ÜHENDID Ümbritsevast keskkonnast on leitud palju ühendeid, millel on hermoonisarnane efekt. Kõige rohkem on leitud östrogeenidega sarnaseid efekte andvaid ained. Need võivad olla ravimid, toidukomponendid või keskkonnast pärinevad kemikaalid. 12
Dietüülstilbestrool (DES) DES on sünteetiline östrogeen, mida kirjutati 1940. aastatest 1970. aastateni välja miljonitele rasedatele naistele usuti, et see aitab vältida raseduse katkemist. Nüüd on selge, et dietüülstilbestrool põhjustab kasvajaliste protsesside arengut reproduktiivsüsteemis nii naistel kui meestel. Hiirte mõjutamine dietüülstilbestrooliga põhjustab nende järeltulijatel reproduktiivsüsteemi düsfunktsiooni. Samuti on täheldatud rinnavähi esinemise sageduse kasvu nii emal kui lootel. Kui hiiri mõjutada DES-ga vahetult pärast sündi, põhjustab see liigset näärmejuhade kasvu puberteedieas ning laienenud näärmejuhasid 12 nädala vanuselt. Roti prenataalne mõjutamine DES-ga põhjustab ebanormaalset rinnanibude arengut nii emastel kui isastel. Emasloomad on tulevikus võimetud oma järglasi imetama. Rasedus- või laktatsiooniaegne DES-ga mõjumine põhjustab laialdase lobuloalveolaarse proliferatsiooni ning soodustab tuumorite teket. Bisfenool A (BPA) BPA on koduses majapidamises üks levinuimaid kemikaale, mida esineb toidu säilitamiseks ja hoiustamiseks mõeldud plastkarpides, plastpudelites (sealhulgas ka lutipudelites) ning ka hambaravis kasutuses olevates silantides ja komposiitides. BPA-d on leitud inimese uriinist, seerumist, rinnapiimast, amnionivedelikust ja platsentaarsetest kudedest. See looduses mitteesinev ja östrogeenina toimiv kemikaal matkib endogeense östradiooli toimet, sekkudes inimorganismi normaalsetesse hormonaalsetesse protsessidesse. BPA-ga läbi viidud loomkatsed on kinnitanud aine seotust rinna-ja eesnäärmevähiga, varajase puberteediga, hormonaalse tasakaalutusega, muutustega aju struktuuris ning südamehaiguste ja diabeediga. Ehkki kogused on väga väikesed, jäävad need siiski kõrgemaks östrogeeni loomulikust konsentratsioonist organismis. BPA mõjutab rinnanäärme rakkude proliferatsiooni, juhade pikenemist ja diferentseerumist puberteedieas ja varajases täiskasvanueas. Väike doos BPA-d (25 μm kg -1 ), mis avaldab toimet hiirele alates raseduse keskpaigast kuni sünnini, põhjustab rinnanäärme juhade ulatuslikuma pikenemise. Kõrgem BPA kontsentratsioon (250 μm kg -1 ) põhjustab pikenemise langust. 6-kuust hiirt BPA-ga mõjutades (nii suurtes kui väikestes doosides), suureneb alveolaar- ja näärmestruktuuride hulk. 13
BTA suurendab ka rottide vastuvõtlikkust kantserogeenidele ja stimuleerib 9-kuustel hiirtel pitsilist tikandit meenutavate papillaarsete struktuuride arengut aktiivselt prolifeeruvad epiteelirakud ühinevad (intraduktaalne hüperplaasia). Hüperplaasia võib minna üle atüüpiliseks ja omab tõenäosust vähi tekke osas BPA suurendab vastuvõtlikkust kartsinogeneesile ning soodustab spontaanset neoplaasiat. Kanada oli esimene riik maailmas, kes kuulutas bisfenool A toksiliseks aineks, mis kujutab endast riski inimese tervisele ja keskkonnale. Nonüülfenool Nonüülfenool on kasutuses kui surfaktant, emulgaator ja detergent ning sellel on östrogeeni omadused. Nonüülfenooli leidub toiduainete pakendites, puhastusvahendites, spermitsiidides. Kui rotte nonüülfenooliga mõjutada, on doosist sõltuvalt tulemuseks rindade epiteelirakkude proliferatsioon. Samuti põhjustab nonüülfenool DNA mutatsioone ja häireid kromosoomides. Need muutused soodustavad kasvajaliste protsesside teket. Ftalaadid Ftalaate kasutatakse peamiselt plastifikaatorina, aga ka mitmete lubrikantide ja lahustite tootmisel. Seda leidub kosmeetikavahendites, mänguasjades, värvides, liimides, pakendites, pestitsiidides ja põrandakatetes. Ftalaate on võimalik leida inimese uriinist. Ftalaadid põhjustavad tõsiseid arengudefekte katseloomadel, neil on seos enneaegse rindade arenguga tütarlastel. Di-n-butüülftalaadi (DBP) mõju all olek raseduse lõpust kuni imetamise lõpuni toob endaga kaasa tagasihoidliku rinnanäärme alveolaarse hargnemise ja hüpoplaasia naissoost täiskasvanud järglastel. Ftalaadid võivad kahjustada hormoonsüsteemi ja põhjustada sünnidefekte ning tekitada allergilisi haigusi üks Põhjamaade uuring on seostanud ftalaate astmaga. DBP võib põhjustada vähki ja sugurakkude paljunemishäireid. USA Rochesteri ülikooli teadlased leidsid seose ftalaatide kasutuse ja poisslaste genitaalide arenguhälvete vahel. 134 poissi uurinud Rochesteri teadlaste rühm leidis, et neil emadel, kelle veres esines kõrgendatud ftalaatidega seonduvate kemikaalide kontsentratsioon, oli ka suurem tõenäosus sünnitada allalaskumata või väiksemate testistega või teiste sugulise arengu anomaaliatega poisslapsi. Ftalaatide kontsentratsioon laste veres ei olnud seejuures oluline. Uurimisgrupi juhi professor 14
Shanna Swani sõnul olid nad võimelised näitama vaatamata väikesele valimile, et ftalaatidega kokkupuutunud poistel on eelsoodumus genitaalseteks muutusteks. Fütoöstrogeenid Tegu on taimedes esinevate keemiliste ühenditega, mis toiduga organismi sattudes muutuvad nõrgatoimelisteks östrogeenideks. Tervislikku eluviisi järgivate inimeste seas on taimsete produktide, eriti soja tarbimine oluliselt tõusnud. Sojas sisalduvat genisteiini on uuritud osaliselt seetõttu, et osade laste esimese eluaasta põhitoidu moodustab soja baasil toodetud imikutoit. Genisteiinil on erinevad efektid näriliste arengule sõltuvalt ajastusest, doosist ja kokkupuuteviisist. Tagajärjeks võivad olla muutused rinnanäärme arengus ja munasarjade düsfunktsioon. Hiirtel, kellele on antud genisteiini vahetult pärast sündi, avalduvad doosist sõltuvad muutused TEB-de diferentseerumises ja näärmejuhade hargnemises puberteedieas. Suurimad doosid, mida katses kasutati, põhjustasid TEB-de arvu languse ning vähendasid hargnemist, põhjustades hilinenud rinnanäärme arengu. Hiirtel, kellele manustati madalaid genisteiini kontsentratsioone, suurenes hargnemine ja näärmete pikenemine. Rottide puberteedieelne vastus genisteiini toimele: TEB-de arvu vähenemine ning terminaalsete näärmejuhade arvu tõus 50 päeva vanadel loomadel. Seega soodustab genisteiini manustamise enneaegset TEB-de diferentseerumist terminaalseteks juhadeks. Kahes uuringus mõjutati närilisi postnataalselt 5 päeva genisteiiniga TEB-d ilmusid ning diferentseerusid täiskasvanud struktuurideks varem kui kontrollgrupi puhul. Mõlemad uuringud näitasid ka vähitekke riski langust. Teised närilistel läbi viidud uuringud on näitanud vähitekke riski tõusu seoses prenataalse genisteiini mõjudega. Enneaegselt arenevad TEB-d ning väheneb nende differentseerumine. National Toxicologu Program viis läbi mitmeid põlvkondi haarava uuringu. Tiinetele rottidele söödeti sisse genisteiini. Muutuseid olid nii emaste kui isaste järglaste rinnanäärmetes. Kõige tugevamad muutused olid näha puberteedieas isaste rottide seas. Genisteiiniga mõjutatud rottide vananedes suurenes rinnanäärme vähi esinemissagedus. 15
Metallid Kaadmiumil on östrogeenisarnane efekt. Kui rotte ja hiiri mõjutada prenataalselt vähese kaadmiumiga, omab see mõju rindade arengule sarnaselt östrogeenile. Kui inimese rinnavähi rakuliine mõjutada kaadmiumiga, stimuleerib see rakkude kasvu. Nendele tulemustele toetudes saab väita, et kaadmium soodustab rinnavähi rakkude kasvu. Hiiri postnataalselt kaadmiumiga mõjutades, on tulemuseks degenereerunud epiteelirakud. Doosist sõltuvalt langeb piimavalkude hulk ja häirub laktatsioonivõime, mis omakorda häirib imetamist vajavate järglaste arengut. Teised faktorid Lipiidid ja hormoonsed lipiidide derivaadid mõjutavad puberteedi arengut. Ema tervislik seisund ja toitumine on väga oluline normaalseks loote arenguks. N-6 POLÜKÜLLASTAMATA RASVHAPPED (n-6 PUFA) Kui tiine närilise toidus on palju n-6 PUFA-sid, tingib see emase järglase suurenenud epiteelirakkude tiheduse puberteedieas. TEB-de tiheduse tõus ilmneb samaaegselt vähenenud diferentseerumisega terminaalseteks juhadeks. See viitab enneaegsele rinnanäärmete arengule. Suureneb ka risk kasvajate tekkeks. N-3 POLÜKÜLLASTAMATA RASVHAPPED (n-3 PUFA) N-3 PUFA-de rikas toit pärsib rinnanäärme arengut ja juhade kasvu hiirtel. Supresseeriv efekt ilmnes vaid kiiretes proliferatsioonifaasides varases arengufaasis ning puberteedieas. Seega puberteedieas on rindade areng eriti tundlik toidust saadavate n-3 PUFA-de suhtes. Hiirtel, kelle toidus oli palju n-3 PUFA-sid, täheldati rinnavähi esinemise vähenemist, samal ajal kui n-6 PUFA-de rikas toit soodustab vähi arengut. See võib olla seotud sellega, et n-6 PUFAdega mõjutatud emastel järglastel on suurenenud TEB-de arv ning n-3 PUFA-de puhul vähenenud. LEPTIIN Leptiin on endogeenne hormoon, lipiidide derivaat, mida toodetakse rasvarakkude poolt. Ta on oluline nii energeetiliste protsesside reguleerimises läbi hüpotaalamuses asuvate leptiiniretseptorite kui ka rinnanäärmete arengus ja funktsioneerimises. Leptiinipuuduses hiirtel on häiritud rinnanääremete areng ning seetõttu pole nad võimelised oma järglaste eest 16
hoolt kandma. Kui rinna epiteelirakke mõjutada leptiiniga, on tagajärjeks ulatuslikum proliferatsioon. Lisaks on transgeensetel hiirtel, kes toodavad normist rohkem leptiini ning söövad rasvarikast toitu (seerumis leptiinitase kõrge), suurem tõenäosus vähi arenguks. KOKKUVÕTTEKS HPG- ja HPA-teljel on oluline roll puberteedi regulatsioonis. Rinnanäärme areng on erinevatel liikidel sarnane: protsesside järjestus, tempo, hormoonid ja kasvufaktorid. Enneaegne rindade areng on kasvav probleem. Oluliseks peetakse keskkonnamõjusid. Keskkonnast pärit ühendid mõjutavad puberteedi algust östrogeenisarnased ühendid (dietüülstilbestrool, bisfenool A, genisteiin) põhjustavad varajast rindade arengut, mis soodustab ka hilisemat vähi teket. Paljud täiendavad uuringud on veel vajalikud! 17
KASUTATUD MATERJALID Suzanne E. Fenton, Casey Reed, Retha R. Newbold Perinatal Environmental Exposures Affect Mammary Development, Function, and Cancer Risk in Adulthood R. F. Schmict, G. Thews Inimese füsioloogia Tartu, 1997 http://www.bioneer.ee/eluviis/tarbimine/aid-1963/ohtlikud-ained-tarbijatoodetes 18