ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Σύνδροµο Gitelman µε νορµοµαγνησιαιµία. Κατσανίδης, Ε. Παύλου, Μ. Στάµου, Ι. Ρούσσο, Μ. Γκατζόλα Β Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., Νοσοκοµείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη \Katsanidis D, Pavlou E, Stamou M, Rousso I, Gatzola M. Gitelman syndrome with normomagnesemia 2nd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece. Paediatr N Gr 2008, 20: 364-368. Περίληψη. Κορίτσι 7,5 χρόνων προσκοµίστηκε στην Κλινική µας για πυρετό, κοιλιακά άλγη, εµέτους και δυστονική θέση των άκρων χειρών και πελµάτων. Εµφάνιζε υποκαλιαιµία, µεταβολική αλκάλωση, υπασβεστιουρία, υψηλές τιµές δραστικότητας ρενίνης και νορµοµαγνησιαιµία. Τα ευρήµατα αυτά συνηγορούσαν για σύνδροµο Gitelman µε νορµοµαγνησιαιµία. Η περίπτωση αυτή υπενθυµίζει σ εµάς τους παιδιάτρους ότι πρέπει να είµαστε σε εγρήγορση σε κάθε περίπτωση ανεξήγητης υποκαλιαιµίας, η οποία συνήθως είναι η πρώτη εκδήλωση συνδρόµου Gitelman.
Abstract. A 7,5 year old girl was admitted to our clinic because of fever, abdominal pain, vomiting and carpopedal spasm. She had hypokalemia, metabolic alkalosis, hypocalciuria, high renin activity and normomagnesemia. These findings indicate that the patient had Gitelman syndrome with normomagnesemia. This case reminds us that paediatricians should be alert to unexplained hypokalemia, which is usually the initial presentation of Gitelman syndrome. Λέξεις-κλειδιά: παιδικής ηλικίας σύνδροµο Gitelman, υποκαλιαιµία, µεταβολική αλκάλωση, υποµαγνησιαιµία, υπασβεστιουρία, γονίδιο SLC12A 3. Key words: Gitelman syndrome, hypokalemia, metabolic alkalosis, hypomagnesemia, hypocalciuria, SLC12A 3 gene. Εισαγωγή To σύνδροµο Gitelman περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1966 από τους Gitelman, Graham και Welt 1. Χαρακτηρίζεται από υποµαγνησιαιµία, υποκαλιαιµία, ήπια µεταβολική αλκάλωση και υπασβεστιουρία. Κλινικά εκδηλώνεται µε παροδικά επεισόδια µυϊκής αδυναµίας και τετανίας, που συνήθως συνδυάζονται µε κοιλιακά άλγη, εµέτους και δυσκοιλιότητα 2,3. Συχνά παρεµβάλλονται µακρά µεσοδιαστήµατα, ελεύθερα συµπτωµάτων και η διάγνωση, συνήθως, γίνεται µετά την ηλικία των 5 χρόνων και στις περισσότερες περιπτώσεις κατά την ενήλικη ζωή 2,4,,5. Η ακριβής συχνότητα του συνδρόµου δεν είναι γνωστή. Σε µία µελέτη, που δηµοσιεύτηκε το 1988, εκτιµήθηκε σε 1,2 περιπτώσεις ανά εκατοµµύριο πληθυσµού στη Σουηδία 6. Στην πιο πρόσφατη όµως βιβλιογραφία πιθανολογείται ότι αυτή η συχνότητα είναι χαµηλότερη της πραγµατικής είτε γιατί γίνεται υποδιάγνωση του συνδρόµου είτε γιατί, συχνά, συγχέεται µε το σύνδροµο Bartter 3,4. Περιγράφουµε περίπτωση κοριτσιού 7,5 χρόνων µε κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά συνδρόµου Gitelman. Σκοπός αυτής της εργασίας είναι να εκθέσει τα αµβληχρά και άτυπα, συνήθως, κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόµου, σε συνδυασµό µε τα τρέχοντα σχετικά βιβλιογραφικά δεδοµένα, που συστήνουν επαγρύπνηση του παιδιάτρου σε κάθε περίπτωση υποκαλιαιµίας ή και άλλων ηλεκτρολυτικών διαταραχών 2. Να συµβάλει δε έτσι, κατά το δυνατόν, στη µείωση της υποδιάγνωσης του συνδρόµου και στην πρόληψη των επικίνδυνων επιπλοκών από τη χρόνια υποκαλιαιµία και υποµαγνησιαιµία, όπως οι καρδιακές αρρυθµίες, οι σπασµοί και η ραβδοµυόλυση. Περιγραφή περίπτωσης Κορίτσι, ηλικίας 7,5 χρόνων, προσκοµίστηκε στα εξωτερικά ιατρεία της Κλινικής γιατί εµφάνισε πυρετό και εµέτους από 24ώρου και δυστονική θέση των άκρων µε κάµψη των καρπών και των πελµάτων από 3ώρου, περίπου. Η ασθενής διατηρούσε άριστο επίπεδο συνείδησης και συνεργασίας και η αδρή νευρολογική εξέταση ανέδειξε τη δυστονική θέση των άκρων χωρίς άλλα συνοδά νευρολογικά σηµεία. Η εξέταση των υπολοίπων συστηµάτων ήταν φυσιολογική και ο εργαστηριακός έλεγχος που ακολούθησε αποκάλυψε µεταβολική αλκάλωση (ph=7,56 και HCO 3 - =36 meq/l) και ηλεκτρολυτικές διαταραχές (K=1,97 meq/l, Na=137,5 meq/l, Cl=87 meq/l, Mg=1,79 mg/dl, Ca=9,2 mg/dl και P=3,8 mg/dl). Έγινε άµεση ανάταξη της υποκαλιαιµίας µε ΕΦ χορήγηση KCl και η κλινική εικόνα βελτιώθηκε µε υποχώρηση του σπασµού των άκρων χειρών και των πελµάτων. Η υποκαλιαιµική µεταβολική αλκάλωση και η νορµοµαγνησιαιµία έστρεψαν κατ αρχήν τη διαγνωστική σκέψη προς το σύνδροµο Bartter. Ακολούθησε περαιτέρω έλεγχος µε συλλογή ούρων 24ώρου, ο οποίος ανέδειξε σηµαντική υπασβεστιουρία (Ca=1,4 mg/24ωρο), καλιουρία (Κ=87
meq/24ωρο) παρά τη χαµηλή ακόµα τιµή Κ στον ορό (Κ=2,8 meq/l) και µαγνησιουρία (Mg=78,2 mg/24ωρο) παρά το γεγονός ότι την εποµένη της εισαγωγής η τιµή Mg ορού ήταν οριακά φυσιολογική (Mg=1,61 mg/dl). Ο προσδιορισµός της δραστικότητας της ρενίνης πλάσµατος (Plasma renin activity-pra) ήταν παθολογικός (σε ηρεµία: 15,8 ng/ml/h µε φ.τ.0,2-2,8 ng/ml/h, σε κίνηση: 23,2 ng/ml/h µε φ.τ. 1,5-5,7 ng/ml/h) και της αλδοστερόνης ορού φυσιολογικός (σε ηρεµία: 83,1 pg/ml µε φ.τ. 10-160 pg/ml, σε κίνηση: 157,2 pg/ml µε φ.τ. 35-300 pg/ml). Η Α.Π. της ασθενούς σε επανειληµµένες µετρήσεις βρισκόταν µέσα στα φυσιολογικά όρια (µέση τιµή: 110/65 mmhg). Η σηµαντική υπασβεστιουρία, σε επανειληµµένες µετρήσεις, σε συνδυασµό µε την υποκαλιαιµία, τη µεταβολική αλκάλωση, την υπερρενιναιµία και την οριακά φυσιολογική τιµή Mg ορού, σε συνδυασµό µε την κλινική εικόνα και την ηλικία της ασθενούς έθεσαν τη διάγνωση του συνδρόµου Gitelman µε νορµοµαγνησιαιµία. Η ασθενής τέθηκε σε αγωγή από το στόµα µε Sopa K (15 mlx2, που αντιστοιχούν σε 40 meq στοιχειακού Κ) και Mag- 2 (15 mlx2, που αντιστοιχούν σε 366 mg στοιχειακού Mg) και παρέµεινε ασυµπτωµατική. Ένα χρόνο, περίπου, µετά τη διάγνωση σε τακτικούς επανελέγχους µε τις ίδιες δόσεις φαρµάκων παραµένει σε άριστη γενική κατάσταση µε φυσιολογικές τιµές K και Mg ορού. Συζήτηση Το σύνδροµο Gitelman αποτελεί µια σπάνια διαταραχή της λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων κληρονοµούµενη κατά τον αυτοσωµατικό υπολειπόµενο χαρακτήρα, αν και αναφέρονται και περιπτώσεις µεταβίβασης µε τον αυτοσωµατικό επικρατούντα χαρακτήρα 1,3,6. Επιδηµιολογικές µελέτες έδειξαν ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα. Οι κλινικές όµως εκδηλώσεις φαίνεται να είναι βαρύτερες στους άνδρες απ ότι στις γυναίκες και πιθανολογείται γι αυτό προστατευτική δράση των οιστρογόνων στα νεφρικά σωληνάρια 6. Οι ασθενείς µε σύνδροµο Gitelman δυνατόν να παραµείνουν ασυµπτωµατικοί για µεγάλο χρονικό διάστηµα, γεγονός που οδηγεί στην καθυστερηµένη διάγνωση του συνδρόµου. Αναφέρονται παροδικά επεισόδια µε αµβληχρά και άτυπα συµπτώµατα, όπως µυϊκή αδυναµία, εύκολη κόπωση, κράµπες, µυαλγίες, αρθραλγίες, που συχνά συνδυάζονται µε άτυπα κοιλιακά άλγη και εµέτους. Η αυτόµατη ύφεση των συµπτωµάτων και τα ελεύθερα συµπτωµάτων µεσοδιαστήµατα παρατείνουν την καθυστέρηση της διάγνωσης. Με την πάροδο των χρόνων προστίθενται επιθυµία για λήψη άλατος, νυκτουρία και πολυδιψία. Η Α.Π. είναι φυσιολογική ή ελαφρά χαµηλότερη της αναµενόµενης και ενδέχεται η σωµατική ανάπτυξη να υπολείπεται ελαφρά. Σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστηµα τα επεισόδια γίνονται εντονότερα µε επιπλέον συµπτώµατα ζάλη, αίσθηµα παλµών, καρδιακή αρρυθµία, παραισθησίες, τετανία, σπασµoύς και σπανιότερα παράλυση µυών, ραβδοµυόλυση και χονδροκαλσίνωση 2-5,7. Εγκυµονούσες γυναίκες µε σύνδροµο Gitelman ενδέχεται να εµφανίσουν επιδείνωση του συνδρόµου κατά το 2 ο ή 3 ο τρίµηνο της κύησης. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στην αδυναµία των φυσιολογικά υψηλών τιµών προγεστερόνης να προστατέψουν τις γυναίκες αυτές από τις µεγάλες απώλειες Κ και Mg 8. Παρά το γεγονός ότι το σύνδροµο Gitelman θεωρείται ήπια και σε γενικές γραµµές καλοήθης νόσος, εντούτοις η περιοδική εµφάνιση των πιο πάνω συµπτωµάτων επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα της ζωής των πασχόντων. Μετρήσεις του δείκτη ποιότητας ζωής (Quality of life QOL) βρέθηκαν σηµαντικά χαµηλότερες σε ασθενείς µε σύνδροµο Gitelman συγκρινόµενες µε µάρτυρες 7. Η διάγνωση του συνδρόµου, όπως ήδη αναφέραµε, γίνεται συχνότερα στην ενήλικη ζωή 2,3,9.
Στα παιδιά η κλινική εικόνα εµφανίζεται συνήθως, µε άτυπα κοιλιακά άλγη, τετανία και πυρετό 5. Τα εργαστηριακά διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόµου είναι η υποκαλιαιµία, υποµαγνησιαιµία, ήπια µεταβολική αλκάλωση, συχνά αύξηση ρενίνης και αλδοστερόνης πλάσµατος, αυξηµένη αποβολή K και Cl στα ούρα και το πιο χαρακτηριστικό εύρηµα η υπασβεστιουρία. Η αποβολή Ca συνήθως είναι <0,5 mg/kg/24ωρο και η σχέση Ca/κρεατινίνη ούρων <0.1 2,4. Η υποµαγνησιαιµία είναι φυσικά συχνό εύρηµα στο σύνδροµο Gitelman. Η παρουσία νορµοµαγνησιαιµίας όπως εµφάνιζε η δική µας περίπτωση, αν και σπάνιο εύρηµα, δεν αποκλείει την διάγνωση. Ως γνωστόν, το Mg βρίσκεται κυρίως στα ενδοκυττάρια διαµερίσµατα των οστών, των µυών και των µαλακών ιστών. Μόνο ποσοστό <1% του συνολικού σωµατικού Mg κυκλοφορεί στο αίµα. Από αυτό δε το µικρό ποσοστό, περίπου το 70% είναι το ελεύθερο ιονισµένο Mg, που είναι και το βιολογικά δραστικό κλάσµα, ενώ το υπόλοιπο 30% είναι συνδεδεµένο µε λευκώµατα και διάφορα ανιόντα. Είναι σήµερα βεβαιωµένο ότι φυσιολογικές τιµές ορού δε σηµαίνουν απαραίτητα φυσιολογικές συγκεντρώσεις στους ιστούς, ούτε απαραίτητα φυσιολογικά επίπεδα ιονισµένου κλάσµατος 10. Γι αυτό και αναφέρονται στη βιβλιογραφία λίγες, έστω, περιπτώσεις Gitelman, όπως η δική µας, µε οριακά φυσιολογικές τιµές Mg ορού 11,12. Η οριστική διάγνωση του συνδρόµου γίνεται µε την ανίχνευση του ειδικού γονιδίου, η εξέταση όµως αυτή δεν πραγµατοποιείται, προς το παρόν, στη χώρα µας. Το σύνδροµο Gitelman οφείλεται σε µετάλλαξη του γονιδίου SLC12A 3, που βρίσκεται στα µακρά σκέλη του χρωµοσώµατος 16 (16q13) και κωδικοποιεί τους ευαίσθητους στη θειαζίδη µεταφορείς Na-Cl 3,13,14. Οι µεταφορείς αυτοί (Thiazide-sensitive cotransporter-tsc), που ονοµάζονται και µεταφορείς Na-Cl (Na-Cl cotransporter-ncct) βρίσκονται στην επιφανειακή µεµβράνη των κυττάρων του άπω εσπειραµένου σωληναρίου. Υπό φυσιολογικές συνθήκες µεταφέρουν, δηλαδή επαναρροφούν, Na-Cl από τον σωληναριακό αυλό, µέσω αυτής της µεµβράνης, προς τον ενδοκυττάριο χώρο. Το επαναρροφούµενο Na-Cl, καθώς και το ενδοκυττάριο Κ, στη συνέχεια αποδίδονται στην κυκλοφορία µέσω της βασικής µεµβράνης των ουροεπιθηλιακών κυττάρων. Σ αυτή τη µεµβράνη, τη βασική, υπάρχει ως γνωστόν η αντλία Na, που ενεργοποιείται από την αδενοσινο-τριφωσφατάση Na-K (Na-K ATPase). Σε µετάλλαξη του γονιδίου SLC12A 3 και επακόλουθες δοµικές ανωµαλίες των NCCT, το άπω εσπειραµένο σωληνάριο αδυνατεί να επαναρροφήσει Na-Cl και να αποδώσει Κ στην κυκλοφορία. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε αυξηµένη αποβολή Na-Cl µε επακόλουθο ελαφρά υποογκαιµία, ενεργοποίηση του συστήµατος ρενίνης-αλδοστερόνης και αυξηµένη αποβολή Κ + και Η +. Τελικό αποτέλεσµα των πιο πάνω διεργασιών είναι η υποκαλιαιµική υποχλωριαιµική µεταβολική αλκάλωση 2,3,5,15. Ο παθοφυσιολογικός µηχανισµός της υπασβεστιουρίας και της υποµαγνησιαιµίας στο σύνδροµο Gitelman δεν έχει ακόµα πλήρως αποσαφηνιστεί. Πιθανολογείται ότι η υπασβεστιουρία οφείλεται σε δύο λόγους: α) στη µειωµένη επαναρρόφηση Na, άρα µειωµένη απόδοση Na στην κυκλοφορία. Το Na όµως που εξέρχεται από τον ενδοκυττάριο χώρο ανταλλάσσεται στη βασική µεµβράνη των σωληναριακών κυττάρων µε Ca. Η µειωµένη είσοδος Ca µέσα στο κύτταρο δραστηριοποιεί την επαναρρόφηση Ca του αυλού από την επιφανειακή µεµβράνη των κυττάρων µέσω διαύλων Ca µε αποτέλεσµα υπασβεστιουρία 2,3,10,11 και β) οι µειωµένες συγκεντρώσεις του ενδοκυτταρίου Cl αυξάνουν την πόλωση της επιφανειακής µεµβράνης των ουροεπιθηλιακών κυττάρων, γεγονός που διεγείρει την αυξηµένη επαναρρόφηση Ca 16,17.
O µηχανισµός της υποµαγνησιαιµίας παραµένει ακόµα πιο σκοτεινός. Έχουν διατυπωθεί ποικίλες σχετικές θεωρίες. Ενδεχόµενα, η υπάρχουσα υποκαλιαιµία, αναστέλλει την επαναρρόφηση Mg στα άπω εσπειραµένα σωληνάρια, µε αποτέλεσµα µαγνησιουρία 16,18. Κατ άλλους ερευνητές, η κυρίαρχη αιτία της υποµαγνησιαιµίας είναι η µεταβολική αλκάλωση αυξάνοντας την αντίσταση των κυττάρων να επαναρροφήσουν Mg 16,19. ιατυπώνεται όµως και η άποψη, ότι εφόσον παρατηρείται αυξηµένη αποβολή Mg στα ούρα µε χαµηλά επίπεδα ορού, ενδέχεται να υπάρχει χαµηλός ουδός απέκκρισης Mg 16,20. Επικρατέστερη φαίνεται να είναι η άποψη ότι η απώλεια λειτουργίας των NCCT αναστέλλει την επαναρρόφηση του Mg µέσω µιας Na/Mg ανταλλαγής στην επιφανειακή µεµβράνη των άπω σωληναρίων 2-4. Κλασικά, το σύνδροµο Gitelman ανήκει στις σωληναριοπάθειες απωλείας άλατος και θεωρείται ως µία γενικά καλοήθης παραλλαγή τους 3. Η ετερογένεια στην κλινική έκφραση (ηλικία εκδήλωσης, φύση και βαρύτητα κλινικής εικόνας) συνδυάζεται και µε µεγάλη γενετική ετερογένεια. Μέχρι σήµερα σε ετεροζυγώτες και οµοζυγώτες έχουν βρεθεί περισσότερες από 100 µεταλλάξεις στα πατρικά και µητρικά SLC12A 3 αλλήλια 2,3,12. Αυτή µάλιστα η µεγάλη γενετική ετερογένεια του συνδρόµου αυξάνει την πιθανότητα να συµβαίνει ετερόζυγη µετάλλαξη και σε άλλο γονίδιο, εκτός από το SLC12 A 3 3. H πρόσφατη βιβλιογραφία αναφέρει ότι το σύνδροµο Gitelman δεν είναι τόσο σπάνιο όσο µέχρι τώρα αναφερόταν. Μια µελέτη του 2002, αποκάλυψε ετεροζυγώτες µε ποικιλία µεταλλάξεων του γονιδίου SLC12 A 3 σε ποσοστό 1% στους Ευρωπαίους 3,21. Η διαφορική διάγνωση του συνδρόµου Gitelman περιλαµβάνει καταστάσεις που εµφανίζουν υποκαλιαιµία και κυρίως το σύνδροµο Bartter. Το σύνδροµο Bartter εκδηλώνεται σε ηλικία µικρότερη των 6 χρόνων, µε βαρύτερη συµπτωµατολογία, η βλάβη εντοπίζεται στο ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, χαρακτηρίζεται από υπερασβεστιουρία και σπανιότερα από υποµαγνησιαιµία, ενώ η υπερπλασία της παρασπειραµατικής συσκευής αποτελεί σταθερό ιστολογικό εύρηµα 2,3,14,22. Η θεραπεία του συνδρόµου Gitelman περιλαµβάνει την από του στόµατος χορήγηση αλάτων Mg και, στην αρχή τουλάχιστον, K για γρήγορη ανάταξη της υποκαλιαιµίας. Στη συνέχεια, στην πλειονότητα των περιπτώσεων χορηγούνται µόνο άλατα Mg ως θεραπεία υποκατάστασης. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία αποτρέπει τον κίνδυνο τετανικών επεισοδίων και άλλων επιπλοκών του συνδρόµου Gitelman και διασφαλίζει άριστη πρόγνωση 2,3. Bιβλιογραφία 1. Gitelman HI, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypomagnesemia. Trans Assoc Am Phys 1966, 79: 221-3. 2. Lee YT, Wang IF, Lin TH, Huang CT. Gitelman syndrome: Report of three cases and literature review. Kaohsiung J Med Sci 2006, 22: 357-62. 3. Riveira-Munoz E, Chang Q, Bindels RJ, Devuyst O. Gitelman s syndrome: towards genotype-phenotype correlations? Pediatr Nephrol 2007, 22 : 326-32. 4. Rodriguez Soriano J. Tubular disorders of electrolyte regulation, In: Pediatric nephrology. Barratt M, Avner E, Harmon W (eds), 4th ed 1999, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore, USA pp 545-63. 5. Gross P. Gitelman syndrome: When will it turn into Gitelman disease? Pediatr Nephrol 2003, 18: 613-6. 6. Rudin A. Bartter s syndrome: a review of 28 patients followed for 10 years. Acta Med Scand 1988, 224: 165-71.
7. Knoers NV, Levtchenko EN. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis 2008, 3: 22. 8. de Haan J, Geers T. Berghout A. Gitelman syndrome in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2008, 103(1):69-71 Epub 2008, 17. 9. Onem Y, Kucukardali Y, Sahan B, Atasoyu EM, Ipciolu O, Terekeci H, Solmazgul E, Top C, Oktenli C. Analyses of Subjects with Hypokalemic Metabolic Alkalosis, Gitelman s and Bartter s Syndrome. Ren Fail. 2008, 30(7): 691-4. 10. Schelingmann K, Konrad M, Seyberth H. Genetics of hereditary disorders of magnesium homeostasis. Pediatr Nephrol 2004, 19: 13-25. 11. Maki K, Ukimura Y, Akiyama M, Shiraishi J, Sudo Y, Sato T, et. al. Hypokalemic alkalosis with hypocalciuria and normomagnesemia: a subgroup of Gitelman s syndrome? Clin Exp Nephrol 1999, 3: 46-50. 12. Watanabe T. Gitelman syndrome with hypocalciuria and normomagnesemia. Clin Exp Nephrol 2000 4: 271. 13. Στεφανάκη Σ, Τσεκουρά Θ, Σχοινάκη Α, Καπόγιαννης Α, Τσιλιµιγκάκη Α. Σύνδροµο Gitelman: Περιγραφή περίπτωσης : ελτ Α Παιδιατρ Κλιν Παν. Αθηνών 2003, 50(4): 393-7 14. Simon DB, Nelson Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM, et. al. Gitelman s variant of Bartter s syndrome, inherited hypokalemic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide sensitive Na-Cl cotransporter. Nat Genet 1996, 12:24-30 15. Urbanova M, Reiterova J, Rysava R, Stekrova J, Merta M. Genetic analysis of Gitelman syndrome patients from the Czech Republic and Slovakia-Three novel mutations found. Kidney Blood Press Res 2006, 29: 360-5. 16. Bianchetti MG, Betinelli A, Casez JP, Basilico E, Metta MG, Spicher I, et. al. Evidence for disturbed regulation of calciotropic hormone metabolism in Gitelman syndrome. J Clin Ednocrinol Metabol 1995, 80: 224-8. 17. Amirlak I, Dawson KP. Bartter syndrome : an overview. Q J Med 2000, 93: 207-15. 18. Quamme GA. Renal magnesium handling: new perspectives in understanding old problems. Kidney Int 1997, 52: 1180-95. 19. Dai LJ, Friedman PA, Quamme GA. Acid-base changes alter Mg ++ uptake in mouse distal convoluted tubule cells. Am J Physiol 1997, 272: F 759-66. 20. De Rouffignac C, Quamme GA. Renal magnesium handling and its hormonal control. Physiol Rev 1994, 74: 105-322. 21. Reissinger A, Ludwig M, Utsch B, Promse A, Baulmann J, Weisser B, et. al. Novel NCCT gene mutations as a cause of Gitelman s syndrome and a systematic review of mutant and polymorphic NCCT alleles. Kidney Blood Press Res 25: 354-62. 22. Gladdar RK, Abutiba F. Gitelman s syndrome : a separate disorder or a variant of Bartter syndrome. Kuw Med. J 2006, 38(2): 144-6.
Αλληλογραφία:. Κατσανίδης Β Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ. Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ Στ. Κυριακίδη 1 546 36 Θεσσαλονίκη Tηλ.: 2310 994808, e-mail: dimkat@auth.gr Correspondence author: D. Katsanidis 2 nd Department of Pediatrics Aristotle University of Thessaloniki AHEPA Hospital 1 St. Kiriakidi st 546 36 Thessaloniki Greece Tel.: 2310 994808 e-mail: dimkat@auth.gr