NSTEMI σε νεφροπαθείς και σακχαροδιαβητικούς

Dr. Αηδονίδης Θ. Γεώργιος Επεµβατικός Καρδιολόγος Επιστηµονικός Συν. Β Καρδ. Κλινικής Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσ. Θεσ/νίκης Κλινική Εuromedica «Κυανούς Σταυρός», Θεσσαλονίκη

Δήλωση συµφέροντος Δεν υπάρχει οικονοµικό ή οιοδήποτε άλλο συµφέρον για την παρούσα οµιλία από οιαδήποτε εταιρεία-χορηγό των σεµιναρίων

Νεφρική ανεπάρκεια και NSTEMI O διαβητικός νεφροπαθής και NSTEMI Συµπεράσµατα

Ορισµοί Ιδιαιτερότητες Κατευθυντήριες οδηγίες Συµπεράσµατα

Ορισµοί

Ορισµοί Α) Φυσιολογικά όρια γλυκαιµίας: - Νήστις < 110mg/dl - Μετά 2 ώρες < 140mg/dl B) Δυσανεξία ανοχής γλυκόζης: - Νήστις > 110mg/dl και <126mg/dl - Μετά 2 ώρες > 140mg/dl και < 200mg/dl Γ) Σακχαρώδης διαβήτης: - Νήστις > 126mg/dl - Μετά 2 ώρες > 200mg/dl, συµπτώµατα σ.δ. και > 200mg/dl - ΗbA1 > 6.5% νέα κριτήρια της WHO για το 2011

Ορισµοί - Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 ορίζεται ο διαβήτης ενηλίκων µε κύριο χαρακτηριστικό την ινσουλινοαντοχή. (90%) - Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 ορίζεται ο διαβήτης νεαρής ηλικίας µε κύριο χαρακτηριστικό την έλλειψη ινσουλίνης. (10%)

Ορισµοί «Τα οξέα στεφανιαία σύνδροµα (ασταθής στηθάγχη, NSTEMI, STEMI, θάνατος) χαρακτηρίζονται από έναν κεντρικό παθοφυσιολογικό µηχανισµό που είναι: η αθηροθρόµβωση η ρήξη της πλάκας το οξύ ισχαιµικό επεισόδιο αλλά και ο µηχανισµός επανάληψης του επεισοδίου στο µέλλον»

Ορισµοί Ως NSTEMI oρίζεται το οξύ στεφανιαίο σύνδροµο στο οποίο υπάρχουν : 1. Εµµένουσα στηθάγχη, ή οξεία στηθάγχη µε 2. Ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις του τύπου των ST- κατασπάσεων, Τ αντιστροφών, αρνητικών Τ, και 3. Άνοδος καρδιακών ενζύµων κυρίως τροπονίνης Ι και Τ

Ιδιαιτερότητες

Ιδιαιτερότητες Επιδηµιολογία: - 80% θνητότητας & 75 % νοσηλειών σε διαβητικούς οφείλονται σε επιπλοκές αθηροσκλήρωσης. - Ο επιπολασµός της στεφανιαίας νόσου είναι 4- φορές µεγαλύτερος, σε διαβητικούς (MRFIT) - Φινλανδική µελέτη (WHO) έδειξε ότι διαβητικοί είναι σε ίσο κίνδυνο για ΟΣΣ, όπως µη διαβητικοί µε προηγούµενο ΟΕΜ.

Ιδιαιτερότητες Επιδηµιολογία: - ΟΑSIS registry 57% περισσότερη θνητότητα σε ΟΣΣ µε διαβήτη και µετεµφραγµατικά περισσότερη ΚΑ, ΟΕΜ και Θάνατο. - GISSI 2 (θροµβολυτική θεραπεία στην οποία, ο Σ.Δ. αυξάνει: 40% τη θνητότητα στους άνδρες 90% τη θνητότητα στις γυναίκες

Ιδιαιτερότητες Επιδηµιολογία: - Στη µελέτη Shock Ο Σ.Δ. αποτελεί επιπλέον παράγοντα για θάνατο.

Ιδιαιτερότητες Επιδηµιολογία: - Η συνύπαρξη του ασβεστίου στην CT µε τον σακχαρώδη διαβήτη αυξάνει 4 φορές τον αριθµό των συµβαµάτων Diabetes Care 26; 905-910, 2003

Ιδιαιτερότητες Παθοφυσιολογία Ferreiro JL, Angiolillo DJ. D.M. and antiplatelet therapy in ACS Circulation 2011;123:798 813

Ιδιαιτερότητες Παθοφυσιολογία Η µελέτη της θεραπείας του Σ.Δ. ανέδειξε ένα παράδοξο- µικρή αποτελεσµατικότητα στην µακροαγγειοπάθεια σε σχέση µε άλλες θεραπείεςαυτό αποδόθηκε στην πολυπαραγοντικότητα της παθοφυσιολογίας P. Libby, J. Plutzky Circulation 2002; 106; 2760-2763

Ιδιαιτερότητες Παθοφυσιολογία Κλινικά & Ιστολογικά Δεδοµένα στον Σ.Δ. P. Moreno et al. Circulation 2000; 102: 2180-2184

R. De Caterina, R. Madonna et al. Glucaemic control in acute coronary syndromes: prognostic value and therapeutic option. European Heart Journal (2010) 31, 1557-1564.

- K. Malmberg, L. Ryden et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus an acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur. Heart Journal 2005; 26: 650-651. - K. Malmberg Prospective randomised study of intensive insulin treatment on longterm survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. (DIGAMI Study Group) BMJ 1997; 314: 1512-1515.

Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients NICE-SUGAR Study N. Engl J. Med 2009; 360: 1283-97 (March 26)

Diabetes mellitus: clinical presentation and outcome in men and women with acute coronary syndromes. Data from the Euro Heart Survey ACS. A. Dutevall et al. Diabetic Medicine, 22; 1542-1550 (2005).

ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation myocardial infarction. ESC- Task Force for ACS with NSTEMI. EHJ 2011 32, 2999-3054.

Προγνωστικά scores: A) GRACE score

Προγνωστικά scores: B) TIMI score

Προγνωστικά scores: C) CRUSADE score

Προγνωστικά scores: D) Syntax score

Προγνωστικά scores: E) ACUITY- PCI score Tertiles : a) < 12 b) > 12 & <19 c) > 19

Προγνωστικά scores: E) HORIZON AMI- score (stent thrombosis) Tertiles : a) 1-6 b) 7-9 c) > 9 Type of acute coronary syndrome (4 points for STEMI, 2 points for non-st-segment elevation ACS with ST deviation, and 1 point for non-st-segment elevation ACS without ST changes) Current smoking (1 point) Insulin-dependent diabetes (2 points) Prior PCI (1 point) Baseline platelet count (1 point for 250 to 400 K/µL and 2 points for more than 400 K/µL) Absence of pre-pci heparin therapy (1 point) Aneurysmal/ulcerated lesion (2 points) Baseline TIMI flow grade 0/1 (1 point) Final TIMI flow grade less than 3 (1 point) Number of treated vessels (1 point for two vessels and 2 points for three vessels)

Προγνωστικά scores: Σύγκριση Καθέτως ευθυγράµµιση Οριζοντίως- διάκριση Palmerini et al. Risk stratification in ACS JACC Cardiovascular interventions, Vol., 5 No 11, Nov. 2012: 408-416.

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και ACS: Α) TACTICS TIMI 18 Comparison of early invasive and conservative strategy in patients with unstable coronary syndromes treated with Gl IIb IIIa inhibitor tirofiban. C. Cannon et al. NEJM 344; 75: 1879-1887.

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και ACS: B) FRISC II Frisc II trial Investigators Lancet 1999; 354: 701-7. Μετά 5 χρόνια το αποτέλεσµα ευνοεί άτοµα υψηλού κινδύνου µεταξύ των άλλων και τους Σ.Δ.

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και ACS: C) TRITON- TIMI 38 trial Prasugrel vs. clopidogrel in patients with ACS. S. Wivviott et al. N. Eng. J. Med. 2007; 357: 2001-2015. Πρόκριµµα για την πρασουγκρέλη

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και ACS: C) TRITON- TIMI 38 trial Prasugrel vs. clopidogrel in patients with ACS. S. Wivviott et al. N. Eng. J. Med. 2007; 357: 2001-2015. Πρόκριµµα για την πρασουγκρέλη Σκέψεις- σηµεία: 1. Μεγάλη αναστολή αιµοπεταλίων συσχέτιση µε επιβίωση. 2. Φάρµακο ικανό για σοβαρό Σ.Δ.. 3. Μείωση εµφραγµάτων- σκληρό τελικό σηµείο. 4. Προβληµατισµός για τους Σ.Δ. που αιµορράγησαν. 5. Επαναπροσδιορισµός των Gl IIb IIIa. ACS and DM Circulation 2008; 118: 1607-1608

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και ACS: D) Σύγκριση µελετών Πρασουγκρέλης, Τικαγκρελόλης, Κλοπιδογρέλης.

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και επαναιµάτωση: A) 5-year clinical outcomes of the ARTS II (Arterial Revascularization Therapies Study II) of the sirolimuseluting stent in the treatment of patients with multivessel de novo coronary artery stenosis Serruys et al. JACC 2010 Mar 6;55(11): 1093-101.

Σηµαντικές κλινικές µελέτες Σ.Δ. και επαναιµάτωση: A) 1-year follow-up in Diabetics of a) Syntax b) CARDIa Διαφορά µόνο στην επαναστένωση.- (παρόµοια αποτελέσµατα µε την ΒΑRI2D)

FREEDOM trial. Strategies for Multivessel Revascularization in Patients with Diabetes. Michael E. Farkouh et al. N. Engl. J. Med. 2012; 367:2375-2384.

FREEDOM Ασθενής 73 ετών άνδρας Σ.Δ. ΑΥ (CCS II, NYHA II) Iστορικό ΤΒ χειρουργηθείς πνεύµονας (04.12.2009)

NSTEMI σε νεφροπαθείς και σακχαροδιαβητικούς Σακχαρώδης Διαβήτης και ΝSTEMI FREEDOM FREEDOM Διαδικασία 1. Ιmpella. 2. Terumo Run Through hypercoated (2x). 3. Mπαλόνια: Quantum (2.5x20,3.5x20mm), Apex (1.5x20mm), Cutting B. (3x10mm). 4. Stents : Promus E. (2.75x23mm, 3.0x23mm, 3.5x23mm). Xience (4x33mm, 3.5x12).

FREEDOM Τελικό αποτέλεσµα (04.12.2009)

FREEDOM Μετά 3 χρόνια παρακολούθησης (07.01.2013) O ασθενής θα σκεφτεί για PCI vs. CABG.-

FREEDOM M. Hltaky, περιοδικό Forbes 12.2012

Κατευθυντήριες οδηγίες 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with UA/NSTEMI

Κατευθυντήριες οδηγίες 2011 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without STE

Συµπεράσµατα

Συµπεράσµατα Ο διαβητικός ασθενής αποτελεί οµάδα υψηλού κινδύνου στα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Η αντιµετώπισή του απαιτεί συνυπολογισµό του πλεονεκτήµατος έγκαιρης αντιµετώπισης και της ύπαρξης συννοσηροτήτων. Ο έλεγχος του Σ.Δ. δεν απαιτείται να είναι υπεραποτελεσµατικός. Νεότερα αντιαιµοπεταλιακά κερδίζουν ένδειξη ειδική στον υποπληθυσµό και σηµειώνουν διαφορά στα πρωτεύοντα τελικά σηµεία. Οι µελέτες δείχνουν υπεροχή της αορτοστεφανιαίας παράκαµψης σε τριαγγειακούς /ή και νόσο στελέχους διαβητικούς ασθενείς, ενώ η αγγειοπλαστική επιφυλάσσεται ως µία αποδεκτή υπό συνθήκες θεραπεία.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Ορισµοί Ιδιαιτερότητες Κατευθυντήριες οδηγίες Συµπεράσµατα

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Ορισµοί

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Ορισµοί O καθιερωµένος ορισµός της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας σύµφωνα µε τις διεθνείς νεφρολογικές εταιρείες περιλαµβάνει: 1. Νεφρική βλάβη > 3 µήνες, ανατοµική ή λειτουργική µε ή χωρίς επηρεασµένη κάθαρση κρεατινίνης τεκµηριωµένη µε ιστοπαθολογικά ευρήµατα ή ευρήµατα από τα ούρα ή απιεκονιστικά. 2. egfr < 60ml/min/1.73m^2 για > 3 µήνες, µε ή χωρίς νεφρική βλάβη

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Ορισµοί Μέθοδοι υπολογισµού egfr 1. Modification of diet in renal disease (MDRF) equation 2. Cockcroft-Gault equation

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Ιδιαιτερότητες Έχει βρεθεί σε µελέτες καταγραφής ότι µε κάθαρση κρεατινίνης < 60ml/min/1.73m^2 υπάρχει: 1. Επιρρέπεια στην ανάπτυξη νεφροπάθειας στα σκιαστικά 2. Επανέµφραγµα 3. Επαναστένωση 4. Συστολική και διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια 5. Αρρυθµίες 6. Αυξηµένος καρδιαγγειακός θάνατος

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Ιδιαιτερότητες Παθοφυσιολογικά η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια συνδυάζεται µε: 1. Ενεργοποίηση συµπαθητικού συστήµατος 2. Δυσλειτουργία αιµοπεταλίων και πηκτικού µηχανισµού 3. Επιβάρυνση όγκου και δυσλειτουργική ανταπόκριση στην νατριούρηση 4. Καρδιαγγειακή επιβάρυνση κατά την αιµοδιάλυση 5. Αναιµία, ακατάλληλο remodeling 6. Επασβέστωση αγγείων 7. Οξείδωση οξείδωση LDL 8. Δυσλιπιδαιµία 9. Υπεροµοκυστεϊναιµία 10. Συνοδός Σ.Δ. 11. Ανώµαλες δοµικές πρωτεϊνες J. Am. Coll. Cardiol. 41: 725, 2003.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI H νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα, ο οποίος απαντάται σε πλείστα συστήµατα υπολογισµού κινδύνου: 1. GRACE score 2. CRUSADE score 3. HORIZON- AMI score 4. ACUITY- PCI score 5. STS score 6. Euro score (Όλα περιλαµβάνονται στην παθολογία των NSTEMI)

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Σε µελέτη µε 1120295 άτοµα για 3 χρόνια, 52 ετών κατά µ.ο. και 55% γυναίκες. Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events and hospitalization. A. Go et al. NEJM 2004; 351: 1296-1305

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Σε µελέτη παρακολούθησης 10ετίας, 6653 ατόµων µε ιστορικό εµφράγµατος η νεφρική δυσλειτουργία αποδεικνύεται ισχυρός προγνωστικός παράγοντας. Kümler et al. BMC Cardiovascular Disorders 2011: 11:37.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια και ACS: Renal function and long term mortality after UA/NSTEMI treated very early and predominantly with PCI C. Müller et al. Heart 2004; 90: 902-907.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια και ACS: 1. Ωφέλεια από πρώιµη επαναιµάτωση (FRISC II, TACTICS-TIMI 18, ACUYITY) 2. Ωφέλεια από DES και επαναιµάτωση σε οξέα στεφανιαία σύνδροµα (ARTS II) 3. Σηµαντικός παράγοντας κινδύνου στην µελέτη BARI.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια και ACS: PLATO παρατηρήσεις γύρω από την µελέτη 1. Η νεφρική δυσλειτουργία δεν ήταν κριτήριο αποκλεισµού. 2. Πολλοί ασθενείς ήταν πάνω από 75 ετών και γυναίκες. 3. Η τικαγρελόλη µπορεί να βοηθήσει µέσω της αναστολής της αποδόµησης της αδενοσίνης στην µυοκαρδιακή άρδευση. 4. Τα θεαµατικά αποτελέσµατα του φαρµάκου παρατηρήθηκαν και σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, σε αντίθεση µε την κλοπιδογρέλη. (CURE, CREDO)

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια και ACS: PLATO παρατηρήσεις γύρω από την µελέτη

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια, ACS και αντιθροµβωτικά φάρµακα Ι 1. Για την κλοπιδογρέλη δεν υπάρχουν πληροφορίες. 2. Για την πρασουγκρέλη δεν απαιτείται προσαρµογή. 3. Για την τικαγρελόλη επίσης δεν απαιτείται προσαρµογή, εκτός των αιµοκαθαιρώµενων ασθενών.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια, ACS και αντιθροµβωτικά φάρµακα ΙΙ 1. Για την ενοξαπαρίνη χρειάζεται προσαρµογή δόσης σε κάθαρση <30ml/min. 2. Το fondaparinux αντενδείκνυται σε σοβαρή ΝΑ. (χρήσιµο το monitoring µε anti-xa) 3. Μπιβαλιρουδίνη χρήσιµη σε όλα τα στάδια. (µε προσαρµογή δόσης εκτός από την εφάπαξ)

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Νεφρική ανεπάρκεια, ACS και αντιθροµβωτικά φάρµακα ΙΙΙ 1. Abciximab- δεν χρειάζεται προσαρµογή. 3. Η tirofiban χρειάζεται προσαρµογή δόσης. 5. H eptifibatide αντενδείκνυται σε πολύ βαρειά ΝΑ

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Προφύλαξη από νεφροπάθεια σκιαστικών 1. Απαραίτητος o υπολογισµός της κάθαρσης κρεατινίνης- cut off < 60ml/min/1.73m^2. 2. Έλεγχος για συνύπαρξη Σ.Δ. Κίνδυνος 5-πλάσιος. 3. Διακοπή αντιφλεγµονωδών. 4. Ενηµέρωση του ασθενούς για τον κινδυνο. 5. Νεφρολογική υποστήριξη σε GFR<15ml/min. 6. Ενυδάτωση NS ή ηµι-νs 150ml/h 3 ώρες πριν και 6 ώρες µετά 7. Εγγυόµαστε για την ροή 150mlh. 8. Iodixanol 9. Περιορισµός του σκιαστικού <100ml. 10. Ακετυλοκυστεϊνη 600mg πριν και µετά.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Κατευθυντήριες οδηγίες 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with UA/NSTEMI

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Κατευθυντήριες οδηγίες 2011 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without STE 1. Ανάγκη προσδιορισµού GFR 2. Ανάγκη ισότιµης αντιµετώπισης 3. Ανάγκη τιτλοποίησης των αντιθροµβωτικών 4. Τιτλοποίηση µε PT/PTT/INR,όταν το GFR είναι < 30. 5. Ενυδάτωση, σκιαστικό χαµηλού ΜΒ και ποσότητα < 4ml/Kg 6. CABG / PCI έχουν παρόµοια θέση µε ακριβή εκτίµηση όφελους/ κινδύνου.

Νεφρική ανεπάρκεια και ΝSTEMI Συµπεράσµατα Ο νεφροπαθής ασθενής αποτελεί οµάδα υψηλού κινδύνου στα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Η αντιµετώπισή του απαιτεί συνυπολογισµό του πλεονεκτήµατος έγκαιρης αντιµετώπισης και της ύπαρξης συννοσηροτήτων µε µειονέκτηµα την έλλειψη τυχαιοποιηµένων µελετών. Από τα αντιθροµβωτικά η µπιβαλιρουδίνη είναι αποτελεσµατική σε όλα τα στάδια. Τα νεότερα αντιαιµοπεταλιακά είναι πολλά υποσχόµενα µε προσοχή για αιµορραγίες. Η τιροφιµπάνη έχει καλύτερο προφίλ από τους λοιπούς GL IIb IIIa. Η σωστή ενυδάτωση και ο περιορισµός του σκιαστικού αποτρέπει την νεφροπάθεια από σκιαστικά. Χρήσιµο το iodixanol. Οι µελέτες δείχνουν ότι η απόφαση για τον τύπο της επαναιµάτωσης σχετίζεται µε σωστό υπολογισµό του δείκτη όφελους/κινδύνου.

Ο διαβητικός νεφροπαθής και ΝSTEMI Renal function and long term mortality after UA/NSTEMI treated very early and predominantly with PCI C. Müller et al. Heart 2004; 90: 902-907.

Συµπεράσµατα Ο διαβητικός ασθενής αποτελεί οµάδα υψηλού κινδύνου στα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Η αντιµετώπισή του απαιτεί συνυπολογισµό του πλεονεκτήµατος έγκαιρης αντιµετώπισης και της ύπαρξης συννοσηροτήτων. Ο έλεγχος του Σ.Δ. δεν απαιτείται να είναι υπεραποτελεσµατικός. Νεότερα αντιαιµοπεταλιακά κερδίζουν ένδειξη ειδική στον υποπληθυσµό και σηµειώνουν διαφορά στα πρωτεύοντα τελικά σηµεία. Οι µελέτες δείχνουν υπεροχή της αορτοστεφανιαίας παράκαµψης σε τριαγγειακούς /ή και νόσο στελέχους διαβητικούς ασθενείς, ενώ η αγγειοπλαστική επιφυλάσσεται ως µία αποδεκτή υπό συνθήκες θεραπεία.

Συµπεράσµατα Ο νεφροπαθής ασθενής αποτελεί οµάδα υψηλού κινδύνου στα οξέα στεφανιαία σύνδροµα. Η αντιµετώπισή του απαιτεί συνυπολογισµό του πλεονεκτήµατος έγκαιρης αντιµετώπισης και της ύπαρξης συννοσηροτήτων µε µειονέκτηµα την έλλειψη τυχαιοποιηµένων µελετών. Από τα αντιθροµβωτικά η µπιβαλιρουδίνη είναι αποτελεσµατική σε όλα τα στάδια. Τα νεότερα αντιαιµοπεταλιακά είναι πολλά υποσχόµενα µε προσοχή για αιµορραγίες. Η τιροφιµπάνη έχει καλύτερο προφίλ από τους λοιπούς GL IIb IIIa. Η σωστή ενυδάτωση και ο περιορισµός του σκιαστικού αποτρέπει την νεφροπάθεια από σκιαστικά. Χρήσιµο το iodixanol. Οι µελέτες δείχνουν ότι η απόφαση για τον τύπο της επαναιµάτωσης σχετίζεται µε σωστό υπολογισµό του δείκτη όφελους/κινδύνου.

Ευχαριστώ