Dodatak I. Znanstveni zaključci i razlozi za odbijanje, koje je predstavila Europska agencija za lijekove

Dodatak I Znanstveni zaključci i razlozi za odbijanje, koje je predstavila Europska agencija za lijekove

Znanstveni zaključci i razlozi za odbijanje, koje je predstavila Europska agencija za lijekove Cjelokupan sažetak znanstvene ocjene lijeka Labazenit Pitanje kvalitete Smatra se da je ovaj lijek prihvatljive kvalitete. Fizikokemijski i biološki aspekti relevantni za jednoobraznu kliničku učinkovitost lijeka ispitani su i kontrolirani na odgovarajući način. U trenutku donošenja mišljenja, ne postoje neriješena pitanja kvalitete djelatne tvari ili lijeka. Pitanje djelotvornosti Klinička farmakologija Mehanizam djelovanja, primarna i sekundarna farmakologija salmeterola i budesonida dobro su poznati. Ocjenjivanjem sistemne djelotvornosti na osovinu HPA dokazano je da 24-satni AUC za kortizol u plazmi ostaje stabilan u placebo grupi, dok je bio povećan u svim grupama, koje su primale aktivno liječenje. Čini se da Labazenit 300/25 µg smanjuje kortizol u krvnom serumu (AUC0-12 sati) više od lijeka Labazenit 150/25 µg i djelatnih usporedivih lijekova, no razlika se nalazi u okviru prethodno definiranih granica ekvivalencije. Ovi nalazi potvrđeni su 24-satnim promatranjem kortizola u urinu. Farmakokinetički podaci i in vitro podaci potvrđuju dozu proporcionalno s obzirom na budesonid između Labazenit 300/25 μg i Labazenit 150/25 μg. Farmakokinetički profil salmeterola bio je isti za Labazenit 150/25 μg i 300/25 μg u ispitivanju BUSAL-DP102. Izostanak farmakokinetičke interakcije između budesonida i salmeterola potvrđen je rezultatima ispitivanja SMB-BUSAL-SD101. U tri farmakokinetička ispitivanja izlaganje budesonidu nakon inhalacije lijeka Labazenit uspoređeno je s djelatnim usporedivim lijekovima, koji sadrže budesonid (Pulmicort ili Symbicort). Dva ispitivanja (SMB-BUSAL-SD032, SMB-BUSAL-SD033) pokazala su točkovne procijene za C max i AUC, koje su bile razmjerno blizu jedinstvenih vrijednosti, no pojedinačna ispitivanja nisu formalno pokazala bioekvivalencija za oba parametra budesonida na temelju 90% intervala pouzdanosti od 80-125%. Treće ispitivanje (SMB-BUSAL- SD111) pokazalo je otprilike 20% manje taloženja u plućima za budesonid prilikom usporedbe lijeka Labazenit s lijekom Pulmicort. Razlika u dozi finih čestica (FPD) potencijalno je doprinijela razlikama uočenima u farmakokinetičkim parametrima. Podešavanjem za FPD, rezultati su se našli u okviru granica bioekvivalencije. No, ovo se ne smatra primjerenim s obzirom da ispravak FPD nije bio prethodno definiran u protokolu ispitivanja, te takvi ispravci farmakokinetičkih parametara ne mogu biti prihvaćeni, osim ako nije utvrđena jasna korelacija između in vitro i in vivo. Stoga, farmakokinetički podaci nisu dostatna podrška za usporedivu protuupalnu kontrolu budesonida lijeka Labazenit, te protuupalna kontrola budesonida treba se utvrditi u kliničkim ispitivanjima. Farmakokinetičko ispitivanje BUSAL-SD21 u zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je sistemna bioraspoloživost (Cmax i AUC) salmeterola bila viša nakon inhalacije lijeka Labazenit 150/25 µg u odnosu na lijek Serevent Diskus 50 µg (salmeterol). Veće sistemno izlaganje salmeterolu nije rezultiralo daljnjim ozbiljnim dodatnim plućnim nuspojavama. Komparativna djelotvornost i sigurnost salmeterol mora se utvrditi u kliničkim ispitivanjima.

Klinička djelotvornost Indikacija elevacije Rezultati ispitivanja BUSAL III-02-01 pokazali su superiornost obje doze lijeka Labazenit u odnosu na samo djelatni usporedivi lijek, koji sadrži budesonid (Pulmicort 400 µg), za varijabilni jutarnji PEF primarne djelotvornosti i za predviđeni FEV1 %. No, nije dokazan odnos doza-odgovor između dvije različite jačine lijeka Labazenit. Iz tog razloga, ispitivanje BUSAL III-02-1 ne može se smatrati osjetljivim za dokazivanje usporedive protuupalne kontrole budesonida između lijeka Labazenit i usporedivog lijeka. Indikacija supstitucije PD ispitivanje BUSAL II-10-1 dizajnirano je kako bi dokazalo bronhodilatacijsku usporedivost između lijeka Labazenit i djelatnog usporedivog lijeka koji sadrži samo salmeterol (Serevent). Varijabla primarne djelotvornosti bila je prosječna promjena u FEV 1,max (L). Interval pouzdanosti 98,33% nalazi se -0,16 0,12 izvan unaprijed definiranog ograničenja ekvivalencije (150 ml). S obzirom da u ovoj studiji nisu uočene klinički relevantne razlike u sigurnosnim parametrima, CHMP mogao je donijeti mišljenje o neinferiornosti komponente salmeterola na temelju ukupnosti dokaza dostupnih usprkos nalazu CI. Odnos doza-odgovor za lijek Labazenit uočen je tijekom trajanja odgovora, kako je izraženo sa FEV1AUC 8-12h. S obzirom na indikaciju za elevaciju, usporedivo protuupalno djelovanje budesonida između lijeka Labazenit i djelatnog usporedivog lijeka, koji sadrži budesonid, trebalo je biti utvrđeno, no to nije bio slučaj. U pomoćnim ispitivanjima BUSAL III-05-1 i BUSAL III-08-1, u kojima lijek Labazenit uspoređen s drugim fiksnim kombinacijama LABA i ICS (budesonid), odgovori parametara funkcije pluća i kliničkih parametara bili su usporedivi s reakcijama u pivotalnom ispitivanju BUSAL III-02-1. No, samo jedna doza lijeka Labazenit i djelatnog usporedivog lijeka, koji sadrži budesonid, upotrjebljena je u oba ispitivanja, te stoga nacrt ispitivanja nije osjetljiv za uvjerljivu ocjenu usporedivosti protuupalne kontrole budesonida. Sigurnosna pitanja Budesonid i salmeterol dobro su poznate tvari, koje se primjenjuju u liječenju astme. Iako trenutno nisu odobreni kao fiksna kombinacija, zasebne su komponente licencirane i bile su vjerojatno korištene zajedno pri istovremenoj primjeni LABA i ICS, sukladno smjernicama za liječenje. U kliničkim ispitivanjima, lijek Labazenit 300/25 µg i lijek Labazenit 300/25 µg bili su sigurni i dobro podnošeni tijekom razdoblja liječenja u trajanju do jedne godine. Ne postoje razlike u nuspojavama nakon kratkoročnog izlaganja i dugoročnog izlaganja. Nuspojave povezane s liječenjem usporedive su s usporedivim lijekovima. Nisu se pojavili nikakvi novi sigurnosni problemi. Nisu se pojavile nikakve specifične nuspojave, koje bi bile značajno povećana u određenoj podpopulaciji. U ispitivanjima PK uočen je povišen C max za salmeterol. Povišen C max može biti povezan s povećanim nuspojavama, poput tremora, povišenom razinom glukoze, hipokalemije ili mišićnih grčeva. Uočena incidencija ovih događaja bila je niska u kontroliranoj kohorti i dugoročnoj kohorti, što ukazuje da je klinička relevantnost nalaza vjerojatno ograničena. U slučaju srčanih bolesti, nema neočekivanih sigurnosnih znakova. Sve srčane bolesti i abnormalnosti EKG-a nalaze se unutar granica očekivanog. S obzirom na učinak na kortizol u krvnom serumu čini se da lijek Labazenit 300/25 µg uzrokuje veće smanjenje od lijeka Labazenit 150/25 µg i djelatnih usporedivih lijekova (budesonid+salmeterol), no razlika se nalazi unutar prethodno definiranih granica ekvivalencije. Ukupno, sigurnosni profil lijeka Labazenit smatra se dostatno okarakteriziranim i njime se može

upravljati na zadovoljavajući način u kliničkoj praksi. Stoga je CHMP zaključio dana 21. ožujka 2013. godine da je omjer koristi i rizika lijeka Labazenit negativan. Nakon usvajanja znanstvenih zaključaka CHMP dana 21. ožujka 2013. da se Labazenit ne može odobriti pri sljedećoj indikaciji: Labazenit je indiciran za redovito liječenje astme u odraslih osoba, kada je primjerena uporaba kombinacije lijekova (inhalirani kortikosteroidi i dugodjelujući β 2 -agonist): - bolesnici koji se ne kontroliraju na primjeren način s inhaliranim kortikosteroidima i prema potrebi inhaliranim kratkodjelujućim β 2 -agonistima. ili - bolesnici koji su već kontrolirani na primjeren način inhaliranim kortikosteroidima i dugodjelujućim β 2 -agonistima. na temelju sljedećih razloga za odbijanje zahtjeva za odobrenje za stavljanje lijeka u promet: usporedivost protuupalne kontrole budesonida između lijeka Labazenit i usporedivog lijeka nije dokazana u kliničkim ispitivanjima na odgovarajući način. Ispitivanje BUSAL III-02-1 ne smatra se osjetljivim za dokazivanje usporedive protuupalne budesonida između lijeka Labazenit i usporedivog lijeka s obzirom da nema razlika u djelovanju između dvije doze lijeka Labazenit ispitane u ispitivanju. Popratna ispitivanja BUSAL III-05-1 i BUSAL III-08-1 bila su ograničena u smislu da je testirana samo jedna doza za oba lijeka, lijek Labazenit i usporediv lijek, te je stoga upotrjebljen dizajn, koji nije osjetljiv za uvjerljivu ocjenu usporedivosti. dostupni farmakokinetički podaci ne potkrjepljuju usporedivu protuupalnu kontrolu budesonida između lijeka Labazenit i referentnog lijeka s obzirom da su pokazali manju bioraspoloživost budesonida iz lijeka Labazenit, što ukazuje na manje taloženje budesonida u plućima. Tek nakon ispravka doze finih čestica (FPD) bilo je moguće dokazati usporedivu bioraspoloživosti, no ovo se ne smatra primjerenim s obzirom da ispravak FPD nije prethodno specificiran, te takav ispravak nije prihvatljim osim ako nisu udovoljeni određeni zahtjevi (primjerice utvrđena je jasna korelacija in vitro i in vivo). dana 28. travnja 2013. godine, podnositelj zahtjeva podnio je svoje detaljne razloge za zahtjev za ponovno ispitivanje mišljenja CHMP kojim se preporuča odbijanje zahtjeva za odobrenje za stavljanje lijeka u promet. Sažetak razloga za ponovno ispitivanje dostaljenih od strane podnositelja zahtjeva: Podnositelj zahtjeva zatražio je ponovno ispitivanje mišljenja CHMP o lijeku Labazenit, ponovnu ocijenu omjera koristi i rizika u liječenju odraslih bolesnika s astmom pri indikaciji elevacije i supstitucije. Podnositelj zahtjeva osvrnuo se na mišljenje CHMP u svezi s manjkom usporedivosti protuupalne kontrole budesonida lijeka Labazenit i djelatnog usporedivog lijeka u kliničkim ispitivanjima i u ispitivanjima PK. Podnositelj zahtjeva smatra da je takva usporedba dokazana na zadovoljavajući način u dosjeu lijeka Labazenit. Podnositelj zahtjeva osvrnuo se na sljedeće probleme: Sukladno CHMP, usporedivost kontrole astme i protuupalna kontrola budesonida između lijeka Labazenit i usporednih lijekova nisu dokazane na primjeren način u kliničkim istraživanjima. No, lijek Labazenit jest novi FDC, te sukladno podnositelju zahtjeva stoga nije primjereno razmatrati ovaj lijek u smislu bioekvivalencije s usporedivim FDC. Primarna svrha razvojnog programa za lijek Labazenit bila je dokazati nadmoćnost, a usporedivost samo preko ICS u bolesnika oboljelih od astme, u skladu sa smjernicom za FDC (CHMP/EWP/240/95),

smjernicom za OIP (novi kombinirani lijekovi fiksne doze bez odobrenih kombiniranih referentnih proizvoda fiksne doze) i smjernicama GINA. Činjenica da je dosje za lijek Labazenit primarno temeljen na superiornosti u odnosu na monoterapiju ICS bilo je konzistentno primjenjivo tijekom cijelog razvojnog programa, i jasno je pojašnjeno CHMP u svakom trenutku tijekom cijelog razvoja ovog novog lijeka. Cilj ispitivanja PK za novi FDC jest potvrda kliničkih podataka. Ovo je bio slučaj u dosjeu lijeka Labazenit s obzirom da podaci PK pokazuju da je isporuka djelatnih sastojaka u lijeka Labazenit uspoređena s referentnim mono lijekovima rezultirala sličnom bioraspoloživošću. Bez ispravka za FPD samo jedno od četiri ispitivanja, kojim se uspoređuje izlaganje budesonidu, pokazalo je rezultate neznatno inferiornije u odnosu na donju granicu prethodno definiranih prihvaćenih ograničenja (procjena 0,8 točke za budesonid). Druga ispitivanja nisu istaknula bilo kakvo inferiorno izlaganje budesonidu sadržanom u lijeku Labazenit u usporedbi s referentnim lijekovima, koji sadrže budesonid. Nadalje, s obzirom na varijabilnost referentnog lijeka, posebice se lijek Pulmicort Turbohaler uvelike pokazao (u 16 šarži) iznimno varijabilnim od jednog proširenja do drugog, činilo se vrlo izazovnim svaki put postići bioekvivalenciju s lijekom Labazenit. Značajniji izazov predstavljaju niža varijabilnost i ovisnost o zračnom protoku isporuke lijeka i taloženje u plućima, koje je rezultatom učinkovite primjene lijeka Labazenit pomoću proizvoda Axahaler u odnosu na postojeće proizvode. Podnositelj zahtjeva smatra da je razvoj ovog novog FDC s proizvodom, koji nudi značajnu prednost u odnosu na postojeće proizvode za isporuku lijeka, značajna prednost Labazenit Axahaler u odnosu na lijekove dostupne na tržištu. Pitanje odnosa doza-odgovor, koje je raspravljano tijekom Znanstvenog savjeta (SA), a koje je razmotreno u skladu s preporukama CHMP/SAWP (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010), nije bilo spomenuto tijekom ocjenjivanja dosjea lijeka Labazenit. Dodatna testiranja PK i in-vitro, koja je preporučio SA, provedena su, te jasno dokazuju odnos doze-odgovora budesonida. U ocijeni izvješća CHMP jasno je navedeno da je udovoljeno preporukama SA. Posebna prednost formulacije lijeka Labazenit u odnosu na iste postojeće lijekove nije dovoljno uzeta u obzir tijekom ocjene. Tijekom procjene CHMP naveo je manji otpor Axahaler proizvoda u odnosu na proizvode dostupne na tržištu kao jasnu prednost za bolesnike sa slabijim stopama inhalacijskog zračnog protoka, no ova prednost se ne pojavljuje u ocjeni omjera koristi i rizika, dok je, prema podnositelju zahtjeva ova prednost od kliničkog značaja za bolesnike s umjerenom do teškom astmom. Podnositelj zahtjeva vjeruje da postoji cijeli niz nedosljednosti u postupku ocjenjivanja dosjea lijeka Labazenit: podnositelj zahtjeva uočio je pogreške i nedosljednosti u D180 LOI s percepcijama, koje potencijalno navode na pogrešne zaključke stvarne vrijednosti u dosjeu, te dodatne nedosljednosti u procijeni većine primjedbi od D120 LOQ do D180 LOI. Podnositelj zahtjeva zahtjeva da se dosje lijeka Labazenit ocjeni na temelju istog znanstvenog zaključivanja od strane CHMP kao što je to slučaj s ICS/LABA FDC Flutiform s obzirom da su slične primjedbe, posebice u svezi sa farmakokinetičkim podacima, navedene u slučaju lijeka Flutiform, te je nedavno (28. lipnja 2012. godine) tijekom arbitražnog postupka CHMP zaključeno da iste nemaju nikakav klinički značaj. CHMP razmatrao je sljedeće: CHMP ocjenio je detaljne razloge za ponovno ispitivanje i argumentaciju predstavljenu od strane podnositelja zahtjeva, te je razmotrio viđenja ad-hoc sastanka stručne grupe održanog 11. lipnja 2013. godine.

Stav CHMP o razlogu 1 Smjernica za OIP (CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1) navodi zahtjeve za razvijanje kombiniranih lijekova. Uzimajući u obzir specifičnu situaciju unutar fiksne doze kombinacije ICS/LABA, smjernica zahtjeva dokazivanje terapijske ekvivalencije, posebice za LABA i ICS. Uzimajući u obzir postepeni pristup, te u slučaju da se za komponente LABA ili ICS (ili za oboje) ne može dokazati ekvivalenciju u smislu PK, djelotvornost komponente LABA ne može se ocijeniti nakon inhalacije jedne doze bilo mjerenjem dilatacije bronha tijekom najmanje 80% trajanja djelovanja ili ispitivanjima bronhalne provokacije; djelotvornost komponente ICS utvrđuje se na temelju ispitivanja višestrukih inhalacija doza tijekom vremena. U ispitivanju BUSAL III-02-1, liječenje lijekom Labazenit 150/25 µg i lijekom Labazenit 300/25 µg bilo je superiorno u odnosu na liječenje lijekom Pulmicort nakon 12 tjedana liječenja za primarne parametre za PEF. Promjena s lijeka Pulmicort nakon 12 tjedana na lijek Labazenit 150/25 µg ili Labazenit 300/25 µg rezultirala je statističkim značajnim povećanjima u jutarnjim vrijednostima PEF od 12. tjedna do 18. i 24. tjedna u obje liječene grupe. No, razlike u 12. tjednu i u 24. tjednu između lijekova Labazenit 150/25 µg i Labazenit 300/25 µg nisu bile statistički značajne za PEF. Srednje jutarnje vrijednosti PEF s manjom dozom bile su čak bolje od vrijednosti s većom dozom u obje točke. Razlike u reakcijama kliničke doze između dvije doze lijeka Labazenit nisu stoga bile dokazane. Nemogućnost dokazivanja značajne razlike u kliničkom djelovanju između obje jačine dokazuje nemogućnost diskriminacije između dvije doze za koje je poznato da se razlikuju, te čini ispitivanje neuvjerljivim. Više saznanja o odnosu između doza i kliničkih odgovora bilo bi potrebno za sigurnu i djelotvornu uporabu kombinacije u individualnih bolesnika. S obzirom da je samo jedna doza procijenjena u ispitivanjima BUSAL III-05-1 i BUSAL III-08-1, nedostaje osjetljivost eseja ovih ispitivanja. Ostaje nejasno, jesu li ispitivanja osjetljiva na dokazivanje razlika između lijeka Labazenit i usporedivih lijekova. Stoga, nije dokazana neinferiornost u niti jednom ispitivanju. Kao dio SA (EMA/CHMP/SAWP/14715/2010), podnositelju zahtjeva savjetovano je da se samo ispitivanje BUSAL III-02-1 približilo ispunjavanju potrebnih kriterija za pivotalno ispitivanje djelotvornosti. Nadalje, CHMP potvrđuje da nije bilo razlika u djelotvornosti između dvije jačine novog FDC. S obzirom na dva ispitivanja djelotvornosti BUSAL-III-08-1 i BUSAL-III-05-1, CHMP smatra da oba ispitivanja nedostaje osjetljivost, te stoga nije sigurno jesu li isti zaključci mogli biti donijeti da su se uspoređivale različite jačine / režimi doziranja. CHMP je također zaključio da bi bili potrebni značajni dodatni podaci o kliničkoj djelotvornosti. Podnositelj zahtjeva predložio je ICS u lijeku Labazenit FDC u dvije različite jačine doziranja (budesonid 150 μg i 300 μg) kako bi se propisivačima omogućila fleksibilnost pri ostvarivanju i održavanju odgovarajuće kontrole astme. No, udvostručavanje doze budesonida nema jasan učinak na parametre djelotvornosti, čime se postavlja pitanje pogodnosti predložene jačine doze za ICS. Nadalje, nakon što je postignuta kontrola astme, smjernice preporučaju neophodno smanjivanje doze liječenja. Prema podnositelju zahtjeva, za niti jednu kombinaciju ICS-LABA nije dokazan značajan učinak odnosa doza-odgovora za sve kombinacije, koje su stavljene u promet i istražene. Krivulja odnosa dozaodgovora tradicionalno se smatrala ravnom za ICS. Jedan od razloga kojim se pojašnjava nedostatak odnosa doza-odgovora u ispitivanju BUSAL-III-02-01 jest taj da je izveden na gornjoj granici krivulje odnosa doza-odgovora, a ne u rastućem dijelu krivulje. No, odnos doza-odgovor ovisi, također, o mjerenom parametru i težini astme.

Na temelju podataka PK, može se očekivati odnos doza-odgovor između dvije jačine lijeka Labazenit. No, proporcionalnost doza i odnos doza-odgovor su dva različita koncepta. I dalje se postavlja pitanje zašto ispitivanje BUSAL III-02-1 nije diskriminiralo dva liječenja, za koja je poznato da se razlikuju u smisli podataka PK. Podnositelj zahtjeva proveo je ispitivanje, ispitivanje BUSAL-II-10-2, kako je i preporučeno tijekom SA, sa ciljem procjene sistemnog djelovanja dvije jačine kombinacije fiksne doze uspoređene s placebom tijekom mjerenja 24-satnog kortizola u plazmi, no dvije jačine lijeka Labazenit bile su ekvivalentne (a ne superiorne) u povećanju AUC 24-satnog kortizola u plazmi. Podnositelj prijave zatražio je da se dosje lijeka Labazenit treba procijeniti na temelju istog znanstvenog zaključivanja kao kombinirani, stlačeni inhalati, suspenzije Flutiform Affilia 50/5, 125/5 i 250/10 mikrograma fiksne doze, koji sadrže djelatne tvari flutikason propionat i formoterol fumarat u tri jačine. Ovi su zahtjevi dostavljeni u skladu s Direktivom 2001/83/EC, članak 10.b putem decentraliziranog postupka, te su upućeni CHMP (EMEA/H/A-29/1326) s obzirom da nije postignut dogovor u sklopu DC postupka te u okviru postupka upućivanja CMD(h). Klinički razvojni program dizajniran je sa ciljem usporedbe djelotvornosti i sigurnosti lijeka Flutiform s njegovim komponentama, koje se zasebno primjenjuju, te s njegovim individualnim komponentama, koje primjenjuju zajedno, no inhaliraju se iz različitih inhalatora. Dodatna pomoćna ispitivanja uspoređuju djelotvornost i sigurnost lijeka Flutiform s drugim kombinacijama terapija, uključujući lijek Seretide. Iako su zahtjevi mogli biti na određeni način usporedivi, različiti dizajni ispitivanja i različiti paketi ispitivanja isključuju izravnu usporedbu. Stoga, primjedbe navedene u slučaju lijeka Flutiform ne mogu se jednostavno ekstrapolirati na drugi postupak. CHMP zaključuje da usporedivost protuupalne kontrole budesonidom nije primjereno dokazana između lijeka Labazenit i usporedivih lijekova u kliničkim ispitivanjima. Stoga, razlog 1 za odbijanje ostaje neriješen. Stav CHMP o razlogu 2 Podnositelj zahtjeva osporio je valjanost primjene podataka PK za dokazivanje terapijske ekvivalencije s obzirom na djelotvornost. U tom su smislu ispitivanja PK, pod uvjetom da su dizajnirana i provedena na primjeren način, prihvaćena od strane CHMP u smjernicama za OIP kao surogat za usporedbu djelotvornosti, iako je izlaganje bilo nakon događaja. Nadalje, nedostatak ekvivalencije PK može se isključiti od strane PD i/ili kliničkih ispitivanja s dostatnom osjetljivošću eseja. Ispitivanje SMB-BUSAL SD111 provedeno je sa ciljem dokazivanja bioraspoloživosti kombinacije fiksne doze lijeka Labazenit 150/25 µg u odnosu na referentni lijek Symbicort Turbuhaler 160/45µg, koji se primjenjuje s aktivnim ugljenom. Tek nakon ispravka za vrijednost FDP, bioraspoloživost budesonida iz oba lijeka bila je slična. No, ispravak FDP može se smatrati prihvatljivim, ako je prethodno utvrđen jasan IV/IVC za FDP između in vitro parametara i farmakokinetičkih parametara (sistemna sigurnost i taloženje u plućima), te ako je ispravak FPD prethodno definiran u protokolu ispitivanja. Podnositelj zahtjeva razliku u izlaganju ne smatra relevantnom, jer je razlika u istom redu veličine kao i u drugih izvora varijacije za dani oralni inhalirani sastojak. Nekoliko inhalata bilo je dostupno s markiranim varijetetom proizvoda od istog nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Ovi proizvodi zahtijevaju različite inhalacijske tehnike, a u praksi bolesnicima se savjetuje da sve inhalate uzimaju iz istog inhalatora (pmdi ili DPI) ovisno o njegovim/njezinim sposobnostima rukovanja proizvodom. Dakle, dobro je prepoznato da uporaba različitih proizvoda može rezultirati različitim taloženjima u plućima i sistemnom izlaganju, te da oni nisu neophodno izmjenjivi bez podešavanja doze.

Podnositelj zahtjeva smatra intraindividualnu varijabilnost u inhalaciji OIP vrlo visokom, što uzrokuje različito izlaganje pri svakoj prilici. Visoko varijabilni lijekovi (HVDP) su oni lijekovi, čija je intraindividualna varijabilnost za parametar veća od 30%. Ako podnositelj zahtjeva sumnja da se lijek može smatrati visoko varijabilnim u svojoj stopi i/ili razmjeru apsorpcije, može provesti ispitivanje dizajna repliciranom križnom zamjenom skupina. Nadalje, ovi HVDP mogu biti, ako je opravdano, ocjenjeni sa širim rasponom prihvata za Cmax. Varijabilnost u farmakokinetici budesonida i salmeterola nakon oralne inhalacije ne smatra se preprekom za dokazivanje ekvivalencije. Varijabilnost u dozi finih čestica između grupa jest poznati problem za dokazivanje ekvivalencije na temelju farmakokinetike, no podnositelj zahtjeva može odabrati grupe, koje se koriste za usporedbu, te može odabrati testne i referente lijekove koji su što više sličniji u svim svojim in vitro parametrima. Podnositelji zahtjeva prezentirali su novo prikupljene podatke iz ispitivanja PK SMB-BUSAL SD033, SMB-BUSAL SS032, SMB-BUSAL SS071 i SMB-BUSAL SD111. No, samo u ispitivanju SMB-BUSAL SD111 koristila se metoda blokade ugljenom i izmjerenog taloženja u plućima. Nasuprot tome druga tri ispitivanja PK mjerila su sistemno izlaganje, te se stoga prikupljanje podataka smatra neprihvatljivim. CHMP razmotrio je u dostatnoj mjeri učinkovitost proizvoda (Axahaler) predviđenog za primjenu lijeka u pluća u usporedbi s referentnim proizvodima, te se ista smatra primjerenom s obzirom na terapijski ishod gotovog lijeka predviđenog za odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet. Atributi kvalitete lijeka Labazenit ne mogu prevagnuti činjenicu da klinička djelotvornost nije dokazana u dostatnoj mjeri. Trenutno negativan omjer koristi i rizika kliničke učinkovitosti ne može se modificirati svojstvima lijeka. Bez obzira na to svojstva lijeka su sastavni dio kliničke djelotvornosti gotovog lijeka, što znači da su dobra svojstva učinkovitosti proizvoda na odgovarajući način pokrivena CHMP AR. Stoga, podaci PK nisu dokazali usporedivu protuupalnu kontroli budesonida između lijeka Labazenit i referentnog proizvoda, kako je dokazano u donjoj bioraspoloživosti budesonida za lijek Labazenit, što indicira manje taloženje budesonida u plućima. Stoga, razlog 2 za odbijanje ostaje neriješen. Razmatrajući točke koje je naveo podnositelj zahtjeva u vezi s nekonzistentnošću postupka ocjene dosjea Labazenit, izvjestitelji AR (D80 AR, D150 JAR, D180 JAR), koji su dostavljeni podnositelju zahtjeva na uvid, samo prikazuju stav izvjestitelja, te nisu obvezujući za CHMP. CHMP može postaviti nova pitanja u bilo kojem trenutku tijekom postupka procjene. Načelno, na temelju ocjene detaljnih razloga za ponovno ispitivanje dostavljenih od strane podnositelja zahtjeva, CHMP smatra da omjer koristi i rizika za lijek Labazenit ostaje negtivan na temelju istih razloga koji su uzrokovali nekativan zaključak prvotnog postupka ocjene. Razlozi za odbijanje Budući da usporedivost protuupalne kontrole budesonida nije dokazana na odgovarajući način između lijeka Labazenit i usporedivog lijeka u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanje BUSAL III-02-1 ne smatra se osjetljivim za dokazivanje usporedive protuupalne kontrole budesonida između lijeka Labazenit i usporedivog lijeka s obzirom da nema razlike u djelotvornosti između dvije doze lijeka Labazenit ispitanih u ispitivanju. Pomoćna ispitivanja BUSAL III-05-1 i BUSAL III-08-1 sadržavala su ograničenje da je samo jedna doza od oboje, lijek Labazenit i usporedivi lijeka, testirana, stoga korištenje dizajna koji nije osjetljiv na uvjerljivu usporedivost ocjene. dostupnost farmakokinetičkih podataka ne podržava usporedivu protuupalnu kontrolu budesonida između lijeka Labazenit i referentnog lijeka s obzirom da je dokazana manja bioraspoloživost budesonida iz lijeka Labazenit, što ukazuje na manje taloženje budesonida u plućima. Samo ispravljanjem za vrijednost doze finih čestica (FPD) bilo je moguće dokazati usporedivu bioraspoloživost, no to se ne smatra primjerenim s obzirom da FPD ispravak nije prethodno

definiran i takav ispravak nije prihvatljiv, osim ako nije udovoljeno određenim zahtjevima (primjerice mora biti utvrđena jasna korelacija in vitro i in vivo). Mišljenje je CHMP da sukladno članku 12. Uredbe (EZ) br. 726/2004 djelotvornost prethodno navedenog lijeka nije valjano ili dostatno dokazana. Stoga, CHMP preporučio je odbijanje zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet lijeka Labazenit.