ANTINEOPLASTICI NEOPLAZME

Transcript

1 ATIEPLASTII EPLAZME ZDRAVE ĆELIJE Biohemijska kontrola rasta i diferencijacije ćelija stimulisanje rasta faktori rasta apoptoza (programirana smrt ćelije) KAERGEE ĆELIJE ekontrolisan rast i deoba ćelija -utrošak energije, gubitak strukture i funkcije ćelije -poremećaji u regulaciji apoptoze Uzroci kancera -hemijski, okruženje, virusi, mutageneza -aberacije u ekspresiji protoonkogena onkogeni kancer 1

2 DEBA ĆELIJE G 0 faza faza mirovanja G1 faza presintetska faza (produkcija enzima za sintezu nukleinskih kiselina) S-faza - sinteza nukleinskih kiselina, h G2-faza produkcija RK, kritičnih enzima, mitotičkih enzima, do 10 h (period izmeñu S-faze i ćelijske deobe) M-faza mitoza ćelije (0.5-1 h ) antineoplastici specifični za odreñenu fazu ćelijskog ciklusa: antimetaboliti (S-faza), antimitotici (M-faza) - administracija antineoplastika u osetljivoj fazi ćelijskog ciklusa antineoplastici nespecifični za ćelijski ciklus (alkilujući agensi, većina antineoplastičnih antibiotika) primena u bilo kojoj fazi tumori kod kojih se ćelije brzo dele (agresivni tumori) najosetljiviji na dejstvo antineoplastika sporo rastući tumori, veliki tumori mala efikasnost antineoplastika metastaze, TM karakterizacija, faze I-IV TERAPIJA KAERA terapija kancera: operacija, zračenje, antineoplastici, imunomodulatori ATIEPLASTIK protiv novog rasta MEAIZAM ITTKSIČG DEJSTVA interferencija u sintezi ćelije ili funkciji RK, DK i proteina -toksičnost antineoplastika IDEALA ATIEPLASTIK specifičan za tkivo (deluje samo na obolelo tkivo ili fiziološki sistem) specifičan za ćeliju (deluje samo na maligne ćelije) TKSIČST ATIEPLASTIKA (mehanizam toksičnosti): -na zdrave ćelije koje se ubrzano dele (GIT, kosa, koža, koštana srž) - specifična toksičnost 2

3 PDELA ATIEPLASTIKA (MEAIZAM DEJSTVA I PREKL) alkilujući agensi (nitrogen mustardi, aziridini, epoksidi, derivati nitrozouree, hidrazini, kompleksi platine, α,β-nezasićeni ketoni i dr.) antimetaboliti (antagonisti folne kiseline, pirimidinskih i purinskih baza i dr.) antibiotici (bleomicin, antraciklini, mitomicin i dr.), alkaloidi (vinka alkaloidi, kolhicin) i drugi biljni proizvodi (glikozidi), steroidi (glikokortikoidi i seksualni hormoni) i antihormoni ostali citostatici (enzimi, imunobiloški preparati, interferoni i dr). 3

4 PDELA ATIEPLASTIKA (ILJA MESTA DEJSTVA) nukleinske kiseline (DK, RK) specifični enzimi mikrotubule receptori hormona/faktora rasta UKLEISKE KISELIE Mehanizmi dejstva hemoterapeutika koji deluju na DK: Alkilujući agensi Interkalatni agensi štećenje DK 4

5 ALKILUJUĆI AGESI -alkilovanje nukleofilnih baza ( 6 i 7 položaj guanina) -mono- i bifunkcionalni agensi -inhibicija replikacije DK smrt ćelije S iperit 2 guanin ITRGE MUSTARDI ITRZUREE PRKARBAZIDI R 2 sporo + 3 R u - brzo R : u Alkilujući agensi koji deluju po S1 mehanizmu (alkil i aril nitrogen mustardi) Alklujući agensi koji deluju po S2 mehanizmu (epoksidi, aziridini, metansulfonati, derivati nitrozoureje i drugi ALKILUJUĆI AGESI - mehanizam dejstva nitrogen mustardi-bis(β-haloalkil) amini -degradacija aziridinijum jona (--) u vodenom okruženju, stvaranje neaktivnog dehalogenovanog diola puferovani slabo kiseli rastvori stabilizuju mustard 5

6 ITRGE MUSTARDI - SAR R Bis-β-haloalkil amin R-alifatičan -alkil R - donori elektrona, povećava se nukleofilni karakter elektronskog para -δ + β brzo i nespecifično podleže napadu, reaguje sa DK i drugim u grupama u enzimima i membranskim receptorima reakcija je brza, nije specifična za ćelije i tkiva, ozbiljni neželjeni efekti, velika toksičnost R-aromatičan -fenil R - konjugacija sa mustarda, stabilizacija jonskog para -smanjena brzina u napada -kontrolisana reaktivnost, per os povećana selektivnost na tkiva stabilnost u vodenom rastvorima (puferovani ili slabo kiseli rastvori, protonovan ) SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI + R 3 mehloretamin -jedini alifatični mustard na US tržištu -očkinsova bolest (MPP-vinkristin, prokarbazin, prednizon) -IV i I u obliku soli -brza reaktivnost na ćelijske u (inter i intra ukrštanje DK) -velika toksičnost, neželjeni efekti: muka, povraćanje, mijelosupresija (limfocitopenija i granulocitopenija), alopecija, mijelogena leukemija -primena kod kancera krvi -R=, nerastvoljiv u vodi - R=, neaktivan hlorambucil -hlorambucil razdvojena od Ar -primena kod hroničnih leukemija -R (buterna kiselina) modifikuje rastvorljivost i metabolizam (aktivan metabolit nastaje kao proizvod β-hidroksilacije - mustard fenilsirćetne kiseline) -dodir sa kožom, neutralizacija sa %a 2 S 2 3 6

7 SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI bendamustin -stabilniji hidroksi metabolit, ne transformiše se do analoga sirćetne kiseline SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI 2 2 melfalan -specifičan transport (L-Phe) -oralno aktivan, nepredvidiva apsorpcija, -formulacija za IV primenu- rizik od neželjenih efekata -konjugacija sa fenil R, sporije formiranje aziridinijum jona, manja reaktivnost-veća mogućnost distribucije u tumorsku ćeliju -manje toksičnih efekata: smanjena muka i povraćanje, mijelosupresija, leukemija -glutation-s-transferaza sistem za detoksikaciju ćelije -melfalan-s kompleks inaktivan proizvod 7

8 SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI prolek 3 estramustin -dizajniran kao prolek, ne dolazi do stvaranja aziridinijum jona pre hidrolize, stabilizovan zbog ( I) karbonilne grupe -per os primena -nedovoljna hidroliza za stvaranje mustarda u biosredini (ne hidrolizuje nakon vezivanja za estrogene receptore) -protein nosač za estradiol selektivno distribuira lek u steroid-zavisne tumore prostate -mehanizam dejstva: antimitotik (mikrotubule) -ne može se koristiti za estrogen-zavisne tumore -osloboñen estradiol-povećanje krvnog pritiska, infarkt miokarda, hepatotoksičnost SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI prolek P ciklofosfamid P ciklofosfamid ciklofosfamid P aziridinijum jon fosfamid mustarda aktivacija YP2B6: pre ulaska u ćeliju P karbinolamin -oštećenje ćelija bubrega i bešike -fatalne hemoragije aziridinijum jon fosforamid mustarda mala hepatotoksičnost, alkohol dehidrogenaza u jetri metaboliše ciklofosfamid 2 - P akrolein hloracetaldehid YP3A4 -nefrotoksičan -neurotoksičan -alkilacija ćelijskih proteina 2 2 P aldoforamid P 2 2 fosforamid mustard fosforamid mustard pk-4.3, anjonski oblik 8

9 MESA Mesna (natrijum-2-merkaptoetansulfonat) za detoksikaciju akroleina SPEIFIČI ITRGE MUSTARDI P -za testikularne kancere ifosfamid -spora metabolička aktivacija, veće doze -veća količina hloracetaldehida (nefron) -veći rizik za toksičnost (bubrezi i bešika) -rastvorjiviji u vodi (konc. u bubrezima) -akrolein -jače doze u odnosu na ciklofosfamid za postizanje istog antineoplastičnog efekta -S toksičnost 9

10 AZIRIDII P Trietilenemelamin (2,4,6-tris(1-aziridinil) -1,3,5-triazin, TEM) S P Trofosfamid (,,3-tris(2-hloretil)tetrahidro-2-1,3,2-oksaza fosforin-2-amin-oksid) P Trietilentiofosforamid (1,1,1 -fosfinotioilidintriaziridin, Tiotepa) ITRZUREE Degradacija metilnitrozouree diazohidroksid izocijanska kiselina metilkarbonijum jon metildiazonijum jon citotoksični elektrofili alkilovanje nukleofila 10

11 ITRZUREE karmustin lomustin 3 streptozocin -za očkinsov limfom, multipli mijelom -karmustin lipofilan, IV (10% etanol), implantat u S lomustin- per os -trombocitopenija, leukopenija hemoragije, masivne infekcije -pulmonarna toksičnost (kasni efekat) -glukopiranoza specifičnost za ćelijska ostrvca -veća rastvorljivost -metastatski karcinomi ostrvca ćelija pankreasa -IV -slabija reaktivnost (bez 2-hloroetil supstituenta)- retka mijelotoksičnost -renalna toksičnost kumulativna oksazolidin vinil karbonijum jon vinildiazohidroksid Pretpostavljena razgradnja karmustina hloroetilizocijanat hloretilamin 11

12 DERIVATI IDRAZIA ( 3 ) prokarbazin -očkinsova bolest -kombinacija sa nitrogen mustardom, inhibitorom mitoze (vinkristin) i prednizonom -alkilacija RK i DK, inhibicija sinteze novih proteina i DK -metilacija 6 guanin nukleotida - 6 metil guanin, vezivanje za timin -inhibicija monoaminooksidaze potencijalno fatalne lek-lek i lek-hrana interakcije -inhibicija enzima koji učestvuju u metabolizmu alkohola/ upotreba alkohola (crveno lice), -rezistencija: aktivacija 6 alkilguanin DK alkiltransferaze -ireverzibilna aktivacija (gubitak sposobnosti reparacije DK) DERIVATI IDRAZIA Mehanizam aktivacije prokarbazina oksid. 3 2 R 3 azoprokarbazin metildilan oksid metilhidrazin R Dakarbazin (5-(3,3-dimetil-1-triazenil)-1imidazol-4-karboksamid) 12

13 METABLIČKA AKTIVAIJA DAKARBAZIA leukopenija, trombocitopenija, hepatotoksičnost ( 7 ) BUSULFA alkilsulfonat hronična mijelogena leukomija IV infuzija ili per os hipoplazija koštane srži i mijelosupresija monoalkilacija i dialkilacija 13

14 KMPLEKSA JEDIJEJA PLATIE -Pt deficitarna u elektronima -bifunkcionalni kompleksi (2 DK u) -2 guanina ili guanin i adenin -ukrštanja u lancu i izmeñu lanaca -Pt (II), klinička faza Pt (IV) -koordinacija vezanih DK baza, cis, promena konformacije DK -ireverzibilno vezivanje u sa Pt -jon-dipol veze DK-Pt kompleksa sa fosfatima DK isplatin -veoma aktivan -kratko poluvreme života -nefrotoksičan (diuretici, a 2 S 2 3 u renalnim tubulama) -mijelosupresija i ototoksičnost -reakcija sa Al, fotosenzitivan Pt Karboplatin 3 3 (SP-4-2)-diamino[1,1-ciklobutandikarboksilato(2-)-, ]platina -sporije se stvaraju citotoksični radikali, manje potentan -hematološki toksičan -ototoksičan, nefrotoksičan -kod kancera ovarijuma 14

15 KMPLEKSA JEDIJEJA PLATIE 3 Pt 3 Pt 2 2 oksaliplatin -trans (R,R)-DA, G-G, A-G, G-X-G konformacione razlike kompleksa: oksaliplatin DK (31 0 savijanje DK) cisplatin-dk (60 0 do 80 0 savijanje DK) trans -oksaliplatin-dk kompleks manje prepoznatljiv od proteina reparacije manja REZISTEIJA na lek -manje izražena mutageneza, nefrotoksičnost, hematotoksičnost i ototoksičnost -za hormon-zavisne kancere prostate (ovarijumi, pluća) -Pt (IV) kompleks -per os satraplatin -matabolizam u krvi, 6 metabolita -blaga toksičnost: mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija) ATIBITII Mehanizam antineoplastičnog dejstva antibiotika: -interkalatni agensi -inhibitori topoizomeraze II -slobodni radikali koji kidaju lance DK -alkilovanje DK (mitomicin) 15

16 ITERKALATI AGESI -upliću se izmeñu parova baza duž DK lanaca -sprečavaju delovanje polimeraza i drugih proteina da vrše svoju funkciju -lekovi odgovarajućeg oblika, planarne strukture ATRAIKLII pšta formula antraciklina 2 R 2 Antraciklinon R 1 R 3 3 R 4 Daunozamin šećer -orjentacija za interkaliranje (blizu guanina i citozina) -inhibicija topoizomeraze II 2 Daunorubicin Doksorubicin R 1 = 3, R 2 =, R 3 =, R 4 = Daunorubicin R 1 = 3, R 2 =, R 3 =, R 4 = Idarubicin R 1 = R 2 = R 3 =, R 4 = Epirubicin R 1 = 3, R 2 =, R 3 =, R 4 = ((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi-α-L-liksoheksopiranozil) oksi]- 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12-naftacendion) 16

17 ATRAIKLII Kardiotoksičnost: nedostatak katalaza u srčanom tkivu 2 2 Fentonova reakcija, stvaranje radikala 2 - i - Kumulacija Fe jona Primena sa deksrazoksanom (antioksidans, helator Fe) -oksid sintaze, ciljno mesto za smanjenje kardiotoksičnosti Mijelosupresija, mukozitis hemoragije, alopecija, mučnina ATRAIKLII Mitoksantron elimfatična leukemija, kancer prostate Antracendion, ne sadrži šećer Interkalacija DK i inhibicija topoizomeraze II Stabilnost hinoskog prstena (intramolekulske -veze) -rezistentan na ADP/YP450 reduktaze-ne stvaraju se radikali -manji rizik od ulceracija, nekroza Mijelosupresija (zavisna od doze) 17

18 3 3 2 Pirarubicin Thr D-Val Pro MeVal Thr D-Val Pro MeVal Sar Sar Daktinomicin (Aktinomicin D) -za čvrste tumore, IV, direktno u tumor -oštećenja tkiva -fotosenzitivan 2 3 Mitomicin -stvaraju se slobodni radikali iz superoksida -aromatizacija indola (izdvaja se metanol) -nekroza kože, pulmonarna toksičnost Interkalacija u DK ATIBITII R S 3 3 S R = terminalni amin bleomicin Terapija ćelijskih kancera glave i vrata, genitalni karcinomi, očkinsov i neočkinsov limfom smeša prirodnih glikopeptida interkalacija DK, nema inhibicije topoizomeraze II disaharidi, poliamin, imidazol i pirimidin stvaraju helate sa intracelularnim Fe2+, oksidacija do Fe3+, strvaranje slobodnih radikala slobodni radikali kidaju DK lanac (guanin-citozin, guanin-timin) bleomicin hidraze-neaktivan metabolit rizik od renalne toksičnosti (produženje t1/2) helati sa Fe, stvaranje slobodnih radikala, kidanje lanaca DK 18

19 ATIMETABLITI Supstitucija normalnog metabolita antimetabolitom u biosredini dovodi do strukturnih promena proizvoda i biohemijskih osobina esencijalnih metabolita, značajnih za kompleksne ćelijske procese Kompetitivno vezivanje antimetabolita umesto prirodnog metabolita (supstrata) za aktivni centar enzima, dovodi do promene aktivnosti enzima i njegove biohemijske uloge, Privremeno okupiranje katalitičkog mesta značajnih enzima u različitim fazama deobe ćelije, Inaktivacija enzima. Antimetaboliti koji imaju terapijsku primenu mogu se podeliti na: a) antimetaboliti folne kiseline b) antimetaboliti pirimidinskih baza c) antimetaboliti purinskih baza ATIMETABLITI FLE KISELIE -Folna kiselina tetrahidrofolna kiselina (aktivni oblik) -aktivacija folne kiseline: dihidrofolat reduktaze, timidilat sintetaze i izomeraze -tetrahidrofolna kiselina aktivni folati (prenosioci monokarbonskih struktura) ajznačajnije metaboličke reakcije koje su zavisne od aktivnih folata kao koenzima su: biotransformacija serina u glicin (u prisustvu TFA ), biosinteza timina (u prisustvu 5,10metilen-TFA), metabolizam histidina i biosinteza glutaminske kiseline, biosinteza purina ( u prisustvu formil-tfa i hidroksimetil-tfa), biosinteza holina, metionina. 19

20 Antimetaboliti folne kisline Folna kiselina [(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinilmetil)aminobenzoilglutaminska kiselina] R 1 R 3 2 R 2 aziv R 1 R 2 R 3 Folna kiselina Aminopterin 2 Metotreksat 2 3 Denopterin 3 3 Aminopterin (4-deoksi-4-aminofolna kiselina) Metotreksat (4-deoksi-4-amino-10-metilfolna kiselina; S-740) Inhibitor DFR Parenteralno, a so 3 S 3 Raltitreksed-folatni inhibitor timidilat sintetaze K m aziv 1,1 x ,0 x 10-5 folna kiselina dihidrofolna kiselina 6 x aminopterin 6 x metotreksat 2 Folinska kiselina (Leukoverin) (5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolna kiselina) 20

21 UKLEZIDI Dezoksiriboza + baza (purinske i pirimidinske baze) deoksiadenozin ADEZI deoksiagvanin GVAI deoksitimidin TIMI 5-demetiltimin - URAIL deoksicitidin ITZI ATAGISTI PIRIMIDISKI BAZA Pirimidinske baze: uracil [2,4(1,3)-pirimidindion], citozin [4-amino-2(1)- pirimidinon] i timin (5-metil-2,4(1,3)-pirimidindion) 5-fluorouracil FU Ribonukleotid reduktaza Mehanizam aktivacije 5-fluorouracila F PRPP d-ribozo-pp aktivacija ribozo-p 5-fluorouridinmonofosfat FUMP 5-fluorodeoksiuridindifosfat FdUDP F F ATP 5-fluorouridindifosfat FUDP ribozo-pp d-ribozo-p 5-fluorodeoksiuridinmonofosfat FdUMP F F timidilat sintetaza timin 21

22 1 F F 2 2-deoksiriboza Floksuridin (2'-deoksi-5-fluorouridin; FUDR) -nukleozid fluorouracila -parenteralno Trifluorouridin F 3 Tegafur [5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil)-2,4- (1,3)-pimidindion; ftorafur] 2 itarabin Arabinoza -epimer riboze itozin arabinozid -ne podleže deaminaciji -prednost u terapiji iklocitidin 2 -veći broj azota -subkutano kod leukoza 5-azacitidin (Azacitidin) (4-amino-1β-D-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1)-on) 22

23 ATAGISTI PURISKI BAZA purinske baze: ADEI, GVAI -ATIMETABLITI: struktirne modifikacije u 6 purina, izosterna zamena (8-aza derivati), modifikacije pentoze u 9. S Merkaptopurin (6-merkaptopurin) -dva tautomera: tiookso i tiolni -lipofilne osobine -teško rastvoran u vodi, lako u alkalijama -per os za leukoze 2 S Tiogvanin -derivat gvanina (6 S) -transformacija do bioaktivnog ribonukleotida -inhibicija sinteze DK i RK Pentostatin ATAGISTI PURISKI BAZA Alopurinol (1-pirazolo[3,4-]pirimidin) 2 8-Azaguanin (5-amino-1,4-dihidro-7-1,2,3- triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-on) -iz smeše Streptomyces albus -lipofilne osobine 23

24 ATAGISTI PURISKI BAZA 2 Vidarabin (Adenin arabinozid) l 2 -arabinoza -kompetitivni inhibitor DK polimeraze -i antivirusna aktivnost -rezistencija, povećana koncentracija adribin (2-hlor-2 -deoksiadenozin) -leukoze F 2 Fludarabin (9β-D-arabinofuranozil-2- fluoro-9-purin-6-amin) -2-fluoro vidarabin -kod hronične limfocitne leukemije -inhibira enzime za reparaciju DK BILJI PRIZVDI -prirodni polazni proizvod za polusintezu etopozida i tenipozida -izolovan iz rizoma Podophyllum peltatum -polimorfizam lipofilne osobine -uklanjanje bradavica izazvanih virusima Podofilotoksin ([5R-(5α,5aβ,8aα,9α)]-5,8,8a,9-tetrahidro-9-hidroksi-5-(3,4,5-trimetoksi fenil)furo[3,4 :6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioksol-6(5a)-on) 24

25 3 S 3 3 Etopozid 3 3 Tenipozid β-tenilid -bolje farmakoterapijske osobine od podofilotoksina -inhibiraju enzim topoizomerazu II, u G2 fazi Vinka alkaloidi Vinca rosea (zimzelen): vinkristin vinblastin vindezin 3 3 R 13 Paklitaksel (Taksol) Taxus brevifolia, Taxaceae inhibira deobu mitotskog vretena -izrazito lipofilne osobine -infuzija u hidrogenizovanom ricinusovom ulju -leukemija, kancer grlića materice -kombinacija sa doksorubicinom, cisplatinom Taksol Taksoter Docetaksel (taksoter) manje izražena nehematološka toksičnost 25

26 Derivati pirano[3,4 :6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-9-il estra R 2 R 1 R Kamptotecin R 1 = R 2 = R 3 = Topotekan R 1 =, R 2 = - 2 ( 3 ) 2, R 3 = Irinotekan R 1 = - 2 5, R 2 =, R 3 = -kamptotecin: hinolinski derivati, izolovan iz kineskog drveta amptotheca sp. -inhibitori enzima topoizomeraze I -irinotekan polusintetski derivat, estar kamptotecina hidroliza estra u biosredini - aktivan metabolit RMI antagonisti estrogenih receptora hormon-zavisni tumori dojke Tamoksifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]-,dimetiletan amin) 3 3 Toremifen (Z)-2-[4-(4-hloro-1,2-difenil-1-butenil) fenoksi]-,- dimetiletanamin 26

27 2 F 3 antagonisti androgenih receptora kanceri prostate Flutamid 3 3 (2-metil--[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid) F 3 3 S Bikalutamid ((±)--[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4- fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid) F 3 Antagonista androgenih receptora 3 F 3 ilutamid 2 (5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-trifluorometil)-fenil]-2,4- imidazolidindion) ( 3 ) Inhibitor 5α-reduktaze Finasterid ((5α,17β)--(1,1-dimetiletil)-3-okso-4- azaandrost-1-en-17-karboksamid) 27

28 PEPTIDI RMI 5-oxoPro is Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 2 L-R hormon 5-oxoPro is Trp Ser Tyr D-Leu Leu Arg Pro 2 5 Leuprolid (FS-L antagonist) nonapeptid Steroidni hormoni Testosteronpropionat (androgen, u terapiji karcinoma dojke) Dromostanolonpropionat Progesteron Megestrenolacetat 28

29 STIMULAIJA IMUG SISTEMA: Interferoni, interleukini 2 IMUSUPRESIVI Azatioprin (Imuran) 3 S (6-[(1-metil-4-nitro-1- imidazol- 5-il)-tio]-1-purin) Mikofenolna kiselina ((E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5- izobenzo furanil)-4-metil-4-heksenoatna kiselina) MeLeu MeVal Abu MeGly MeLeu D-Ala Ala MeLeu Val MeLeu yclosporin A 29

30 IIBITRI TUMRSKE AGIGEEZE Angiogeneza: - stvaranje novih krvnih sudova iz postojećih -neovaskularizacija je uslov za rast tumora Faze angiogeneze: -spor rast tumora bez krvnih sudova -oslobañanje faktora rasta -endotelne ćelije, endotelni ćelijski matriks (EM)-kapilari, krvni sudovi iljna mesta: faktori rasta i receptori, enzimi i signalni transmiteri IIBITRI Bcr-abl i Src KIAZA 30