HEMIJSKA STABILNOST LEKOVA LEK RAZGRADNI (DEGRADACIONI) PROIZVOD(I)

Transcript

1 EMIJSKA STABILST LEKVA LEK METABLIT EČIŠĆEJA /IZ SITEZE/ RAZGRADI (DEGRADAII) PRIZVD(I) Doc. dr Bojan Marković 1

2 ZA LEKVE KJI SE KRISTE U UMAJ MEDIII PSTJE STADARDI KJI DEFIIŠU KVALITET, EŠKDLJIVST I EFIKASST. FAKTRI KJI DREĐUJU KVALITET FIALG PRIZVDA KA TERAPIJSKG SREDSTVA: KVALITET LEKVITI SUPSTAI I PMĆI FARMAEUTSKI SIRVIA, PŠTE TEIKE I TELŠKI PSTUPI U TKU PRIZVDJE, MATERIJAL ZA IZRADU PRIMARE I SEKUDARE AMBALAŽE, USLVI ČUVAJA STABILST LEKVA EMIJSKA STABILST FIZIČKA STABILST MIKRBILŠKA KA STABILST 2

3 FIZIČKE PRMEE PLIMRFIZAM SPSBST SUPSTAE DA PSTJI U VIŠE KRISTALI BLIKA, KJI MGU IMATI RAZLIČITE FIZIČKE I EMIJSKE SBIE PLIMRFI BLII PARAETAMLA EMIJSKA /E/STABILST LEKVA VRSTE DEGRADAII REAKIJA FUKIALE GRUPE PZAVAJE SBIA FUKIALI GRUPA MGUĆAVA DA SE RAZJASE PSTJEĆI I PREDVIDE MGUĆI DEGRADAII TKVI KJIMA ASTAJU VE EČISTĆE U LEKU. 3

4 EMIJSKA STABILST EČIST ISTĆE MGU DA ASTAU TKM ČUVAJA KA REZULTAT EMIJSKE ESTABILSTI LEKVITE SUPSTAE. ZA VELIKI BRJ FARMAEUTSKI VAŽI SUPSTAIJA JE PZAT DA PDLEŽU EMIJSKJ DEGRADAIJI KADA SE ČUVAJU U EADEKVATIM USLVIMA. VRSTE DEGRADAII REAKIJA (KATALIZVAE PRISUSTVM SVETLSTI, TRAGVIMA KISELIA ILI BAZA, KSIDAIJM U PRISUSTVU VAZDUA, VDEM PARM, UGLJE-DIKSIDM I TRAGVIMA JA METALA) ČEST SE MGU PREDVIDETI IZ EMIJSKE STRUKTURE SUPSTAE. DEGRADAII PRIZVD(I) EČISTĆA KJA ASTAJE KA REZULTAT EMIJSKE PRMEE AKTIVE SUPSTAE, KJA SE DEŠAVA TKM PRIZVDJE I/ILI STAREJA GTVG FARMAEUTSKG PRIZVDA SVETLST, TEMPERATURA, p, PRISUSTV VLAGE/VDE, REAKIJE SA PMĆIM SUPSTAAMA IZ FRMULAIJE, REAKIJE USLVLJEE KTAKTM AMBALAŽM. 4

5 STRES STUDIJE RAZJAŠJEJE DEGRADAII MEAIZAMA IDETIFIKAIJA DEGRADAII PRIZVDA PRAĆEJE FRSIRAE DEGRADAIJE LEKA: UTIAJ TEMPERATURE TERMIČKA ISPITIVAJA, UTIAJ SVETLSTI - FTDEGRADAIJE, UTIAJ KSIDAII SREDSTAVA KSIDAIJE UTIAJ SREDIE /KISELE, BAZE, EUTRALE/ - IDRLIZA REGULATIVA ZA ISPITIVAJE STABILSTI cgmp 1972 FDA 1987 FDA Guidance for Industry 1998 I (International onference on armonization) ctober 1993: US,EU,JAPA I QIA September 1994 W 1996 PMP (The ommittee for Proprietary Medicinal Products) under EU kt April

6 UTIAJ TEMPERATURE TERMLABILI PRIZVDI posebni zahtevi u pogledu čuvanja (temperaturni intervali) FARMAKPEJA Ph. Yug. V U zamrzivaču ispod -15 U frižideru 2 do 8 hlađeno ili hladno 8 do 15 Sobna temperatura 15 do 25 diklofenak-a Indolinonski derivat astajanje nečistoće autoklaviranjem /toplotna sterilizacija/ VLAGA /VLAŽST/ - USLVI SKLADIŠTEJA DILTIAZEM pka 7,7 slaba baza p < 3 ESTABILA p 3-7- najstabilniji nestabilan u uslovima skladištenja na VLAGU naročito! ASPIRI, RAITIDI... 6

7 p SREDIE KISELST ILI BAZST RASTVRA ZAČAJ AJ UTIČE E A DEGRADAIJU LEKVITI SUPSTAI (IDRLIZA) p UTIČE E I A STEPE KSIDAIJE PRISUSTV TEŠKI METALA TEŠKI METALI (u, Fe, o,, i...) PVEĆAVAJU STEPE ASTAJAJA SLBDI RADIKALA I PJAČAVAJU AVAJU KSIDATIVU DEGRADAIJU. SVETLST I VLAŽST SVETLST, ARČIT UV ( nm), PVEĆAVA FTLIZU, A VLAŽST DELUJE A PVEĆAJE DEGRADAIJE LEKA IDRLIZM. EMIJSKA STABILST VRSTE DEGRADAII REAKIJA: IDRLIZA KSIDAIJA FTDEGRADAIJA IZMERIZAIJA I RAEMIZAIJA DEIDRATAIJA DEKARBKSILAIJA I ELIMIAIJA KMPLEKSE ITERAKIJE LEKA SA EKSIPIJESIMA I DRUGIM LEKVIMA 7

8 IDRLIZA ESTRI KARBKSILI KISELIA I LAKTI STALI ESTRI: ESTRI KARBAMISKE KISELIE AMIDI I LAKTAMI ESTRI SULFSKE I SULFAMISKE KISELIE ESTRI FSFRE KISELIE I AZTE KIS. BARBITURATI, IDATII I IMIDI SIFF-VE BAZE I DRUGE REAKIJE KJE UKLJUČUJU EPAJE - VEZE I STALE REAKIJE IDRLIZE IDRLIZA ESTARA IDRLIZA JE SUPRTA REAKIJA D ESTERIFIKAIJE ESTAR + VDA KARBKSILA KIS. + ALKL PRIZVD IDRLIZE ZAVISI D PRIMEJEI USLVA REAKIJE kisela / , bazna a > 3 a R R 3 3 so kiseline R R 3 3 8

9 FUKIALE GRUPE KJE PDLEŽU U IDRLIZI I D R L I Z A S R estar aspirin, prokain R ciklicni estar (lakton) tioestar varfarin, nistatin spironolakton R 2 amid paracetamol, prokainamid nikotinamid ciklicni amid (laktam) penicilini, cefalosporini FUKIALE GRUPE KJE PDLEŽU U IDRLIZI imid fenitoin, barbiturati riboflavin R karbamati (uretani) karbahol, neostigmin karbimazol -R R imin acetal diazepam, pralidoksin digoksin, aldosteron tioacetal linkom icin, klindam icin SR 9

10 FUKIALE GRUPE KJE PDLEŽU U IDRLIZI R S 3 sulfatni estar heparin R S 3 sulfamat R P 3 fosfatni estar triklofos-a R 2 nitratni estar gliceroltrinitrat /nitroglicerin/ STER -ELEKTRSKI EFEKTI povećanje hemijske (i metaboličke) stabilnosti 2 PRKAI 2 2 Et LIDKAI 2 Et 2 orto metil grupe sterno ometaju smanjena hidroliza amidi znatno stabilniji od estara (elektronski efekti) 10

11 STERE SMETJE S Me TERMIALI I AMID STERE SMETJE Blokirana hidroliza terminalne ne amidne grupe IZSTERI 3 R 2 R ISSTERE 3 R 3 R ISSTERE KSIDAIJA KISEIK 2 i - (lančane ane reakcije, katalizatori: svetlost, toplota, joni metala i peroksidi) jedinjenja sa fenolnim FG - kateholamini (adrenalin, noradrenalin) polinezasićena ena jedinjenja,, liposolubilni vitamini (A i E) indol i lekovi koji u strukturi imaju indolno jezgro Lekovi podložni oksidaciji - veze : etri ( do visokoeksplozivnih peroksida), alifatični amini i aldehidi (do karboksilnih kiselina i peroksikiselina) 11

12 I stupanj LEK LEK II stupanj LEK LEK LEK LEK LEK LEK III stupanj LEK LEK LEK LEK LEK LEK LEK-LEK STABILIZAIJA BEZIL I ALIL RADIKALA 12

13 PRIMER: KSIDAIJA S S l l LRPRMAZI SULFKSID (IAKTIVA) FTDEGRADAIJA SVETLST fotosenzitivnost fotosenzitivna jedinjenja nestabilna na svetlost PRIMER: IFEDIPI -2 [] derivat 1,4-dihidropiridina derivat piridina reakcija oksidacije aromatizacije I VITR I I VIV 13

14 1,4-dihidropiridinski prsten uzrok hemijske nestabilnosti glavni degradacioni proizvod sa piridinskim prstenom u strukturi nimodipin amlodipin FTKSIDAIJA MEADIA fotosenzitivnost 3 nistatin A Polienski makrolid (lakton) 38 atoma amfotericin B konjugovana heptaenska struktura ESTABILA - TERMLABILA, FTSEZITIVA 2 14

15 FTDEGRADAIJA LRIA FTLITIČKA DEGRADAIJA FLURILSKI ATIBITIKA svetlost 2 IPRFLKSAI ETLEDIAMI AALG ERGMETRI, IFEDIPI, ITRPRUSID, RIBFLAVI, FETIAZII VEMA PDLŽI FTLITIČKJ DEGRADAIJI Primer: a 2 [Fe() 5 ] se primenjuje (i.v( i.v.).) infuziono u lečenju enju akutne hipertenzije. Ako se rastvor čuva zašti tićen od svetlosti stabilan an je najmanje 1 godinu, a izložen dnevnoj svetosti samo 4 sata. 15

16 IZMERIZAIJA 1. GEMETRIJSKA less active 2. PTIČKA A. RAEMIZAIJA B. EPIMERIZAIJA ( 3 ) 2 ( 3 ) 2 adrenalin A + A 2 2 epi tetraciklin RAEMIZAIJA KSAZEPAMA PILKARPI IZPILKARPI RLITETRAIKLI LEKVI SETLJIVI A EPIMERIZAIJU 16

17 DEIDRATAIJA ERITRMII STREPTVITAI A PRIMER: DEIDRATAIJA I EPIMERIZAIJA TETRAIKLIA TETRAIKLI EPIAIDRTETRAIKLI 17

18 REAKIJE DEKARBKSILAIJE I ELIMIAIJE DEKARBKSILAIJA PAS SUPSTAE PDLŽE REAKIJAMA ELIMIAIJE TIRKSI DITIKARB USLVI ZA ČUVAJE AKTIVI SUPSTAI SUPSTAE SETLJIVE A SVETLST sudovi od tamnog stakla ili metalni kontejneri SUPSTAE ARČIT SETLJIVE A KSIDAIJU, PRISUSTV VLAGE I UGLJE-DIKSIDA sud u kome je vazduh zamenjen azotom ili argonom (inertna atmosfera) MAJE SETLJIVE SUPSTAE čuvanje u hermetički zatvorenim sudovima 18

19 MATERIJALI KJI SE KRISTE ZA IZRADU KTEJERA i AMBALAŽU MGUĆST ITERAKIJE LEKA I SUDA U KJI SE LEK PAKUJE - E SME DA SE ZAEMARI STAKLEI SUDVI ZA IJEKIJE (EUTRAL STAKL ILI SPEIJAL BRAĐEE PVRŠIE) PLASTIČI KTEJERI ZA IJEKIJE (DVLJ TRASPARETI DA MGUĆE VIZUELU KTRLU SADRŽAJA I DA DGVARAJU ZATEVIMA ISPITIVAJA TKSIČSTI I ADITIVA (ARČIT METALI ADITIVA). GUMEI ZATVARAČI (APSRBUJU LEKVE I PRISUTE KZERVASE IZ RASTVRA AK ISU PRIPREMLJEI ZA TU SVRU PRETDIM PTAPAJEM U RASTVRE TI SUPSTAI) STABILIZAIJA LEKVA PREMA IDRLIZI,, KS KSIDAIJI I FTLIZI UBIČAJEI ATIKSI KSIDASI ZA VDEE SISTEME a-metabisulfit a-tisulfat ASKRBI RBISKA KIS. ZA ULJAE SISTEME ASKRB RBIL L PALMITAT BUTILYDR LYDRKSI TLUE BUTIL LIDRKSI AIZL 19

20 2 2 endiol vitamin askorbinska kiselina dehidroaskorbinska kis. upotreba: antioksidans u farmaceutskim formulacijama ATIKSIDASI I STABILIZATRI terc.butil derivati 4-hidroksitoluena i 4-hidroksianizola ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 3 Butilhidroksitoluen (BT) 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol 3 Butilhidroksianizol (BA) (1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol 20

21 STABILIZAIJA LEKVA PREMA IDRLIZI,, KS KSIDAIJI I FTLIZI ELATI AGESI grade komplek omplekse sa jonima teških metala i sprečavaju ih da katalizuju oksidativnu degradaciju npr.. etilene ilendiaminotetrasirćetna kiselina (EDTA) njeni derivati i odgovarajuće e soli, limunska kiselina i vinska kiselina RASTVARAČI odabirom i primenom pogodnih rastvarača a stepen hidrolize može e biti smanjen EMIJSKA ESTABILST LEKVA REAKIJE DEGRADAIJE PRIKAZAE ZA PJEDIE KLASE JEDIJEJA 21

22 PLIESKE STRUKTURE SETLJIVE A KSIDAIJU vit. A ALGEVAI UGLJVDII l 3 + 1/2 2 (toplota) ll fozgen etilkarbonat ALKLI 1 o alkohol aldehid kiselina 2 o alkohol keton 3 o alkohol stabilan prema oksidaciji TILI [] KAPTPRIL [] acetilcistein,-diacetil L-cistin 22

23 FELI 2 + fenol o-hinon kateholol o-difenoli (kateholi) p-hinon VEMA ESTABILI PREMA REAKIJAMA KSIDAIJE m-difenoli (rezorcinoli) stabilni prema reakcijama oksidacije rezorcinol FELI PRIMER: ili or 2 2 ortho quinone o - hinon *U ovom primeru, para-hinon se ne formira jer je p-položaj zauzet supstituentom. 23

24 ksidacija (u nekoliko koraka) adrenalin (epinefrin) adrenohrom - crveno obojen α-tokoferol (vit. E) tokoferil-p-hinon 24

25 ETRI EMIJSKI ETRI SU RELATIV EREAKTIVI (STABILI) ETRI PDLEŽU REAKIJI GRAĐEJA PERKSIDA JEDIJEJE SA air ( 2 ) ompound A ETARSKM FG vazduh or Peroxide ili PERKSID 3 ETARSKA FUKIALA GRUPA JE STABILA TE SELF - I VITR I I VIV. ETRI U GASVITM ILI TEČM STAJU PDLEŽU REAKIJI GRAĐEJA PERKSIDA, U ČVRSTM AGREGATM STAJU SU STABILI. EPKSIDI + X X + 2 KISEL- ILI BAZ KATALIZVAA REAKIJA TVARAJA EPKSIDG PRSTEA 25

26 AZIRIDII SLIČ EPKSIDIMA - PD VELIKIM APM ZBG VISKE REAKTIVSTI, AZIRIDI ĆE REAGVATI SA MGIM UKLEFILIMA, UKLJUČUJUĆI VDU l 3-3 l - l nukleofil voda l ukl 3 3 l l AZIRIDI KA REAKTIVI ITERMEDIJER ASTA IZ MELRETAMIA TIETRI TRI (SULFIDI) nizatidin oksidacioni proizvodi prometazina prometazin 26

27 ALDEIDI I KETI KETI SU RELATIV EREAKTIVI ALDEIDI SE KSIDUJU D KARBKSILI KISELIA JEDIJEJA SA ALDEIDM GRUPM SE MRAJU ZAŠTITITI D ATMSFERSKG KISEIKA ALDEIDI MALE MLEKULSKE MASE PDLEŽU REAKIJAMA PLIMERIZAIJE D IKLIČI TRIMERA RETIAL in vitro i in vivo EMIAETALI, AETALI, EMIKETALI I KETALI ketal 3 hemiacetal ATAMII 27

28 TIAETALI klindamicin klindamicin fosfat fosfatni estar KARBKSILE KISELIE reaktivnost prema bazama GRAĐEJE SLI dodatkom kiseline rastvoru soli regeneriše se karboksilna kiselina (kako je slobodna kiselina manje rastvorljiva od soli, može doći do njenog taloženja - značajna hemijska inkompatibilija) hinonimin KSIDAIJA 5-AMISALIILE KIS. 28

29 ESTRI IDRLIZA D KARBKSILE KISELIE i ALKLA stepen degradacije zavisi od supstituenata R 1 i R 2 prisustvo elektron-donorskih ili akceptorskih grupa; adiciono-eliminacione reakcije, R 2 -odlazeća grupa sterni činioci voluminozne grupe R 1 ili R 2 PRIZVD IDRLIZE ZAVISI D PRIMEJEI USLVA REAKIJE: KISELA / BAZA a > 3 a MEAIZAM KISEL-KATALIZVAE IDRLIZE MEAIZAM BAZ-KATALIZVAE IDRLIZE 29

30 ESTRI IDRLIZA ASPIRIA aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina karakterističan miris neadekvatno čuvanje prokain p-aminobenzojeva kiselina + dietilaminoetanol ESTRI ERI MRFI IKLIČI ESTRI - LAKTI pilokarpin pilokarpinska kiselina 30

31 KUMARII MLEKUL KUMARIA SADRŽI ITRAMLEKULSKI ESTAR-LAKT ili / 2 KISEL ILI BAZ KATALIZVAA IDRLIZA KUMARIA TIESTRI spironolakton IDRLIZA - FSFATI I ITRATI ESTRI hidrokortizon dinatrijum fosfat nitroglicerin 31

32 AMIDI RELATIV STABILI PREMA KISELIAMA, BAZAMA (USLVI U FARMAIJI) PŠTA REAKIJA: > kisela l > l bazna a > 3 a + 3 AMIDI RELATIV STABILI PREMA KISELIAMA i BAZAMA U USLVIMA KJI SE SREĆU U FARMAIJI. IDRLIZA AMIDA cinhokain paracetamol hloramfenikol prokainamid 32

33 β-laktam LAKA IDRLIZA, PD DEJSTVM KISELIA ili BAZA, ZBG ZAČAJE EERGIJE APA U VM MLEKULU ili - / 2 b- laktamaze hidroliza β-laktama *idroliza β-laktama - problem kod penicilina i cefalosporina. β-laktam penicilini IDRLIZA LAKTAMA cefalosporini R 2 S Me Me 2 R S Me Me 2 R 2 S Me Me 2 LAKA IDRLIZA, ZBG ZAČAJE EERGIJE APA 33

34 PEIILII - STABILST R S 3 R S 3 d + 3 d - 3 () R 2 AILPEIILISKA KISELIA DEKARBKSILAIJA R S Me Me.. 2 IDRLITIČKE REAKIJE -R -R' karbonat KARBATI i KARBAMATI / 2 ili / 2 --R 1 + R--- R- + 2 nestabilan -R R' karbamat / 2 ili / 2 R R 1 --R KISEL ILI BAZ KATALIZVAA IDRLIZA KSAZLIDI-2-A A 2 3 ili ksazolidin-2-on oni - ciklični analozi karbamata

35 PRIMER: Pomoću hemijskih struktura predvidite in vitro nestabilnost koja se može očekivati za dato jedinjenje u rastvoru a i rastvoru l na sobnoj o t. 3 Jedinjenje A hidroliza estra/laktona or / 2 or / 2 hidroliza karbonata *Estarska i karbonatna FG su podložne hidrolizi u kiselim ili baznim uslovima IMII IDRLIZA BEZDIAZEPIA diazepam 35

36 PRIMERI EMIJSKE ESTABILSTI LEKVA : TETRAIKLI - ( 3 ) 2 3 D 6 5 5a B 11a a 3 A 12a p > 8,5 3 D 6 5 5a B 11a ( 3 ) 2 4 4a 3 A 12a ( 3 ) 2 otvaranje prstena i građenje laktona a 12 11a 11 ( 3 ) 2 4 4a 3 12a IZTETRAIKLI neaktivan i nije toksikološki značajan degradacioni proizvod PRIRDI ( 3 ) 2 u neutralnoj i slabo kis. + ( 3 ) 2 4-EPI neaktivan A A epianhidrotetraciklin a B okso-enol-karboksamid a B neaktivan i toksičan 11 B 12 11a 11a B 12 AIDRTETRAIKLI 36

37 STABILST REZERPIA piridino[3,4-b]indol 18 3 TETRAIDR β-karbli BIS ESTAR METILREZERPAT in vitro 3 REZERPISKA KISELIA STABILST REZERPIA β UV 3,4 DEIDR DERIVAT 2 IAKTIVI 3 α 3-EPI 37

38 GLIMEPIRID DERIVAT SULFILUREJE Reakcija hidrolize: glavna nečistoća odgovarajući sulfonamid PRIMERI ZA VEŽBAJE PRIMER Koje grupe u molekulu su podložne hidrolizi katalizovanoj bazom? Prikažite proizvode svake od reakcija

39 U mitomicinu dve strukturne jedinice su podložne bazno katalizovanoj hidrolizi: 1) AZIRIDI i 2) KARBAMAT / nastaju 1 0 alkohol, amonijak i ugljen-dioksid 2 3 MITMII 2 / PRIMERI ZA VEŽBAJE bjasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove za čuvanje ovog jedinjenja 39

40 PRIMER: Jedno od prikazanih jedinjenja je stabilno u vodenom rastvoru pod uobičajenim uslovima. Koje je to jedinjenje? bjasnite! 3 S 3 S 3 A B PRIMER: U vodenom rastvoru, pod uobičajenim uslovima, nestabilno je jedinjenje označeno slovom: A, B ili. bjasnite. S 3 R A B 3 BJASITE MGUĆE REAKIJE DEGRADAIJE ZA PRIKAZAA JEDIJEJA A 3 B D 2 E 3 40

41 [] BAL (dimerkaprol) [] bjasnite hemijsku stabilnost prikazanih jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja l l

42 neostigmin-bromid 3-hidroksi-,,-trimetilanilinijum bromid fizostigmin prazepam nitrazepam 42

43 paklitaksel 43