ATIIPERTEZIVI LEKVI KJI SIŽAVAJU VISKI KRVI PRITISAK SIŽAVAJU PVIŠEU AKTIVST ADREERGIČKG ERVG SISTEMA DELUJUĆI A RAZLIČITE IVE SISTEMA PDELA ATIIPERTEZIVA PREMA MEAIZMU DEJSTVA 1. BLKATRI EURA ADREERGIČKG SISTEMA KJI SPREČAVAJU SLBAĐAJE EURTRASMITERA PRIRDI ALKALIDI: RESERPI SITETSKI LEKVI (DERIVATI GVAIDIA): GVAETIDI 2. DEJSTV PREK CS SITETSKI LEKVI (DERIVATI ARILETALAMIA): METILDPA DERIVATI 2-AMIIMIDAZLIA:KLIDI, GVAFACI, GUABEZ 3. BLKATRI ALFA ADREERGIČKI RECEPTRA DERIVATI IAZLIA (AZSII): PRAZSI, DKSAZSI 4. BLKATRI BETA-1 ADREERGIČKI RECEPTRA 1
5. VAZDILATACIJA ARTERIJA U GLATKIM MIŠIĆIMA DERIVATI FTALAZIA: IDRALAZI, DIIDRALAZI DERIVATI BEZTIADIAZIA - DIAZKSID DERIVATI PIPERIDIA MIKSIDIL 6. VAZDILATACIJA ARTERIJA I VEA U GLATKIM MIŠIĆIMA ATRIJUM-ITRPRUSID 7. BLKATRI KALCIJUMVI KAALA 8. ACE IIBITRI (IIBITRI AGITEZI KVERTUJUĆEG EZIMA) PEPTIDI (PRILI): KAPTPRIL, EALAPRIL, LIZIPRIL 9. ATAGISTI AT RECEPTRA AZLI (SARTAI): LRSATA, VALSARTA... 1. BLKATRI EURA ADREERGIČKG SISTEMA KJI SPREČAVAJU SLBAĐAJE EURTRASMITERA a) PRIRDI PRIZVDI (ALKALID REZERPI) (IIBICIJA SIMPATIKUSA U DELVIMA CS) β-karbolin = piridino[3.4-b] indol JIMBA (3β,15α,20α) 2
3 C 3 C 16 18 17 C 3 USLV ZA DEJSTV: - SLBDA, PL. 1-3β, 16 β, 18 β - 15α, 17α, 20α C 3 REZERPI C 3 C 3 IPTEZIV I ATIPSITIK (SEDATIV DELVAJE A CS) DESERPIDI (11 DEMETKSIREZERPI) RESCIAMI (ESTAR METILREZERPATA I CIMETE KISELIE) STABILST REZERPIA 3 C 16 17 18 C 3 C 3 C 3 C 3 Enzim 3 C 16 17 18 C 3 - metilrezerpat - metabolit 16 17 18 C 3 rezerpinska kiselina 3
STABILST REZERPIA 3 C 2 3 C 3,4 dehidro derivat UV 2 3 C 3-epi b) SITETSKI LEKVI LEKVI KJI BLKADM PSTGAGLIJSKI ADREERGIČKI ERVI ZAVRŠETAKA IZAZIVAJU IPTEZIJU DERIVATI GVAIDIA: R =, gvanidin, pka = 13,6 kompletno protonovan pri p 7,2 PŠTA FRMULA AZCI PERIDRAZCI 4
pka vrednost PLARA E PRLAZI KRV - MŽDAU BARIJERU t 1/2 D 5 DAA ( KTIUIRA I PRLGIRA PAD KRVG PRITISKA) METABLIŠE D -KSIDA I KARBKSIEKSILAMI GVAIDIA (AKTIVI METABLITI) GVAETIDI 2-[(oktahidro-1-azocinil)etil] gvanidin sulfat PLARI MLEKUL KRAĆE PLUVREME ELIMIACIJE (K 10h) GVAKSA 1-(1,4-benzodioksan-2-il-metil)- gvanidin sulfat 5
2. DEJSTV PREK CS - DERIVATI ARILETALAMIA - alkilovan pol. smanjuje pristup MA α-metildpa (L)-3-(3.4-dihidroksifenil)-2- metil alanin α-metil-dpami PRDRUG (DEKARBKSILACIJA I β KSIDACIJA U CS) α-metil-radreali α-metil-radreali STIMULIŠE PRESIAPTIČKE α 2 RECEPTRE SMAJUJUĆI SLBADJAJE RADREALIA (VAZDILATACIJA I PAD KRVG PRITISKA) KRISTI SE PER-S (FILM TABLETE ESTABILST ZBG KATELA) ESTAR ETILDPAT - IDRLRID SE KRISTI PARETERAL p 3,5 6 (VDEI RASTVRI SE PUFERUJU I STABILIZUJU DDATKM ATIKSIDASA I ELATI AGEASA) DEJSTVM EZIMA MA I CMT METABLIŠE D IAKTIVI METABLITA 6
- DERIVATI 2-AMIIMIDAZLIA - AGISTI α 2 -RECEPTRA (CETRAL DEJSTV) 2-AMIIMIDAZLI KLIDI 2-[(2,6-dihloranilino]imidazolidin hlorid LR PVEĆAVA LIPFILST ZAMEA Cl IJE DALA ZAČAJE REZULTATE pka 8,05 t 1/2 K 20 h PRTVAI BLIK (BILŠKI AKTIVA) METABLIŠE D p-idrksiklidia I IZLUČUJE SE KA IAKTIVA GLUKURID TRASDERMALI FLASTERI, RAL, EPIDURALA IFUZIJA SA PIIDIMA - AALGEZIJA GVAFACI - -amidino-2-(2,6-dihlorfenil)acetamid DERIVAT 2-AMIIMIDAZLIA - TVREI AALG KLIDIA (AGISTA α 2 RECEPTRA) p 7,4, 67% EJIZVA, BIRASPL. 80% t 1/2 D 24 SATA 7
3 C C 3 Cl t 1/2 8 h I.V. I RAL MXIDI AGISTA IMIDAZLISKI RECEPTRA (I 1 ) LKALIZVAI U CS RILMEIDI METABLIČKI STABILA, t 1/2 8 h 3. BLKATRI ALFA ADREERGIČKI RECEPTRA - DERIVATI IAZLIA (AZSII) benzo[d]pirimidin = hinazolin 8
R R GRUPA AZIV LEKA PRAZSI IDRLRID 1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2- hinazolinil)-4-2- (furanilkarbonil) piperazin TERAZSI IDRLRID 1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-4- [(tetrahidro-2-furanil) karbonil] piperazin DKSAZSI IDRLRID 1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-hinazolinil)-4 [(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)karbonil] piperazin AZSII RAZLIKA U PLUVREMEU ELIMIACIJE: PRAZSI 3 h TERAZSI 12 h DKSAZSI 20 h PRIMEA: ATAGISTI α 1 RECEPTRA ATIIPERTEZIVI I BEIGA IPERPLAZIJA PRSTATE 9
4. BLKATRI BETA ADREERGIČKI RECEPTRA (LLI) ESELEKTIVI β ADREERGIČKI BLKATRI β 1 SELEKTIVI ADREERGIČKI BLKATRI - S(-) PEBUTLL - ADLL - PRPRALL - S(-)TIMLL - PIDLL - ACEBUTLL - ATELL - BETAKSLL - ESMLL - METPRLL - BISPRLL 5. VAZDILATACIJA ARTERIJA U GLATKIM MIŠIĆIMA - DERIVATI FTALAZIA - d c b a benzo[d]piridazin = ftalazin 10
IDRALAZI 1-hidrazinoftalazin pka 7,3, t 1/2 2-4 h DIIDRALAZI 1,4-dihidrazinoftalazin - U FIZILŠKIM USLVIMA DLAZI D PRTVAJA - KMBIUJU SE SA DRUGIM ATIIPERTEZIVIMA (ISU LEKVI PRVG IZBRA) METABLIZAM IDRALAZIA BEZILA KSIDACIJA -ACETILVAJE GRAĐEJE GLUKURIDA 11
- DERIVATI BEZTIADIAZIA - kiseo sulfonamidski R R 1 DIAZKSID 2 2 S S 7-hlor-3-metil-2-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksid DESULFAMIL AALG DIURETIKA BEZTIAZIDA PRIMARI ATIIPERTEZIVI EFEKAT (SMAJEI DIURETIČKI EFEKAT) a S SE PRIMEJUJE PARETERAL FTSEZIBILA - DERIVATI PIPERIDI-PIRIMIDIA - 2 MIKSIDIL 2 6-(1-piperidinil)-2,4-piridindiamin 3-oksid AKTIVIRA ATP-SEZITIVE K KAALE PR DRUG AKTIVIRA SE DEJSTVM SULFTRASFERAZA DAJUĆI MIKSIDIL SULFAT - (3)-S 3 t 1/2 4,5 h; DUŽIA DEJSTVA D 20 SATI EMA CETRAL DEJSTV I DEJSTV A ADREERGIČKI SISTEM SMAJUJE VASKULARI TPR U ARTERIJAMA, ZADRŽAVA a I VDU, KMBIUJE SE SA DIURETICIMA IDIKACIJA ADRGEA ALPECIJA 12
6. VAZDILATACIJA ARTERIJA I VEA U GLATKIM MIŠIĆIMA a 2 [Fe(C) 5 ] - a 2 [Fe(C) 5 ] - ATRIJUM-ITRPRUSID dinatrijum-pentacijanonitrozilferat (II) KRATK DEJSTV, SLBADJA KJI DELUJE VAZDILATATR METABLIŠE U JETRI PREK TICIJAATA (TKSIČA ZA JETRU) 7. BLKATRI KALCIJUMVI KAALA Ca BIEMIJSKI REGULATR SIAPTIČKI TRASMISIJA I MIŠIĆI KTRAKCIJA BLKATRI Ca KAALA SMAJUJU ILI SPREČAVAJU PVEĆAJE KCETRACIJE SLBDG Ca 2+ U CITZLU ĆELIJE REGULISAJEM TRASPRTA JA KRZ KAALE DELUJU A KAALE KJI SU U TVREM (KRATKTRAJA DEPLARIZACIJA) ILI IAKTIVISAM STAJU (STAJE ESETLJIV A DALJU DEPLARIZACIJU) 13
PDELA BLKATRA KALCIJUMVI KAALA 1. DERIVATI 1,4-DIIDRPIRIDIA (IFEDIPI, AMLDIPI, FELDIPI, IZRADIPI, IKARDIPI) 2. DERIVATI FEILALKILAMIA (VERAPAMIL) 3. DERIVATI BEZTIAZEPIA (DILTIAZEM) 4. DERIVATI DIAMIPRPAL ETRA (BEPRIDIL) 8. ACE IIBITRI (PRILI) REI-AGITEZI SISTEM ITEGRALI DE SISTEMA KJI REGULIŠE ZAPREMIU KRVI, BALAS ELEKTRLITA I ARTERIJSKI KRVI PRITISAK ACE IIBITRI IIBIRAJU EZIM KJI VRŠI KVERZIJU AGITEZIA I (IAKTIVI DEKAPEPTID) U AGITEZI II (KTAPEPTID) KJI IZAZIVA VAZKSTRIKCIJU. IIBIRAJU I PLAZMA KIAZU KJA IIBIRA VAZDILATATR BRADIKII 14
AGITEZIGE (α 2 GLBULI) REI AGITEZI I (DEKAPEPTID) 1 ACE - IIBITR AGITEZI II (KTAPEPTID) 2 VAZKSTRIKCIJA SEKRECIJA ALDSTERA PVEĆAJE PERIFERG VASKULARG TPRA PVEĆAJE RETECIJE VDE I ATRIJUMA PVIŠEJE KRVG PRITISKA AGITEZIGE Renin AGITEZI I (dekapeptid) ACE enzim angiotenzin konvertujući enzim (I ciljno mesto) ACE-IIBITRI (prili) AGITEZI II (oktapeptid) Aminopeptidaza A AT-receptori (II ciljno mesto) ATAGISTI AT-RECEPTRA (sartani) AGITEZI III Aldosteron IAKTIVI PEPTIDI Endo- i egzopeptidaze 15
ACE - EZIM GLIKMETALPRTEI 130 000 D VEZA ZA MEMBRAE ĆELIJA, ŠIRK RASPRSTRAJE U TKIVIMA SISARA IDEALA SUPSTRAT ZA ACE EZIM JE ACILVA TRIPEPTID SA SLBDM KARBKSILM GRUPM PŠTA FRMULA ACE-IIBITRA arilalkil kompleks Zn 2+ - tiol - α-amino karboksilat - fosfinat C 3 lizin ciklus aminokiselina heterociklus 16
1) TILI -[S-C 2 -] KAPTPRIL (1981) C S C 3 (S)-1-(3-merkapto-2-metil-1-oksopropil)-L-prolin STABILST KAPTPRILA C S C 3 [] C C C 3 3 C S S Dimer inaktivan metabolit 17
ŠEMA VEZIVAJA ZA RECEPTR - S C 3 Zn C - + 3 elektrostatička interakcija -C sa protonovanom 2 grupom ACE enzima KARBKSIPEPTIDAZA A 2) KARBKSILATI, DIKARBKSILATI C C R 1 C 18
EALAPRILAT aktivni oblik (stereoselektivni supstrat) (2-amino-4-fenilbuterna kiselina) (S)-1-[-[1-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolin EALAPRIL prodrug (bolja resorpcija, veća lipofilnost, dobra bioraspoloživost) R opšta formula R grupa: U DUDEUMU: LIZIPRIL 19
R opšta formula R grupa: (3-izohinolinkarboksilna kiselina) KVIAPRIL RAMIPRIL R grupa: 3 C C 3 C C 3 PERIDPRIL CILAZAPRIL 20
3) FSIPRIL fosfinska grupa 3 C P C 3 C C 3 BIAKTIVACIJA FSIPRILA 21
STRUKTURA SLIČST is 3 C C 3 R R R C Phe Leu C-terminalni kraj Angiotenzina I C 3 - Enalaprilat C - C 3 Ramiprilat C - C Cilazaprilat SBIE ACE-IIBITRA SVI SU ETIL ESTRI ( PRILI- PRDRUG), IZUZEV KAPTPRILA I LIZIPRILA AKTIVI BLICI SU PRILATI PRIZVDI IDRLIZE KAPTPRIL I FSIPRIL SU KISELI, SVI STALI ACE-IIBITRI SU AMFTERI pka C 2,5-3,5 (TERMIALA C) PRISUSTV DRUGE GRUPE U ZAVISSTI DA LI JE SLBDA ILI ESTERIFIKVAA UTIČE A BAZST AMI GRUPE EALAPRIL I LIZIPRIL SU METABLIČKI STABILI, U VEĆEM STEPEU SE IZLUČUJU EPRMEJEI, DK STALI PDLEŽU METABLIČKIM REAKCIJAMA KRISTE SE SLI LRIDI ILI MALEATI 22
9. ATAGISTI AGITEZIA II (ATAGISTI AT 1 -RECEPTRA) (SARTAI) AT RECEPTRI - RECEPTRI AGITEZIA AT 1, AT 2, AT 3, AT 4 AT 1 RECEPTRI LKALIZVAI U MZGU, EUR I VASKULARM SISTEMU, EPATIČM I MIŠIĆM TKIVU I SRŽI ADBUBREŽE ŽLEZDE AT 1 RECEPTRI SU DGVRI ZA KTRAKCIJE GLATKI MIŠIĆA, ADREERGIČKE PRESRE MEAIZME I SEKRECIJU ALDSTERA PŠTA FRMULA - SARTAI - heterociklični sistem metilenski most karboksilna tetrazol bifenil 23
SAR R 1. KISELA GRUPA: KARBKSILA KISELIA, FEIL TETRAZL ILI FEIL KARBKSILAT kisela grupa 2. KD BIFEILI AALGA TETRAZL ILI KARBKSILA GRUPA MRAJU DA BUDU U RT PLŽAJU 3. n-butil GRUPA MGUĆUJE IDRFB VEZIVAJE (MŽE DA SE ZAMEI ETIL ETRM ILI n-prpil GRUPM) 4. IMIDAZLV PRSTE ILI IZSTERI EKVIVALET DGVARA BČM LACU AGITEZIA II 5. RAZLIKUJE SE R SUPSTITUET (JSKE, J-DIPL ILI DIPL-DIPL VEZE) KISELI LEKVI TETRAZL (pka 6) LSARTA, VALSARTA, IRBESARTA, KADESARTA (JIZVA PRI FIZILŠKM p) KARBKSILA GRUPA ( pka 3-4) VALSARTA, KADESARTA, TELMISARTA I EPRSARTA (JIZVAA) TETRAZL PVEĆAVA LIPFILST, VEZIVAJE ZA RECEPTR I BIRASPLŽIVST AFIITET ZA AT 1 RECEPTR: KADESARTA, LMESARTA IRBESARTA, EPRSARTA TELMISARTA, VALSARTA, LSARTA 24
Cl 3 C LSARTA 2-butil-4-hloro-1-[p-(o-1 -tetrazol-5il-fenil)benzil]imidazol-5-metanol METABLIZAM PRVG PRLAZA biorasp. 33% Cl Cl 3 C 3 C C K aktivan metabolit 25
3 C C 3 AK valin 3 C C VALSARTA biorasp. 25% IMIDAZL ZAMEJE PEPTIDM VALERIL-L-VALIM U TERAPIJI KA RACEMAT U BLIKU SLI KALIJUMA AMIDSKI KARBIL AKCEPTR VDIKA ZA VDIČU VEZU hidrofobno vezivanje C 3 C 3 3 C C 3 C vodonično vezivanje ili jon-dipol vezivanje hidrofobno vezivanje IRBESARTA biorasp. 60-80% TELMISARTA biorasp. 42-58 % 26
hidrofobno vezivanje odgovoran za snažno delovanje leka C 3 C 3 C S C KADESARTA kao cileksetil (RS)-1-{[(cikloheksil-oksi) karbonil]oksi}etil - PRDRUG EPRSARTA biorasp. 15 % C aktivan E izomer - mezilat C C C 3 27