Διαβητική Νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος και καρδιαγγειακή λειτουργία Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Παθολογίας-Διαβητολογίας, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Α Προπ. Παθολογικής Κλινικής, Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ
the very essence of cardiovascular practice is the early detection of heart failure. Sir Thomas Lewis 1933 Heart Failure The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes Bell D.S.H. 2003
Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Ισχαιμία - Έμφραγμα μυοκαρδίου Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Υπέρταση σε ΣΔΤ2
Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Έμφραγμα μυοκαρδίου - Ισχαιμία
Yποεκτιμάται παρά την αυξημένη συχνότητα, την μεγάλη κλινική σημασία και την προγνωστική αξία Διαταραχές στον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού και στη δυναμική των αγγείων
Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:336 44
Διαβητική νευροπάθεια ΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Προσβάλλει όλα τα όργανα και συστήματα του ανθρωπίνου σώματος Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Η συχνότητα της ΔΝΑΝΣ είναι συνάρτηση της διάρκειας και της ρύθμισης του ΣΔ Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣ
Συχνότητα ΔΝΑΝΣΚ DiaCAN Multicenter Study 25 Control (n=120) 22,1 20 Type 1 (n=647) Type 2 (n=524) 16,8 15 12,2 10 8,5 5 1,7 0 0 Borderline CAN Definite CAN (2 of 6 tests abnormal) ( 3 of 6 tests abnormal) Ziegler et al., Diabetes Metabolism, 1993
Συσχέτιση μεταξύ ΔΝΑΝΣ και θνητότητας: Μετα-ανάλυση ΚΑΝ 2 παθ. ΚΑΔ 3.45 (2.66-4.47) Pooled data ΚΑΝ= 1 παθ ΚΑΔ 1.20 (1.02-1.41) Pooled data 0 1 10 100 Log Relative Risk Maser et al., Diabetes Care 26: 1895-1901, 2003
Karamitsos DT, Didangelos TP, Athyros VG, Kontopoulos AG. The natural history of recently diagnosed autonomic neuropathy over a period of 2 years. Diabetes Res Clin Pract 1998; 42: 55-63. Οι δείκτες των καρδιαγγειακών ανακλαστικών δοκιμασιών ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ (E/I index, 30:15 index, ορθοστατική υπόταση) και οι δείκτες της 24ωρης Μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (HF,LF, ratio LF/HF) επιδεινώθηκαν σε ασθενείς με εγκατεστημένη Διαβητική νευροπάθεια του ΑΝΣ σε χρονικό διάστημα 2 ετών
Συχνότητα σιωπηλής ισχαιμίας μυοκαρδίου σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΚΑΝ ασθενείς 40 30 27.6 CAN+ CAN- % 20 10.1 10 0 n=110/399 n=108/1069 Vinik et al., Diabetes Care 26: 1553-79, 2003
Ανίχνευση ισχαιμίας σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς DIAD Study Silent ischemia (Adenosine Sestamibi SPECT): Valsalva Maneuver 22% (113/522) Predictors: OR (95% CI) HRV (Valsalva) 5,6 (2,6-12,4) Male sex 2,5 (1,1-5,7) Wackers et al., Diabetes Care 2004; 27: 1954-61
Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus Ηλικία (OR =1.3) HbA1c (OR=1.2) Συστολική ΑΠ (OR=1.1) Περιφερική νευροπάθεια (OR=1.9) Αμφιβληστροειδοπάθεια (OR=1.7) Diabetologia 2005; 48: 164-71
Αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ 1.Ασυμπτωματική ισχαιμία, έμφραγμα θανατηφόρες αρρυθμίες 2. Παράταση QT διαστήματος 3. Αυξημένος τόνος συμπαθητικού κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες 4. Επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο 5. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή 6. Άλλες επιπλοκές Νεφροπάθεια
Aύξηση ορίου αντίληψης στηθαγχικού πόνου σε διαβητικούς ασθενείς Ambepityia et al., JACC, 1990
Event-free survival ΔΝΑΝΣ: προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς αθενείς 1.0 KAN- 0.9 0.8 0.7 KAN+ p=0.03 0.6 0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Valensi et al., Diabetes Care, 2001
Ελάττωση στην HRV και αιφνίδιος θάνατος Pozzati et al., J Am Coll Cardiol, 1996
Autonomic Nerve Testing Predicts the Development of Complications (DMT1) A 12-year follow-up study Diabetes Care 30:77 82, 2007
Κλινική σημασία ΔΝΑΝΣ 1) Αντοχή στην άσκηση 2) Αυξημένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα 3) Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου
Καρδιαγγειακό σύστημα και ΔΝΑΝΣ κλινικές εκδηλώσεις Ταχυκαρδία ηρεμίας Μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (διαστολική ή και συστολική δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας) Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου / έμφραγμα Αυξημένος κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου λόγω εμφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών Ορθοστατική υπόταση Διαταραχή στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης
Διαγνωστικές δοκιμασίες ΔΝΑΝΣΚ Καρδιαγγειακές Ανακλαστικές Δοκιμασίες (ΚΑΔ) ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ 1. Μεταβλητότητα ΚΣ κατά την α) βαθιά αναπνοή β) Valsalva γ) ορθόσταση 2. Ορθοστατική υπόταση 24ωρη Δοκιμασία Μεταβλητότητας ΚΣ 1. Στατιστική ανάλυση 2. Φασματική ανάλυση (spectral analysis Χαμηλή Σ=συμπαθητικό, Υψηλή Σ= παρασυμπαθητικό) Απεικόνιση συμπαθητικής νεύρωσης μυοκαρδίου με ραδιονουκλίδια (MIBG, PET) Ευαισθησία ανακλαστικών τασεοϋποδοχέων
Diabetologia (2000) 43: 1455 1469
Πρώιμη διαταραχή ΔΝΑΝΣΚ Μειωμένη δυνατότητα μεταβολής της καρδιακής συχνότητας Μεταβλητότητα ΚΣ: Σημείο υγιούς καρδιακής λειτουργίας Weckenbach KF. Die Unregelmassige Hertztatigkeit und Ihre Klinische Bedeutung. Berlin:Verlag von Wilhelm Engelmann,1914
Άσκηση και ΔΝΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τους κινδύνους από την άσκηση με πολλούς τρόπους: όπως με τη μειωμένη καρδιακή μεταβλητότητα, την ορθοστατική υπόταση, Την διαστολική δυσλειτουργία την διαταραχή θερμορύθμισης, την διαταραχή νυχτερινής όρασης και την απρόβλεπτη απορρόφηση υδατανθράκων λόγω γαστροπάρεσης που μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Επιπροσθέτως σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε καρδιολογικό έλεγχο πριν ξεκινήσουν εντατικά προγράμματα ασκήσεις.
Αγγειακές διαταραχές σε ΔΝΑΝΣΚ Αυξημένη φλεβική κυκλοφορία άκρο θερμό Διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και οιδηματώδεις φλέβες Αυξημένη φλεβική πίεση και οίδημα Απώλεια των δερματικών αγγειοκινητικών ανακλαστικών ως απάντηση σε θερμικά ερεθίσματα και τραυματισμούς Απώλεια του αρτηριοφλεβικού ανακλαστικού με οίδημα και βλάβη των μικρών αγγείων Αυξημένη διαβατότητα τριχοειδών Mοnckeberg sclerosis
Συσχέτιση MIBG με τη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας της καρδιάς σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 Τριαντάφυλλος Διδάγγελος 1, Ευστράτιος Μωραλίδης 2, Σοφία Μουράτογλου 3, Θεόδωρος Καραμήτσος 3, Φώτιος Ηλιάδης 1, Ανέστης Ζαντίδης 1, Άννα Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου 2, Χαράλαμπος Καρβούνης 3 Απόστολος Χατζητόλιος 1 1) Διαβητολογικό Κέντρο, Α Προπαιδευτική Παθολογική κλινική, ΑΠΘ, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ. 2) Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής, Ιατρική Σχολή, Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ. 3) Α Καρδιολογική Κλινική, Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ.
Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το MIBG είναι περισσότερο ευαίσθητο στην ανίχνευση διαστολικής καρδιακής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας έναντι των ΚΑΔ σε ασθενείς με ΣΔΤ1. Συνεπώς το MIBG μπορεί να ανιχνεύσει την δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας πρώιμα στην διάρκεια του ΣΔ.
Σακχαρώδης Διαβήτης και διαστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας
Συσχέτιση δυσλειτουργίας ΑΚ και διάρκειας ΣΔ Raev DC. Diabetes Care1994;17:633 9
2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation. 2013;128
Μέθοδοι εκτίμησης καρδιακής λειτουργίας Υπερηχογράφημα καρδιάς Ιστικό Υπερηχογράφημα καρδιάς Speckle Υπερηχογράφημα καρδιάς Ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία Μαγνητική τομογραφία
Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients With or Without Autonomic Neuropathy T. Didangelos et al, Diabetes Care 26: 1955 1960, 2003
Συσχέτιση αριθμού παθολογικών ΚΑΔ με τις διαστολικές παραμέτρους r p Peak emptying rate (EDV/sec) Peak filling rate (EDV/sec) First third filling fraction (%SV) Time to peak filling (msec) 0.311 <0.05-0.336 <0.01-0.419 =0.01 0.309 <0.05 r, μη παραμετρικός συντελεστής συσχέτισης, Spearman
Καρδιακή λειτουργία σε ΣΔ τύπου 2 No of tests <2 >=2 P (Mann-Whitney) No of patients 25 34 Systolic EF% 68.1 6.5 68.5 7.9 0.926, ns Diastolic AV (%) 26.5 5.1 30.1 8.2 0.031* PFR (EDV/sec) 3.12 0.67 2.99 0.53 0.550, ns 1/3 FF (%SV) 39.1 13.1 35.7 11.0 0.269, ns TPF/FT (%) 32.6 7.8 33.9 6.9 0.349 T. Didangelos et al, Angiology2014, Vol. 65(10) 877-882
Ιστικό Doppler και ΔΝΑΝΣΚ 2,5 2 1,5 * *,# ΚΑΝ+ ΚΑΝ- 1 * Control 0,5 0 1 2 3 4 1=E/A, 2=E, 3=A, Em/Am=4. *,p<0,05 vs control, #, p,0.05 vs KAN+ και ΚΑΝ- Τ.D.Karamitsos et al. Diabetes Care 2008,31:325 327
J.E. Liu et al. The Impact of Diabetes on Left Ventricular Filling Pattern in Normotensive and Hypertensive Adults: The Strong Heart Study. JAAC 2001; 37:1943-1949
Association Between Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Left Ventricular Dysfunction DCCT/EDIC Study (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) Analyses were performed in 966 DCCT/EDIC participants with valid CMRI and CAN data (mean age 51 years, 52% men, mean diabetes duration 29 years, and mean glycosylated hemoglobin 7.9%) CAN is associated with increased LV mass concentric remodeling independent of age, sex, and other factors Systolic function (EF, end-systolic and end-diastolic volumes, stroke volumes) was not different in 371 subjectswith CAN compared with 595 subjects without CAN Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 4, 2013
Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 4, 2013
Παθοφυσιολογία Διαστολικής ΚΑ Μείωση ελαστικών ιδιοτήτων μυοκαρδίου Διαταραχή ενεργού χάλασης μυοκαρδίου κατά την διαστολή Αυξημένες πιέσεις πλήρωσης Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Μικρή περαιτέρω αύξηση στον EDV, πιθανόν να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα
pg/ml Συσχέτιση της δυσλειτουργίας του συμπαθητικού με διαταραχές των εφεδρειών της στεφανιαίας κυκλοφορίας και διαστολικής δυσλειτουργίας 11 C-HED Retention Deficits (%) Myocardial Blood flow Reserve 1.5 1.2 0.9 E/A ratio * E A 400 300 Norepinephrine response to CPT * 0.6 200 0.3 0 Control Diabetic Microangiopathy+ 100 0 Control Diabetic DMA+ control Pop-Busui et al., JACC 2004; 44: 2368-74
Άλλες μελέτες Abnormal left ventricular torsion and cardiac autonomic dysfunction in subjects with type 1 diabetes mellitus M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L ( 2 0 1 1 ) Autonomic neuropathy predisposes to rosiglitazoneinduced vascular leakage in insulin-treated patients with type 2diabetes: a randomised, controlled trialon thiazolidinedione-induced vascular leakage Diabetologia (2010) 53:1856 1866
Μελέτη Proactive Lancet 2005; 366: 1279-1289
Pioglitazone Use and Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes and Preexisting Cardiovascular Disease Data from the PROactive Study (PROactive 08) 149 [5.7%] vs. 108 [4.1%] patients, respectively; HR 1.41 [95% CI 1.10 1.80]; P = 0.007. Diabetes Care 30:2773 2778, 2007
Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes NEJM. September 17, 2015
Risk of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Patients Treated With Thiazolidinediones in a Managed- Care Population (Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3;538-545)
The effect of intensive diabetes treatment on resting heart rate in type 1 diabetes: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study The lower Resting Heart Rate with intensive therapy may explain, in part, its effect in reducing cardiovascular disease, recently demonstrated in type 1 diabetes. Diabetes Care In Press, published online April 27, 2007
Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης
Steno-2. Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,02 0,37 (0,18-0,79) 0,002 1,09 (0,54-2,22) 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Συμβατική θεραπεία
Steno-2. Number needed to treat (ΝΝΤ) Αριθμός ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματουρία που είναι απαραίτητο να θεραπευθεί για 13 χρόνια για να αποφευχθεί ένας Θάνατος 5 ασθενείς Καρδιαγγειακός θάνατος 8 ασθενείς Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο 3 ασθενείς Εξέλιξη σε νεφροπάθεια 5 ασθενείς Αιμοκάθαρση 16 ασθενείς Θεραπεία αμφ/θειας με laser 7 ασθενείς Gaede et al, N Engl J Med 2008;358:580-91
Θεραπείας της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας Eccentric LV remodeling and ischemic heart disease Concentric LV remodeling and arterial hypertension V-HeFT II (Vasodilator in Heart Failure Trial II), which compared enalapril with the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate CHARM-Preserved trial failed to demonstrate a significant Effect on cardiovascular death, but fewer HF hospitalizations in the candesartan-treated patients were observed The I-PRESERVE trial is so far the largest reported trial for HFNEF. Mortality or rates of hospitalizations for cardiovascular causes were not improved by irbesartan.
MCR Effect of ACE-I, ARB or Both on HRV after 1 Year in Diabetic CAN Mean circular resultant (MCR) 50 Q = Quinapril; L = Losartan; *p<0.05 40 * 30 20 * * 10 Baseline 0 Q L Q+L 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7
1/3 FF (% LVSV) Effect of ACE-I, ARB or Both on First Third Filling Fraction after 1 Year 60 50 40 30 20 Q = Quinapril; L = Losartan; *p<0.05 * * * 10 0 Q L Q+L Baseline 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7
Exercise LVEF (%) Επίδραση ARI on Left VentricularEjection Fraction (LVEF) κατά την διάρκεια άσκησης 75 Zopolrestat n=45 Placebo (n=21) 70 65 P=0.003 60 0 4 16 52 Week Johnson et al., Diabetes Care, 2004; 27: 448-454
Long term effect of quinapril or losartan or their combination on diabetic autonomic neuropathy and left ventricular function over a period of 4 years. Triantafyllos Didangelos 1, Georgios Arsos 2, Efstratios Moralidis 3, Fotios Iliadis 1, Anestis Zantidis 1, Apostolos Hatzitolios 1. 1 Diabetes Center, 1st Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School,, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece 2 Laboratory of Nuclear Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece 3 Laboratory of Nuclear Medicine, AHEPA Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Greece
RESULTS OF CRT Α-pre Α- post p Β-pre Β- post p C-pre C- post p Ε/Ι 1.10+ 0.05 1.17+ 0.09* 0.017 1.09+ 0.06 1.15 +0.09* 0.007 1.07+ 0.04 1.14 +0.10* 0.005 MCR 16.9+ 5.5 29.4+ 15.5* 0.007 17.3+ 9.2 27.2 +16.1* 0.014 12.9+ 10.0 23.0 +13.9* 0.001 SD 30.5 + 12.3 45.5+ 22.4* 0.023 31.8+ 14.4 41.0 +19.5* 0.014 29.5+ 16.4 42.6 +23.8* 0.001 VAL 1.43+ 0.27 1.56+0. 45 0.09 1.50+ 0.3 1.44+ 0.26 0.451 1.36+ 0.20 1.37+ 0.18 0.646 30:15 1.11+ 0.11 1.11+0. 09 1.0 1.13+ 0.12 1.17+ 0.15 0.05 1.09+0. 07 1.12+ 0.08 0.135 P.H. 13.6+ 9.2 9.5+ 8.5 0.121 9.4+ 9.9 8.1+ 8.0 0.333 14.0+ 13.5 11.0+ 12.3 0.308
Ιδιαιτερότητες στην ρύθμιση του διαβήτη Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος ανεπίγνωστη Υ, Σιωπηλή ισχαιμία
Διαβητική Νευροπάθεια ΑΝΣ και Ανεπίγνωστη Υπογλυκαιμία EURODIAB IDDM Complications Study, Diabetologia 1996
Συμπεράσματα Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ και μπορεί να προκαλέσει διαστολική και στη συνέχεια και συστολική δυσλειτουργία ΑΚ Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Η χορήγηση α-μεα πιθανόν να αποτελεί την σύγχρονη και διαθέσιμη θεραπευτική πρόταση. Επίσης, η χορήγηση νεότερων β-blockers μπορεί να είναι ωφέλιμη