HEMIJSKA STABILNOST LEKOVA

Transcript

1 EMIJSKA STABILST LEKVA D. DR JASMIA BRBRIĆ LEK METABLIT EČIŠĆEJA /IZ SITEZE/ RAZGRADI (DEGRADAII) PRIZVD(I) DEGRADAIE REAKIJE SMAJEJE AKTIVSTI LEKA, TKSIČI PRDUKTI 1

2 STABILST LEKVA EMIJSKA STABILST sposobnost da lek zadrži svoj hemijski identitet (nepromenjenu molekulsku strukturu) FIZIČKA STABILST: sposobnost da lek zadrži nepromenjene fizičke karakteristike (izgled, veličina i oblik čestica lekovite supstance, rastvorljivost...) MIKRBILŠKA KA STABILST: sposobnost lekovite supstance da ostane sterilna ili rezistentna na rast mikroorganizama FIZIČKE PRMEE PRMEE U VELIČII I BLIKU KRISTALA ILI AGLMERAIJA SUSPEDVAI ČESTIA LEKVITE SUPSTAE PLIMRFIZAM SPSBST SUPSTAE DA PSTJI U VIŠE KRISTALI BLIKA, KJI MGU IMATI RAZLIČITE FIZIČKE I EMIJSKE SBIE UTIAJ A BRZIU RASTVARAJA LEKVITE SUPSTAE, STABILST, BIRASPLŽIVST LEKA PLIMRFI BLII (PLIMRF I, II...) MGU SE RAZLIKVATI P FARMAKLŠKJ AKTIVSTI (MAJE AKTIVA, EAKTIVA) ILI TKSIČSTI PARAETAML SE BIČ DBIJA U BLIKU MKLIIČI PRIZMI KRISTALIZAIJM IZ VDE. MAJE STABILA RTRMBIČI PLIMRF IMA BLJE FIZIČKE SBIE ZA PRESVAJE U TABLETE. PLIMRFI BLII PARAETAMLA 2

3 EMIJSKA /E/STABILST LEKVA VRSTE DEGRADAII REAKIJA FUKIALE GRUPE STABILST LEKVA I DEGRADAII PRESI KJIMA LEKVI PDLEŽU ZAVISE D SPEIFIČI STRUKTURI KARAKTERISTIKA, KJE ZAVISE D PRISUTI FUKIALI GRUPA. PZAVAJE SBIA FUKIALI GRUPA MGUĆAVA DA SE RAZJASE PSTJEĆI I PREDVIDE MGUĆI DEGRADAII TKVI KJIMA ASTAJU VE EČISTĆE U LEKU. DEGRADAII PRIZVD(I) EČISTĆA KJA ASTAJE KA REZULTAT EMIJSKE PRMEE AKTIVE SUPSTAE, KJA SE DEŠAVA TKM PRIZVDJE I/ILI STAREJA GTVG FARMAEUTSKG PRIZVDA SVETLST, TEMPERATURA, p, PRISUSTV VLAGE/VDE, REAKIJE SA PMĆIM SUPSTAAMA IZ FRMULAIJE, REAKIJE USLVLJEE KTAKTM AMBALAŽM. 3

4 STRES STUDIJE TKRIVAJE DEGRADAII MEAIZAMA IDETIFIKAIJA DEGRADAII PRIZVDA PRAĆEJE FRSIRAE DEGRADAIJE LEKA: UTIAJ TEMPERATURE TERMIČKA ISPITIVAJA UTIAJ SVETLSTI - FTDEGRADAIJA, UTIAJ KSIDAII SREDSTAVA KSIDAIJA UTIAJ SREDIE /KISELE, BAZE, EUTRALE/ - IDRLIZA UTIAJ TEMPERATURE BRZIA KJM ASTAJU EMIJSKE I FIZIČKE PRMEE LEKVA TKM ČUVAJA, USLVLJEA JE TEMPERATURM. TERMLABILI PRIZVDI posebni zahtevi u pogledu čuvanja - podrazumevaju odreñene temperaturne intervale opšte napomene, čuvati na hladnom mestu, izbegavati zbog nedovoljno preciznog tumačenja FARMAKPEJA U zamrzivaču ispod -15 U frižideru 2 do 8 hlañeno ili hladno 8 do 15 Sobna temperatura 15 do 25 4

5 VLAGA /VLAŽST/ - USLVI SKLADIŠTEJA DILTIAZEM pka 7,7 slaba baza p < 3 ESTABILA p 3-7- najstabilniji nestabilan u uslovima skladištenja na VLAGU naročito! ASPIRI, RAITIDI... Primenom odgovarajućih postupaka i uslova čuvanja potrebno je da se ograniči ili, ako je mogućno, potpuno izbegne proces degradacije. p SREDIE KISELST ILI BAZST RASTVRA ZAČAJ AJ UTIČE E A DEGRADAIJU LEKVITI SUPSTAI (IDRLIZA) ASPIRI U PUFERP UFERVAIM RASTVRIMA MAX. STABILA A pp 2,4 SA PVEĆAJEM p p (oko 10) ) STEPE DEGRADAIJE (IDRLIZE) DRASTIČ SE PVEĆAVA AVA. p TAKðE UTIČE E A STEPE KSIDAIJE. SISTEM JE MAJE PDLŽA KSIDAIJI PRI ISKIM VREDSTIMA p. PRISUSTV JA TEŠKI METALA JI TEŠKI METALA (u, Fe, o,, i...) PVEĆAVAJU STEPE ASTAJAJA SLBDI RADIKALA I PJAČAVAJU AVAJU KSIDATIVU DEGRADAIJU. SVETLST I VLAŽST SVETLST, ARČIT UV ( nm), PVEĆAVA FTLIZU, A VLAŽST DELUJE A PVEĆAJE DEGRADAIJE LEKA IDRLIZM. 5

6 EMIJSKA STABILST SVI MEAIZMI DEGRADAIJE: IDRLIZA KSIDAIJA KATALIZA TRAGVIMA JA METALA FTEMIJSKA DEGRADAIJA (FTLIZA) IZMERIZAIJA GEMETRIJSKA, PTIČKA /RAEMIZAIJA I EPIMERIZAIJA/ STAL /PLIMERIZAIJA.../ FUKIALE GRUPE KJE PDLEŽU U IDRLIZI I D R L I Z A S R estar aspirin, prokain R ciklicni estar (lakton) tioestar varfarin, nistatin spironolakton R 2 amid paracetamol, prokainamid nikotinamid ciklicni amid (laktam) penicilini, cefalosporini 6

7 FUKIALE GRUPE KJE PDLEŽU U IDRLIZI imid fenitoin, barbiturati riboflavin R karbamati (uretani) karbahol, neostigmin karbimazol -R R imin acetal diazepam, pralidoksin digoksin, aldosteron tioacetal linkom icin, klindam icin SR FUKIALE GRUPE KJE PDLEŽU U IDRLIZI R S 3 sulfatni estar heparin R S 3 sulfamat R P 3 fosfatni estar triklofos-a R 2 nitratni estar gliceroltrinitrat /nitroglicerin/ 7

8 IDRLIZA ESTARA IDRLIZA JE SUPRTA REAKIJA D ESTERIFIKAIJE ESTAR + VDA KARBKSILA KIS. + ALKL PRIZVD IDRLIZE ZAVISI D PRIMEJEI USLVA REAKIJE kisela / , bazna a > 3 a R R 3 3 so kiseline R R 3 3 IDRLITIČK EPAJE ESTARA IDRLIZA ASPIRIA 3 neadekvatno čuvanje + 3 aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina karakterističan miris (primeri: PRKAI, ASPIRI, IDRKRTIZ-AETAT, PIVAMPIILI, KKAI, ATRPI, SUKSAMETIJUM-LRID...) IKLIČI ESTRI - LAKTI 8

9 AMIDI AMIDI SU RELATIV STABILI PREMA KISELIAMA, BAZAMA U USLVIMA KJI SE SREĆU U FARMAIJI. ZAČAJ PVEĆAJE STABILSTI AMIDA AD ESTRIMA KRISTI SE KA PREDST PRI PRIPREMI LEKVA SA PRDUŽEIM DELVAJEM. IDRLIZA AMIDA PŠTA REAKIJA: > kisela l > l bazna a > 3 a + 3 IDRLITIČK EPAJE AMIDA R R 1 R 2 R hidrolitičko cepanje -- veze - primarni, sekundarni i tercijarni amidi, ureidi, hidrazidi i laktami (indometacin, lidokain, izoniazid, hloramfenikol...). + R 1 R 2 R 2 S 2 Me Me R S Me Me 2 R 2 S Me Me 2 penicilini prokainamid 9

10 STERE SMETJE za povećanje hemijske (i metaboličke stabilnosti) uvoñenje voluminoznih grupa zaštita osetljivih FG (npr. estara) od hidrolize smanjena mogućnost za napad nukleofila (ili enzima) ATIREUMATIK S Me TERMIALI I AMID STERE SMETJE Blokirana hidroliza terminalne ne amidne grupe 3 R 2 R ISSTERE 3 R 3 R ISSTERE za stabilizaciju labilnih FG ( npr. estara) zamena osetljivih estara stabilnijim grupama (karbamati /uretani/ ili amidi) karbonilni je manje reaktivan povećana hemijska (i metabolička stabilnost) 10

11 STER -ELEKTRSKI EFEKTI kombinovani sterni i elektronski efekti povećanje hemijske (i metaboličke) stabilnosti 2 PRKAI 2 2 Et LIDKAI 2 Et 2 lokalni anestetik podložan hidrolizi kratko delovanje orto metil grupe sterno ometaju smanjena hidroliza amidi znatno stabilniji od estara (elektronski efekti) KSIDAIJA KISEIK 2 i - (lančane ane reakcije, katalizatori: svetlost, toplota, joni metala i peroksidi) jedinjenja sa fenolnim FG - kateholamini (adrenalin, noradrenalin) polinezasićena ena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E) indol i lekovi koji u strukturi imaju indolno jezgro Lekovi podložni oksidaciji - veze : etri (oksidacija do visokoeksplozivnih peroksida), alifatični amini i aldehidi (laka oksidacija do karboksilnih kiselina i peroksikiselina) 11

12 stabilnost benzil i alil radikala KSIDAIJA S S l l LRPRMAZI SULFKSID (IAKTIVA) 12

13 USLVI ZA ČUVAJE AKTIVI SUPSTAI SUPSTAE SETLJIVE A SVETLST sudovi od tamnog stakla ili metalni kontejneri SUPSTAE ARČIT SETLJIVE A KSIDAIJU, PRISUSTV VLAGE I UGLJE-DIKSIDA sud u kome je vazduh zamenjen azotom ili argonom (inertna atmosfera) MAJE SETLJIVE SUPSTAE čuvanje u hermetički zatvorenim sudovima MATERIJALI KJI SE KRISTE ZA IZRADU KTEJERA i AMBALAŽU MGUĆST ITERAKIJE LEKA I SUDA U KJI SE LEK PAKUJE E SME DA SE ZAEMARI STAKLEI SUDVI ZA IJEKIJE (EUTRAL STAKL ILI SPEIJAL BRAðEE PVRŠIE) PLASTIČI KTEJERI ZA IJEKIJE (DVLJ TRASPARETI DA MGUĆE VIZUELU KTRLU SADRŽAJA I DA DGVARAJU ZATEVIMA ISPITIVAJA TKSIČSTI I ADITIVA (ARČIT METALI ADITIVA). GUMEI ZATVARAČI (APSRBUJU LEKVE I PRISUTE KZERVASE IZ RASTVRA AK ISU PRIPREMLJEI ZA TU SVRU PRETDIM PTAPAJEM U RASTVRE TI SUPSTAI) 13

14 STABILIZAIJA LEKVA PREMA IDRLIZI, KSIDAIJI I FTLIZI UBIČAJEI ATIKSI KSIDASI ZA VDEE SISTEME a-metabisulfit a-tisulfat ASKRBI RBISKA KIS. ZA ULJAE SISTEME ASKRB RBIL L PALMITAT BUTIL LIDRKSITLUE BUTIL LIDRKSIAIZL ELATI AGESI grade komplek omplekse sa jonima T.M. npr. etilene ilendiaminotetrasirćetna kiselina (EDTA) njeni derivati i odgovarajuće e soli, limunska kiselina i vinska kiselina RASTVARAČI odabirom i primenom pogodnih rastvarača a stepen hidrolize može e biti smanjen ATIKSIDASI I STABILIZATRI terc.butil derivati 4-hidroksitoluena i 4-hidroksianizola ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 ( 3 ) 3 3 Butilhidroksitoluen (BT) 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol 3 Butilhidroksianizol (BA) (1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol 14

15 2 2 endiol vitamin askorbinska kiselina dehidroaskorbinska kis. upotreba: antioksidans u farmaceutskim formulacijama napomena: TREBA APRAVITI RAZLIKU IZMEðU KSIDAIJE I DISIJAIJE ASKRBISKE KISELIE (VITAMIA ) FTEMIJSKA DEGRADAIJA (FTLIZA) SVETLST fotosenzitivna jedinjenja nestabilna na svetlost PRIMER: IFEDIPI FTSEZITIVST -2 [] derivat 1,4-dihidropiridina derivat piridina REAKIJA KSIDAIJE ARMATIZAIJE I VITR I I VIV 15

16 FTLITIČKA DEGRADAIJA FLURILSKI ATIBITIKA svetlost 2 IPRFLKSAI ETLEDIAMI AALG ERGMETRI, IFEDIPI, ITRPRUSID, RIBFLAVI, FETIAZII VEMA PDLŽI FTLITIČKJ DEGRADAIJI PRIMER: a 2 [Fe() 5 ] (i.v( i.v.).) IFUZI, U LEČEJU EJU AKUTE IPERTEZIJE RASTVR ZAŠTI TIĆE D SVETLSTI STABILA A AJMAJE 1 GDIU, IZLŽE DEVJ SVETLSTI SAM 4 SATA. fotosenzitivnost 3 nistatin A Polienski makrolid (lakton) 38 atoma amfotericin B konjugovana heptaenska struktura ESTABILA - TERMLABILA, FTSEZITIVA 2 16

17 IZMERIZAIJA 1. GEMETRIJSKA less active 2. PTIČKA A. RAEMIZAIJA B. EPIMERIZAIJA ( 3 ) 2 ( 3 ) 2 + A A 2 2 ADREALI EPI TETRAIKLI EMIJSKA STABILST LEKVA REAKIJE DEGRADAIJE PRIKAZAE ZA PJEDIE KLASE JEDIJEJA 17

18 ALGEVAI UGLJVDII VISKLIPFILA I EMIJSKI SLAB REAKTIVA JEDIJEJA EPSTJAJE (PMAJKAJE) EMIJSKE REAKTIVSTI I VITR DPRISI I VIV STABILSTI ZAČAJA EMIJSKA REAKIJA KJJ PDLEŽU METILELRID, LRFRM, KA I EKA DRUGA PLIALGEVAA JEDIJEJA DEŠAVA SE U PRISUSTVU KISEIKA I TPLTE. LRFRM U FZGE - REAKTIV I TKSIČ JEDIJEJE (MALE KLIČIE ALKLA - ETKSIČA KARBAT) etanol l 3 + 1/2 2 (toplota) ll fozgen etilkarbonat ALKLI alkoholna FG - relativno stabilna (sa farmaceutskog stanovišta) ksidacija alkohola in vitro se obično ne susreće zbog limitiranog broja oksidacionih agenasa koji se koriste u farmaceutske svrhe. 1 o alkohol aldehid kiselina 2 o alkohol keton 3 o alkohol stabilan prema oksidaciji SELF DITIS (I VITR) nema hemijskih reakcija alkoholi su in vitro stabilni izuzetak kod alkohola u prisustvu jakog oksidacionog sredstva 18

19 TILI BAL/dimerkaprol/ S 3 [] acetilcistein 3 3 S S FELI FELI SU PDLŽI KSIDAIJI A VAZDUU, ŠT REZULTUJE GRAðEJEM IA. FEL SE MŽE KSIDISATI MLEKULSKIM KISEIKM D RT- I PARA-I-a 2 + fenol p-hinon o-hinon Značajna p vrednost - fenoksidni jon (alkalni p) može se lako oksidisati do fenoksi radikala 19

20 FELI PRIMER: ili or 2 2 ortho quinone o - hinon *U ovom primeru, para-hinon se ne formira jer je p-položaj zauzet supstituentom. FELI kateholol o-difenoli (kateholi) VEMA ESTABILI PREMA REAKIJAMA KSIDAIJE PRIMER: ADREALI I DRUGI KATELAMII PRIMER: ADREALI I DRUGI KATELAMII beli kristali - potamne nakon izlaganja vazduhu adrenalin u kontaktu sa vazduhom gradi crveni adrenohrom, koji može dalje polimerizovati do crnog jedinjenja, strukture slične melaninu ako su injekcije adrenalina obojene ne smeju se upotrebiti formulacije na niskim p (kisela sredina, p oko 3) m-difenoli (rezorcinoli) stabilni prema reakcijama oksidacije rezorcinol 20

21 MEAIZAM KSIDAIJE KATELAMIA leuko oblik - adrenohrom adrenohrom - crveno obojen ETRI EMIJSKI ETRI SU RELATIV EREAKTIVI (STABILI) Etrima treba rukovati tako da se minimizira kontakt sa kiseonikom. Dodatak antioksidanasa /npr. u, koji reaguje sa kiseonikom/ - prevencija nestabilnosti. ETRI PDLEŽU REAKIJI GRAðEJA PERKSIDA JEDIJEJE SA vazduh air ( 2 ) ETARSKM ompound FGA ili or PERKSID Peroxide ETARSKA FUKIALA GRUPA JE STABILA TE SELF - I VITR I I VIV. ETRI U GASVITM ILI TEČM STAJU PDLEŽU REAKIJI GRAðEJA PERKSIDA, U ČVRSTM AGREGATM STAJU SU STABILI. 21

22 EPKSIDI + X X + 2 KISEL- ILI BAZ KATALIZVAA REAKIJA TVARAJA EPKSIDG PRSTEA prsten pod naponom, lako se otvara u prisustvu kiselina ili baza Lekovi sa epoksidnim prstenom su veoma reaktivni, kako in vitro tako i in vivo - reagovaće sa nukleofilom (u:) u prisustvu kiseline ili sa bazom, koja deluje kao nukleofil, dajući jedinjenje otvorenog lanca. TIETRI TRI (SULFIDI) nizatidin 22

23 AZIRIDII SLIČ EPKSIDIMA - PD VELIKIM APM ZBG VISKE REAKTIVSTI, AZIRIDI ĆE REAGVATI SA MGIM UKLEFILIMA, UKLJUČUJUĆI VDU l 3-3 l - l nukleofil voda l ukl 3 3 Lek mehloretamin ima kratak poluživot kada se rastvori u vodi, nagrañeni aziridinijum jon, reaguje sa vodom dajući alkohol koji je bez biološke aktivnosti. l l AZIRIDI KA REAKTIVI ITERMEDIJER ASTA IZ MELRETAMIA ALDEIDI I KETI KETI SU RELATIV EREAKTIVI ALDEIDI SE KSIDUJU D KARBKSILI KISELIA JEDIJEJA SA ALDEIDM GRUPM SE MRAJU ZAŠTITITI D ATMSFERSKG KISEIKA ALDEIDI MALE MLEKULSKE MASE PDLEŽU REAKIJAMA PLIMERIZAIJE D IKLIČI TRIMERA RETIAL in vitro i in vivo Aldehidi su podložni oksidaciji dejstvom kiseonika do karboksilnih kiselina. vo jedinjenje podleže i grañenju peroksida, koje predstavlja primer za in vitro i in vivo nestabilnost. 23

24 EMIAETALI, AETALI, EMIKETALI I KETALI EMIAETAL (PLUAETAL) JE ESTABILA U VDEIM RASTVRIMA, EZAVIS D p. AETALI su stabilni u vodenom rastvoru, pri neutralnom ili baznom p, ali su ESTABILI U KISELJ SREDII, uz povratnu konverziju do aldehida. ketal 3 hemiacetal 3 2 *Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležu hidrolizi do ketona i alkohola. 3 3 keton + 2 alkohol 3 / / / aldehid 2 / karboksilna kiselina 24

25 2 3 3 ATAMII SADRŽI MAKRIKLUS D 26 ATMA TETRAESKI RMFR, PLUAETAL, ESTABILA TIAETALI KLIDAMII KLIDAMII FSFAT fosfatni estar 25

26 IMII diazepam KARBKSILE KISELIE reaktivnost prema bazama sa bazama daju soli interakcija soli sa vodom preko jon-dipol vezivanja soli nagrañene reakcijom karboksilnih kiselina sa a, K ili amonijum-hidroksidom pokazuju veliko povećanje rastvorljivosti, dok su soli nagrañene sa teškim metalima relativno nerastvorljive. dodatkom kiseline rastvoru soli regeneriše se karboksilna kiselina (kako je slobodna kiselina manje rastvorljiva od soli, može doći do njenog taloženja - značajna hemijska inkompatibilija) 26

27 ESTRI LAKA IDRLIZA D ALKLA I KARBKSILE KISELIE ESTRI SU PSEB PDLŽI BAZ-KATALIZVAJ IDRLIZI, ALI TAKðE IDRLIZUJU I U PRISUSTVU KISELIE I VDE. prokain p-aminobenzojeva kiselina + dietilaminoetanol pilokarpin pilokarpinska kiselina izopilokarpinska kiselina izopilokarpin 27

28 KUMARII MLEKUL KUMARIA SADRŽI ITRAMLEKULSKI ESTAR-LAKT ili / 2 TIESTRI spironolakton KISEL ILI BAZ KATALIZVAA IDRLIZA KUMARIA AMIDI AMIDI SU RELATIV STABILI PREMA KISELIAMA, BAZAMA U USLVIMA KJI SE SREĆU U FARMAIJI. IDRLIZA AMIDA cinhokain paracetamol 28

29 β-laktam LAKA IDRLIZA, PD DEJSTVM KISELIA ili BAZA, ZBG ZAČAJE EERGIJE APA U VM MLEKULU ili - / 2 b- laktamaze hidroliza β-laktama *idroliza β-laktama - veliki problem penicilina i cefalosporina R S 3 PEIILII d - d R + S 3 2 AILPEALDISKA KISELIA PEIILAMI 29

30 PEIILII - STABILST R S 3 R S 3 d + 3 d - 3 () R 2 AILPEIILISKA KISELIA DEKARBKSILAIJA IDRLITIČKE REAKIJE KARBATI i KARBAMATI slično estrima - KARBATI I KARBAMATI SU ESTABILI U KISELIM I BAZIM USLVIMA Derivati uree, koji su sličniji amidima, su relativno nereaktivna jedinjenja (objašnjenje kao za amide) -R -R' karbonat / 2 ili / 2 --R 1 + R--- R- + 2 nestabilan -R R' karbamat / 2 ili / 2 R R 1 --R derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza 30

31 KISEL ILI BAZ KATALIZVAA IDRLIZA KSAZLIDI-2-A A 3 ili ksazolidin-2-on oni - ciklični analozi karbamata PRIMER: I VITR nestabilnosti prikazanog jedinjenja, koje se mogu očekivati u rastvoru l i rastvoru a l/ 2 a/

32 PRIMER: Pomoću hemijskih struktura predvidite in vitro nestabilnost koja se može očekivati za dato jedinjenje u rastvoru a i rastvoru l na sobnoj o t. 3 Jedinjenje A hidroliza estra/laktona or / 2 or / 2 hidroliza karbonata *Estarska i karbonatna FG su podložne hidrolizi u kiselim ili baznim uslovima neostigmin-bromid 3-hidroksi-,,-trimetilanilinijum bromid fizostigmin 32

33 PRIMER: Predvidite i objasnite stabilnost prikazanog jedinjenja kiselina Acid or Base ili baza PRIMER: TETRAIKLI a 1 2 4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi- 6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid. 33

34 ( 3 ) 2 ( 3 ) 2 + A A + 2 PRIRDI a B EPI a B B B 11 11a 12 11a 12 AIDRTETRAIKLI - ( 3 ) 2 3 D 6 5 5a B 11a a 3 A 12a D 6 5 5a B 11a ( 3 ) 2 4 4a 3 A 12a ( 3 ) a 12 11a 11 ( 3 ) 2 4 4a 3 12a IZTETRAIKLI 34

35 STABILST REZERPIA in vitro 3 REZERPISKA KISELIA STABILST REZERPIA UV 3,4 dehidro derivat epi 35

36 PRIMERI ZA VEŽBAJE PRIMER Identifikujte prisutne FG i heterocikluse u molekulu mitomicina. značite koje su FG ili heterociklusi u mitomicinu bazni, kiseli ili neutralni. Koje grupe u molekulu su podložne hidrolizi katalizovanoj bazom? acrtajte proizvode svake od reakcija PRIMERI ZA VEŽBAJE bjasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja ovog jedinjenja

37 PRIMER: Jedno od prikazanih jedinjenja je stabilno u vodenom rastvoru pod uobičajenim uslovima. Koje je to jedinjenje? bjasnite! S 3 A S 3 3 B BJASITE MGUĆE REAKIJE DEGRADAIJE ZA PRIKAZAA JEDIJEJA A 2 B D E F 37

38 3 3 G 3 I J K bjasnite hemijsku stabilnost prikazanih jedinjenja, uzimajući u obzir prisutne FG i predložite uslove čuvanja 38

39 KRIŠĆEA LITERATURA Thomas L. Lemke Review of rganic Functional Groups, Introduction to Medicinal rganic hemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Donald airns Essentials of Pharmaceutical hemistry Pharmaceutical Press, Graham L. Patrick An Introduction to Medicinal hemistry xford University Press, second edition, David A. Wiliams, Thomas L. Lemke Foye s Principles of Medicinal hemistry Lippincott Williams & Wilkins, fifth edition, Gareth Thomas, Medicinal hemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, Thomas ogrady, Medicinal hemistry A Biochemical Approach, xford University Press, 2 nd ed., Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, Vujić Z, Brborić J, Čudina, Erić S, Ivković B, Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006. PREPRUČEA EA LITERATURA ZA STUDETE Thomas L. Lemke Review of rganic Functional Groups, Introduction to Medicinal rganic hemistry, Lippincott Williams & Wilkins, Donald airns Essentials of Pharmaceutical hemistry Pharmaceutical Press, Graham L. Patrick An Introduction to Medicinal hemistry xford University Press, fourth edition,