ANTIMIKOTICI - lijekovi za liječenje enje gljivičnih infekcija - Prof. dr. sc. Frane Božić Zavod za farmakologiju i toksikologiju Veterinarski fakultet Sveučili ilišta u Zagrebu
Mikoze Oportunističke infekcije Potisnuta funkcija imunosnog sustava (imunodeficijencije; pr. HIV, FIV) Endemski ukorijenjene infekcije Čovjek: zemlje trećega svijeta (siromaštvo)
Antimikotici Tradicionalni: 1. Polieni Amfotericin B 2. Azoli Klotrimazol Noviji (za liječenje sistemnih mikoza): 1. Učinkovitiji 2. Manje toksični
Antimikotici Mnogo je manje antimikotika nego antibiotika!!! Razlozi: Gljivice kao eukarioti imaju mnogo manje ciljnih mjesta za selektivno djelovanje lijekova antimikotici su relativno toksični pr. mnogi antimikotici koče sintezu ergosterola kod gljivica, ali i kolesterola kod makroorganizma
Antimikotici Idealni antimikotik: Trebao bi djelovati na ciljna mjesta (strukture) samo kod gljivica, ali ne i na ostale eukariotske stanice stanična stijenka gljivica - jedinstvena struktura izgrađena od određenih komponenata (glukan, hitin, manoproteini) stanična stijenka gljivica - nužna za njihov rast i razmnožavanje
Antimikotici
Razvrstavanje antimikotika 1. Polieni 2. Azoli Imidazoli (2 N-atoma u prstenu) Triazoli (3 N-atoma u prstenu) 3. Alilamini 4. Tiokarbamati 5. Benzimidazoli 6. Pirimidini 7. Grizeofulvin
Polieni Amfotericin B, Natamicin, Nistatin 1. Amfotericin B antimikotik širokog spektra djelovanja tradicionalno antimikotik izbora protiv invazivnih gljivičnih infekcija nefrotoksičan posebni oblici
Polieni 1. Amfotericin B Indikacije: th. progresivnih sistemnih mikoza th. sistemnih mikoza koje ne reagiraju na terapiju azolima th. kriptokoknog meningitisa pasa (u kombinaciji s flucitozinom i/ili flukonazolom) th. želučano-crijevnih mikoza životinja (ftioza, zigomikoza) th. blastomikoze, histoplazmoze, kriptokokoze, kokcidioidomikoze, kandidijaze, sporotrihoze
Polieni 1. Amfotericin B Farmakokinetika: Slaba resorpcija iz probavnog sustava Primjena parenteralno (i.v.) Opsežno vezanje na proteine plazme (90%) Con. u plazmi brzo pada; veže se na membranu stanica lokalnih tkiva koje sadržavaju kolesterol (bubreg, jetra, slezena, pluća) Metabolizam amfotericina B nije poznat
1. Amfotericin B Polieni Farmakokinetika: Metabolizam amfotericina B nije poznat Čovjek: bifazična eliminacija 1- t/ 2 u plazmi = 24-48 h 2- terminalno t/ 2 > 15 dana (vjerojatno zbog sporog otpuštanja iz tkiva) Malo ga se izlučuje putem mokraće i sa žuči
1. Amfotericin B Polieni Mehanizam djelovanja: Veže se na ergosterol u staničnoj membrani gljivice Uzrokuje depolarizaciju, povećanu permeabilnost membrane, gubitak staničnog sadržaja i naposljetku smrt stanice djeluje fungicidno
1. Amfotericin B Polieni Mehanizam djelovanja: Djeluje imunomodulacijski: - aktivira makrofage (amfotericin B potiče sintezu TNF-α i IL-1) -potiče fagocitozu i mikrobicidnost (posredstvom NO)
1. Amfotericin B Nusučinci: Polieni Nefrotoksičnost (vazokonstrikcija i tubulotoksičnost) zbog kumulacijskog djelovanja Smanjena glomerularna filtracija Smanjen protok krvi kroz bubreg Gubitak K + Životinje valja opsežno hidrirati!!!
1. Amfotericin B Nusučinci: Polieni Pireksija Nauzea Povraćanje Životinjama valja primjeniti antihistaminik ili protuupalne lijekove prije slijedeće infuzije amfotericina B!!!
Polieni 1. Amfotericin B Nusučinci: Tromboflebitis Hipomagnezemija Srčane aritmije Anemija
Polieni 1. Amfotericin B Interakcije: Aminoglikozidi!!!
Polieni 1. Amfotericin B Nove formulacije: Liposomi Lipidni kompleksi - Smanjena toksičnost - Poboljšana distribucija u ciljna tkiva - Bolji th. učinak
Pirimidini 1. Flucitozin Sintetski fluorirani pirimidin inicijalno sintetiziran kao analog citozina s antineoplastičnim djelovanjem U pravilu se ne primjenjuje samostalno Sinergijski djeluje s amfotericinom B u liječenju k r i p t o k o k o z e
Pirimidini 1. Flucitozin Primjena: p.o. (dobra bioraspoloživost) Distribucija: dobra Prolazi krvno-mozgovnu barijeru Vezanje na proteine plazme: 2-4% Izlučivanje: glomerularnom filtracijom (u mokraći) u nepromijenjenom obliku Kod životinja s nefropatijom značajno je produženo t/ 2
Pirimidini 1. Flucitozin Mehanizam djelovanja: koči sintezu gljivičnih proteina (koči RNK) U gljivičnu stanicu ulazi posredstvom enzima koji ne postoji kod sisavaca, a taj enzim je citozin permeaza Unutar gljivične stanice flucitozin biva konvertiran u 5-fluorouracil (5-FU) Kontraindicirano ga je primjeniti gravidnim preosjetljivim životinjama
Azoli Imidazoli Triazoli Mikonazol Ekonazol Klotrimazol Ketokonazol Enilkonazol (Zoniton ) Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol
Azoli Indikacije: Antimikotici izbora za liječenje sistemnih mikoza Terapija endemskih mikoza (histoplazmoza, blastomikoza) Ketokonazol: terapija hiperadrenokorticizma pasa
Azoli Farmakokinetika: Primjena: p.o. Ketokonazol i itrakonazol su slabe lužine; bolje se resorbiraju u kiselom mediju Formulacije itrakonazola: kapsule i otopina; - kapsule s hranom - otopinu na prazan želudac Bioraspoloživost flukonazola ne ovisi o kiselosti želučanog sadržaja Terapijska con. postiže se tek 1-3 tjedna nakon primjene (poželjno je prva 3 dana primjeniti dvostruku dozu)
Farmakokinetika: Azoli Ketokonazol i itrakonazol se opsežno vežu na proteine u plazmi ( 99%) Lipofilni su pa se dobro distribuiraju u tkiva U mokraći i cerebrospinalnoj tekućini con. im je veoma niska Itrakonazol se opsežno distribuira u kožu (dlaku, rožnate djelove); izvrstan za liječenje dermatofitoze
Azoli Farmakokinetika: Ketokonazol i itrakonazol se opsežno metaboliziraju u jetri Izlučuju se uglavnom sa žuči, a manje mokraćom
Azoli Farmakokinetika: Flukonazol se slabo veže na proteine u plazmi Hidrofilan je i distribuira se u mokraću, cerebrospinalnu tekućinu, prostatu, oko Flukonazol se slabo metabolizira Izlučuje se mokraćom 80% nepromijenjen
Azoli Mehanizam djelovanja: Koče biosintezu ergosterola kočeći enzim 14-sterol demetilazu Posljedično se nagomilava lanosterol i ostali 14-metilirani steroli 14-sterol demetilaza ovisna je o citokromu P450 i otuda njihovo toksično djelovanje Imidazoli su mnogo toksičniji nego triazoli
Azoli Mehanizam djelovanja: Koče endogeno disanje gljivica Interferiraju s membranskim fosfolipidima Koče morfogenetsku transformaciju gljivica u micelarni oblik Djeluju imunosupresijski (koče aktivnost T limfocita) i protuupalno (koče aktivnost 5-lipooksigenaze)
Azoli Nusučinci: Ovise o dozi Anoreksija i povraćanje (posebice kod mačke) Hepatotoksičnost Kožni eritem i nekroza epiderme Trombocitopenija Ketokonazol potiskuje sintezu steroida Teratogeni su (oprez kod gravidnih životinja!)
Alilamini 1. Terbinafin Sintetski antimikotik Obećavajući antimikotik u terapiji dermatofitoze mačke Inhibitor je skvalen epoksidaze (kompleks membranskih enzima koji nisu dio P450) Dakle, koči biosintezu ergosterola Primjenjuje se p.o. Hrana ne utječe na resorpciju Raspodjeljuje se u masno tkivo, dermis, epidermis i rožnate djelove Metabolizira se u jetri u neaktivne metabolite
Lipidni medijatori upale terbinafin skvalen epoksidaza azoli 14-demetilaza Acetil CoA skvalen lanosterol ergosterol