ANTIDEPRESIVI. Pojam depresije

Transcript

1 ATIDEPRESIVI Pojam depresije Pojam depresije se najčešće odnosi na depresiju (poremećaj) raspoloženja Svake godine u svetu oboli oko 100 miliona ljudi Česta bolest celokupne zdrave populacije Samo jedna trećina pacijenata pozitivno reaguje na antidepresive i oporavi se od bolesti 15% ljudi koji boluju od depresije izvrši samoubistvo!!! 1

2 Simptomi depresije: Emocionalni nedostatak samopouzdanja pesimizam osećaj krivice suicidne misli Biološki poremećaj sna gubitak apetita DPAMI 2 RADREALI C 3 SERTI 2 2

3 MAMISKA IPTEZA DEPRESIJE depresija je posledica deficita neurotransmitera na funkcionalno važnim receptorima u mozgu Molekularni mehanizmi nepoznati! Sinteza neurotransmitera Deponovanje neurotransmitera Vezikula enzimi Prekursori neurotransm vezikule enzimi slobadjanje neurotransmitera Vezivanje za autoreceptor Vezivanje za receptor Preuzimanje neurotransmitera/ enzimska degradacija autoreceptor Prenos signala između dve nervne ćelije ipoteza receptorske osetljivosti Biološki Permisivna hipoteza ormonska hipoteza 3

4 Antidepresivi Inhibitori preuzimanja neurotransmitera Inhibitori monoaminooksidaze eselektivni Selektivni inhibitori preuzimanja monoamina Triciklični Druga/treća generacija dihidrodibenzazepin (iminodibenzil) dibenzociklohepten Imipramin C 3 C 3 Amitriptilin C 3 C 3 dibenzoksepin dibenzocikloheptrien 6 X Doksepin (X=) C 3 C 3 Protriptilin C 3 4

5 SELEKTIVI IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA TRICIKLIČI ATIDEPRESIVI TIPA SEKUDARI AMIA FARMAKKIETIKA - brza i dobra apsorpcija posle oralne primene - visoka bioraspoloživost - -demetilovanje i aromatična hidroksilacija - početak delovanja posle 2-3 nedelje ili duže MEAIZAM DELVAJA - afinitet za inhibiciju E transportera - nishodna regulacija noradrenergičkih receptora kao rezultat hiperosetljivosti - terapija drugog izbora, uzan terapeutsko-toksični odnos - brojni ozbiljni neželjeni efekti ( pet lekova u jednom ) - blokada muskarinskih receptora, α1-adrenergičkih receptora, 1-receptora i a-kanala - inhibicija a-kanala (poremećaji ventrikularnog i provođenja u CS) - metabolizam pod dejstvom CYP enzima, mogućnost brojnih interakcija - vezivanje za proteine (interakcije) 5

6 10,11-dihidro--metil-5-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin 10,11-dihidro-5-[3-(metilamino)propil]-5-dibenz[b,f]azepin DESIPRAMI C 3 Loksapin (3 amin)-antipsihotik AMKSAPI 2-hloro-11-(1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oksazepin značajno dejstvo na D2 receptore, manje snažan inhibitor E u poređenju sa ostalim TCA 8-hidroksi metabolit aktivan kao antidepresiv i blokator D2 najkraće t 1/2 (8 h) PRTRIPTILI -metil-5-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-propanamin C 3 5-(3-metilaminopropil)-5-dibenzo[a,d]ciklohepten 9 dibenzociklooktadien, rigidni biciklični sistem metaboliti: -demetilmaprotilin i maprotilin -oksid antiholinergični i KVS efekti 10 MAPRTILI C 3 -metil-9,10-etanoantracen-9(10)-propanamin 6

7 ATIDEPRESIVI TIPA SEKUDARI AMIA BEZ TRICIKLIČE STRUKTURE efikasan i selektivan ligand za E transportni protein racemat (R,R i S,S-reboksetin) bez afiniteta prema drugim receptorima (kombinacije sa SSRI i MA inhibitorima) ne metaboliše pod dejstvom CYP2D6 i CYP2C19 primarni metabolit -dezetilreboksetin (bez stereoselektivnog metabolizma) REBKSETI (2R)-rel-2-[(R)-(2-etoksifenoksi)fenilmetil] morfolin FEKSIFEILPRPILAMII IZKSETI 7

8 SELEKTIVI IIBITRI PREUZIMAJA SERTIA Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-T), neurotransmiter i neuromodulator CS-a. Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija... Biosinteza serotonina oksidacija dekarboksilacija L-triptofan 5-hidroksi-L-triptofan 5-hidroksitriptamin Serotonin: 5-hidroksitriptamin; 5-T; 3-(2-aminoetil)-1-indol-5-ol 8

9 2 MA C Acetil transferaza 5-hidroksiindol-3- acetaldehid Ac [] C Redukcija (15%) -acetilserotonin -metilovanje 5-hidroksiindol-3- sirćetna kiselina (85%) Me 2 Me Ac Acetil transferaza Melatonin Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-T receptori. Sedam tipova serotonininskih (5-T) receptora (5-T 1-5-T 7 ) Podtipovi receptora (npr. 5-T 1A, 5-T 1B ). Do sada je opisano u literaturi više od 22 podtipa serotoninskih receptora. Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-T 1A i antagonisti 5-T 2 receptora deluju antidepresivno. 9

10 5-T 1A -CS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost) 5-T 1B -CS: presinaptička inhibicija, -vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija 5-T 1D -CS: pokretljivost, anksioznost, -vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija 5-T 2A -CS: ekscitacija, učenje, anksioznost -glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija -trombociti: agregacija 5-T 2B -stomak: kontrakcija 5-T 2C -CS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti 5-T 3 -CS, PS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza 5-T 4 -GIT: gastrointestinalna pokretljivost -CS: nervna ekscitacija, učenje, memorija 5-T 5A -CS: nepoznat 5-T 6 -oslobadjanje glutamata i acetilholina 5-T 7 -CS, GIT, krvni sudovi-nepoznat orzimelidin (akt) C 3 C 3 ZIMELIDI (Z)-3-(4-bromfenil)-,-dimetil-3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin Br derivat antihistaminika feniramina (diaril alilamin) 3-piridil, halogen u C4 fenilnog prstena (E) zimelidin inhibitor preuzimanja 5-T i E povučen sa tržišta (autoimuno oboljenje, povećan broj suicida) 10

11 MEAIZAM DELVAJA SELEKTIVI IIBITRA PREUZIMAJA SERTIA - Inhibicija serotoninskih transportera (70-80 %) - Kompenzatorni odgovor na nivou receptora i transportera - Mali afinitet za α 1, α 2, 1 i muskarinske receptore FARMAKKIETIKA - Dobra apsorpcija posle oralne primene - Visoko lipofilna jedinjenja, vezana za proteine plazme - bimni metabolizam pod dejstvom CYP izoformi (aktivni -demetilovani metaboliti) EŽELJEA DEJSTVA - Mnogo manje izražena ITERAKCIJE SA DRUGIM LEKVIMA - serotoninski sindrom, TCA, antihistaminik ciproheptadin i drugi serotoninski antagonisti, CYP2D6 substrati, lekovi koji utiču na hepatične mikrozomalne enzime, lekovi koji se vezuju za proteine plazme, a imaju uzan terapijski indeks 11

12 FEKSIFEILALKILAMII p orfluoksetin Akt. FLUKSETI -metil-γ[4-(trifluorometil)fenoksi] benzenpropanamin β-arilamin racemat (S izomer selektivniji za SERT) u manjoj meri podleže -dealkilovanju (neaktivni p-trifluorometilfenol) PARKSETI (3S, trans)- 3-[(1,3-benzodioksol-5-iloksi) metil] - 4-(4-fluorofenil) piperidin 80 % oralne doze se oksiduje u katehol, -metilacija ili -glukuronidacija CITALPRAM 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil) -1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril racemska smeša, S izomer, hidrobromid -demetilcitalopram 50% aktivnosti C 3 C 3 ESCITALPRAM C F hidroksioksalat 12

13 ATIDEPRESIVI SA STRUKTURM ARIL I ARILKSIALKILAMIA R X Minimalni strukturni zahtevi: Spacer X = C 2 X = - Prisustvo aromatičnog ciklusa i alifatičnog azota koji su razdvojeni spacerom u obliku alifatičnog niza od oko 3-4 atoma. - X može biti i polarna grupa - R elektronegativne osobine. - vaj strukturni uslov je karakterističan, ali nije selektivan za inhibitore preuzimanja serotonina, dopamina i noradrenalina. SERTRALI [(1S,4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4- tetrahidro--metil-1-naftalenamin]-hidrohlorid 13

14 METABLIZAM SERTRALIA CYP CYP ili MA UGT C 2 CYP MA C 3 Demetilsertralin Sertralin keton Sertralin -karbamoil glukuronid FLUVKSAMI (E)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil) fenil]pentan-1-on -(2-aminoetil) oksim E-izomer 2-aminoetiloksimskog etra UV-B fotoizomerizacija u farmakološki neaktivan Z-izomer sličan mehanizam kao ostali inhibitori, manja efikasnost -demetilovanje (alkohol), oksidacija do kiseline, oksidativna deaminacija, 9 metabolita bez farmakološke aktivnosti) 14

15 IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA I SERTIA TRICIKLIČI ATIDEPRESIVI TIPA 3 AMIA MEAIZAM DELVAJA - Dvojna aktivnost-blokada transportera za E i serotonin - Metaboliti (2 amini) - ishodna regulacija E i 5-T receptora EŽELJEI EFEKTI I ITERAKCIJE SA DRUGIM LEKVIMA - Više izraženi antiholinergički, antihistaminski i α 1 adrenergički neželjeni efekti, povećana kardiotoksičnost - Serotoninski sindrom, inhibitori MA, lekovi koji se vezuju za proteine plazme, lekovi sa uzanim terapeutskim indeksom, antiholinergici C 3 AMITRIPTILI C 3 3-(10,11-dihidro-5-dibenzo[a,d] ciklohepten-5-iliden)-,-dimetil-1-propanamin Izraženo antiholinergično i sedativno dejstvo 15

16 BITRASFRMACIJA AMITRIPTILIA [] 10 nortriptilin demetilovanje C 3 Akt RA C 3 [] 10 Amitriptilin C 3 C 3 -oksidacija C 3 C 3 glukuronidacija C C 3 C 3 akt C 3 C 3 C 3 C 3 IMIPRAMI 10,11-dihidro-,-dimetil-5-dibenz[b,f] azepin-5-propanamin 5-(3-dimetilaminopropil)-10,11-dihidro-5 -dibenz[b,f]azepin 6 X 5 hidrohlorid, pamoat imipramin-sert, -demetilimipramin (desipramin)-et 2- i 10-hidroksilovani derivati 11 1 C 3 C 3 DKSEPI (Z) 11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11- dihidrodibenz[b,e]oksepin Z-izomer (inhibicija preuzimanja serotonina) E-izomer (inhibicija preuzimanja E) 85:15, u korist E-izomera -demetildoksepin (inhibicija preuzimanja E), aktivniji Z--demetillovani metabolit 16

17 TRIMIPRAMI 5-[3-(dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11 dihidro- -5-dibenz [b,f] azepin C 3 C 3 C 3 Stereoselektivni metabolizam: (-) oblik do 2-hidroksi metabolita, (+) se prevodi u -demetilovani metabolit KLMIPRAMI C 3 C 3-hlor-10,11-dihidro-,-dimetil-5-dibenz [b,f] azepin-5-propanamin 3 β - arilamin??? -demetilklomipramin inhibira preuzimanje E klomipramin vs. fluoksetin KLMIPRAMI CYP2D6 + CYP2D6 3 C Dezmetil 3C C 3 8-idroksi + Glukuronidi 3 C C 3 3 C C 3 -oksid 2-idroksi 17

18 p-hlorfenacil grupa C 3 LFEPRAMI metabolizmom nastaje desipramin 1-(4-hlorfenil)-2-[[3-(10,11 dihidro-5-dibenz [b,f] azepin-5-il) propil] metilamino] etanon oralna bioraspoloživost < 10%, slična efikasnost kao imipramin i amitriptilin sa manje neželjenih efekata IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA I SERTIA KJI EMAJU TRICIKLIČU STRUKTURU DEZVELAFAKSI VELAFAKSI 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoksifenil)etil] cikloheksanol DULKSETI (+)-(S)--Metil-γ-(1-naftiloksi)-2-tiofenpropilamin metoksifeniletilamin Analog fluoksetina 18

19 S -dezmetilduloksetin (aktivan metabolit) S S S C 3 C3 C 3 Glukuronidi, sulfati, -metilovani konjugati C 2 5 VILKSAZI 2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin S(-) 5 x aktivniji Bez antiholinergičnih efekata, ne inhibira MA, bez neželjenih dejstava TCA C 2 5 Viloksazin C 2 5 neaktivan derivat 19

20 BITRASFRMACIJA VILKSAZIA C 2 5 C-oksidacija -metilovanje C 2 5 Akt. C 3 -metilovanje C 2 5 C 2 5 C 3 Stepen selektivnosti tricikličnih antidepresiva i inhibitora preuzimanja biogenih amina: serotonina (5-T) noradrenalina (A) i dopamina (DA) aziv IC 50 dnos selektivnosti IC 50 5-T A DA A/5-T DA/5-T Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0 Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0 Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6 orzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0 Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0 Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0 Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0 Desipramin 3,4 0, ,0 0,0016 6,2 Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0 ortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5 Paroksetin 0,0011 0,

21 IIBITRI PREUZIMAJA REPIEFRIA I DPAMIA Sprečava -dealkilaciju do metabolita sa simpatomimetskom aktivnošću BUPRPI (±)-2-(terc-butilamino)-3'-hlorpropiofenon 1-(3-hlorfenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon etipični antidepresiv, derivat aminoketona Inhibitor preuzimanja dopamina (2x više) i noradrenalina, nikotinski antagonista. Ustanovljeno je da bupropion deluje i na serotoninergički sistem. Koristi se u odvikavanju od pušenja (od 1997.). e daje se sa MA inhibitorima, levodopom i agonistima dopaminergičkih receptora. R,R-hidroksibupropion BITRASFRMACIJA BUPRPIA Redukcijahidroksibupropion S,S-hidroksibupropion Bupropion (+)-treo-hidrobupropion (+)-eritro-hidrobupropion R,S-hidrobupropion 21

22 RADREERGIČKI I SPECIFIČI SERTERGIČKI ATIDEPRESIVI * MIASERI (TETRACIKLIČA) 1, 2, 3, 4, 10, 14b-heksahidro-2-metildibenzo[c,f] pirazino [1,2-a] azepin S(+)-izomer mianserina je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer; R(+)- izomer ima izraženiju α-adrenergičku aktivnost. Agonista 5-T1 i 5-T2 receptora bez antiholinergičke aktivnosti. 3 C MIRTAZAPI blokira centralne presinaptičke α 2 adrenergičke receptore snažni agonista 5-T2 i 5-T3 receptora antiholinergične osobine, sedativni efekat (antagonista 1), ortostatska hipotenzija (umereni antagonista perifernih α 1 adrenergičkih receptora) bioraspoloživost oko 50 % -demetilovanje metabolit sa slabom farmakološkom aktivnošću 22

23 IIBITRI MAMI KSIDAZE (MA IIBITRI) Biološka uloga monoamino oksidaze R C FAD 2 R C R C 2 R C + 3 MA A u noradrenergičnim i dopaminskim neuronima (noradrenalin, adrenalin, serotonin, melatonin) MA B u serotoninergičkim neuronima (tiramin, feniletilamin, feniletanolamin i benzilamin) be izoforme enzima su uključene u metabolizam dopamina i triptamina. MA IIBITRI reverzibilni ireverzibilni MA IIBITRI idrazini (fenelzin) ehidrazini (tranilcipromin) selektivni neselektivni 23

24 IREVERZIBILI I ESELEKTIVI IIBITRI MA C 3 C 3 IPRIAZID IZKARBKSAZID 5-metil-3-izoksazol karboksilna kiselina 2- benzilhidrazid epatotoksični Kardiotoksični Kumulativnost Interakcije sa lekovima kao što su: petidin, levodopa, amfetamin, efedrin, TCA i inhibitori preuzimanja serotonina. 2 FEELZI (2-fenetil) hidrazin TRAILCIPRMI (1R,2S)-rel-2-fenilciklopropanamin Produžena, ireverzibilna inhibicija MA-A i MA-B I substrat i inhibitor MA Metaboliti: fenilsirćetna i Ireverzbilni dugodelujući MA inhibitor p-hidroksifenilsirćetna kiselina Ciklopropilni analog amfetamina eaktivni acetilovani metabolit idroksilacija Ar prstena i -acetilovanje Uvođenje supstituenata u položaj C1 i C2 ciklopopana dovodi po pojave stereoizomerije i stereoselektivne MA inhibitorne aktivnosti. 24

25 IREVERZIBILI I SELEKTIVI IIBITRI MA EZIMA Propargilamini: pargilin, hlorogilin, selegilin (inski 3 amini, derivati 2-propinilamina) PARGILI (MA-B) LRGILI (MA-A) -Benzil- -metil-2-propinilamin Metamfetaminska struktura! Antiparkinsonik. SELEGILI (MA-B) L(-)-,α-dimetil--2-propinilfenetilamin BITRASFRMACIJA SELEGILIA C 3 C 3 Selegilin C C -dealkilovanje C 3 Metamfetamin C3 -dealkilovanje Amfetamin C 3 2 Amfetaminski metaboliti selegilina primarno odgovorni za insomniju i neke druge neželjene efekte (ortostatska hipotenzija, halucinacije) Selegilin ne ispoljava hepatotoksičnost, a hipotenzivni efekat je značajno izražen. 25

26 Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera Formula i naziv Aktivnost dnos Selegilin C 3 C 3 C3 C C MA-B inhibicija (-) >>(+) C 3 Metamfetamin amfetaminski efekti (-) < (+) l 2 C 3 Amfetamin amfetaminski efekti L stereoizomeri nisu psihoaktivni! (-) <<(+) l 3 C R 3 C R 3 C 5 3 C C C C C R C 3 ksidovani propargilamin 3 C R R C 3 Alenska struktura 3 C R C 3 stabilan dienski 5 proizvod MEAIZAM IIBICIJE Građenje jake kovalentne veze u položaju 5 FAD-koenzima 26

27 REVERZIBILI I SELEKTIVI IIBITRI MA-A EZIMA MKLBEMID 4-hlor- -[2-(4-morfolinil)etil] benzamid Inhibicija MA-A (80%) Inhibicija MA-B (20-30 %) Kratkotrajna (max 24 h) inhibicija BITRASFRMACIJA MKLBEMIDA [] C a -oksidacija Akt. a -oksidacija [] 3 C Br U različitim fazama kliničkih ispitivanja derivati dihidrobenzofurana, oksazolidina, morfolina, piperidina BRFARMI (MA A ) 4-(7-bromo-5-metoksibenzofuran-2-il) piperidin ije komercijalno dostupan 3 C CF 3 BEFLKSAT (MA A ) C 3 TLKSAT (MA A ) Selektivnost: befloksaton > brofaromin > moklobemid 27