ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ. ΠΟΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΠΟΙΟΝ ΑΣΘΕΝΗ?

Transcript

1 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ. ΠΟΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΠΟΙΟΝ ΑΣΘΕΝΗ? Ευάγγελος Λυμπερόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

2 DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: ASTRA-ZENECA, PFIZER, VIANEX, MSD, LILLY, WIN-MEDICA, ABBOTT, NOVARTIS, BAYER, AMGEN, SANDOZ, ELPEN, SANOFI, ANGELINI, MYLAN

3 ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ* *ΜΗ ΒΑΛΒΙΔΙΚΗΣ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΣ: ΟΧΙ ΜΕΤΑΛΛΙΚΕΣ ΒΑΛΒΙΔΕΣ ΟΧΙ ΜΕΤΡΙΑ Ή ΣΟΒΑΡΗ ΣΤΕΝΩΣΗ ΜΙΤΡΟΕΙΔΟΥΣ

4

5 Lifetime risk of developing AF At 40 years of age, the remaining lifetime risk for developing AF is: 26.0% for men 23.0% for women Μέση ηλικία = έτη Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2004;110:

6 Progression of AF Progression of AF is thought to be driven by structural changes in the atria, including electrical, contractile changes, known as atrial remodelling Paroxysmal (usually 48 hours) First diagnosed episode of AF Persistent (>7 days or requires cardioversion) Long-standing persistent (>1 year) Different types of AF. The arrhythmia tends to progress from paroxysmal (self-terminating, usually <48 hours) to persistent (non-self-terminating or requiring cardioversion), long-standing persistent (lasting longer than 1 year) and eventually to permanent (accepted) AF. First-onset AF may be the first of recurrent attacks or already be deemed permanent Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31: Permanent (accepted)

7 AF and stroke Stroke is the most serious ongoing risk associated with AF 1 In patients with AF, blood clots tend to form in the atria, particularly within the left atrial appendage, due to abnormal blood flow and pooling 2,3 These clots may travel to the brain, causing an ischaemic stroke 2 Around 20% of ischaemic strokes are caused by blood clots originating in the heart (cardioembolic); of these, AF is the most common cause 4 1. Wolf PA et al. Stroke 1991;22: ; 2. National Heart Lung and Blood Institute. Accessed July 2011; 3. Fuster V et al. Circulation 2006;114: ; 4. Paciaroni M et al. Stroke 2007;38:

8 Patients with AF have an approximately fivefold increased risk of ischaemic stroke 2-year age-adjusted incidence of stroke/1, Framingham Heart Study (N=5,070) Risk ratio=4.8 p<0.001 ~4.5%/year 0 Individuals without AF Individuals with AF Wolf PA et al. Stroke 1991;22:

9

10

11

12 CHA 2 DS 2 -VASc score and stroke risk in patients with AF Item Previous stroke TIA or systemic embolism Points Age 75 years 2 Congestive heart failure* Hypertension 1 Diabetes mellitus 1 Age years 1 Female gender 1 Vascular disease Add points together CHA 2 DS 2 - VASc 1-year stroke rate % % % % % % % % % % *Or moderate-to-severe left ventricular systolic dysfunction (left ventricular ejection fraction 40%) Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124; Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:

13

14

15

16

17

18 ESC 2012 Update AF Guidelines No antithrombotic therapy Dotted lines indicate options not well validated; Dashed lines: less preferable or less validated * = mechanical or rheumatic = not female only = dual antiplatelet therapy preferred = see Summary of Product Characteristics for specific indications Non-valvular < 65 years, no cardiovascular disease CHA 2 DS 2 -VASc 1 2 OAC therapy Assess bleeding risk (HAS-BLED) Consider patient values and preferences AF Paroxysmal, Persistent or Permanent Valvular* Dose-adjusted VKA INR:2-3 Modified from the 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of AF Camm AJ, et al. Europace. 2012;14(10): CHA 2 DS 2 -VASc:1 and not suitable for, or refusing NOAC or VKA Suitable for OAC therapy CHA 2 DS 2 -VASc: 2 refusing OAC CHA 2 DS 2 -VASc: 2 unsuitable for OAC EUAPI355cUK Consider aspirin + clopidogrel or aspirin only NOAC drugs Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Dose-adjusted VKA (INR:2 3) Consider aspirin + clopidogrel or aspirin only ESC, European Society of Cardiology; LAA, left atrial appendage; LAAO, left atrial appendage occlusion Consider LAAO, or LAA excision

19 Meta-analysis of ischaemic stroke/systemic embolism with adjusted-dose oral anticoagulants in AF Comparison 13 trials reviewed (n=14,423) RR [fixed] (95% Cl) Warfarin vs placebo 0.33 ( ) Warfarin vs ASA 0.59 ( ) 67% 41% Warfarin vs all fixed low-dose warfarin 0.36 ( ) Warfarin vs ximelagatran 1.04 ( ) Favours adjusted warfarin Favours other treatment RR of ischaemic stroke or systemic embolism Lip G et al. Thromb Res 2006;118:

20 TTR >70%

21 VKAs have many drug drug interactions Increased INR response Decreased INR response Coumadine Package Insert US revised January 2010

22

23 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

24

25 DABIGATRAN (PRADAXA )

26 OPEN-LABEL

27 Incidence of stroke or systemic embolism Stroke/systemic embolism (%/yr) RR 0.90 (95% CI: ) P<0.001 (NI) 1.54 Dabigatran 110 mg BID RE-LY RR 0.65 (95% CI: ) Dabigatran 150 mg BID Warfarin Events/number: 183/ / / P<0.001 (Sup) 35% 1.71 BID = twice daily; NI = non-inferiority; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 27 Dec 2011

28 Haemorrhagic stroke RR 0.31 (95% CI: ) P<0.001 (Sup) Haemorrhagic stroke (no. of events) % Dabigatran 110 mg BID RR 0.26 (95% CI: ) P<0.001 (Sup) 69% 74% Dabigatran 150 mg BID Warfarin Number % % BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 28 Dec 2011

29 Major bleeding RR 0.80 (95% CI: ) 4.0 P=0.003 (Sup) RR 0.93 (95% CI: ) Major bleeding (%/yr) % 3.32 P=0.32 (Sup) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Events/number: 342/ / /6022 BID = twice daily; RR = relative risk; RRR = relative risk reduction; Sup = superiority Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363: Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details 29 Dec 2011

30 30 Dec 2011

31 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ DABIGATRAN ΙΔΙΑΙΤΕΡΗ ΠΡΟΣΟΧΗ ΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ Ρ- ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΗΣ (πχ. ΑΜΙΩΔΑΡΟΝΗ, ΒΕΡΑΠΑΜΙΛΗ, ΚΙΝΙΔΙΝΗ, ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ) ΟΧΙ ΜΕ ΔΡΟΝΕΔΑΡΟΝΗ - ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ ΙΤΡΑΚΟΝΑΖΟΛΗ ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ - TACROLIMUS

32 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ DABIGATRAN 150 mg X 2 (με ή χωρίς τροφή) 110 mg X 2 όταν: 1) CrCl ml/mim 2) Ηλικία >80 3) HAS-BLED >3 4) Συγχορήγηση με φάρμακα που έχει αλληλεπιδράσεις (π.χ. βεραπαμίλη)

33 RIVAROXABAN (XARELTO )

34 DOUBLE-BLIND ** **15 mg if CrCl ml/min

35 Cumulative event rate (%) Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism Event Rate Rivaroxaban Warfarin Warfarin % Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: < No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population Days from Randomization TTR = 55%

36 Probability of stroke/non-cns embolism according to cttr 0.06 Probability of event by 1 year plus point-wise 95% CI Warfarin 95% CI Rivaroxaban 95% CI Center TTR (%) calculated from center INR values Piccini et al., J Am Heart Assoc, 2014

37

38 Key Secondary Efficacy Outcomes Rivaroxaban Warfarin Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value (0.84, 1.05) (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, (0.55, 2.01) Non-CNS Embolism (0.42, Myocardial Infarction (0.72, 1.16) All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12) 42% Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population

39 33%

40

41 ROCKET AF: Events after unblinding and transition to open label therapy 22 Events up to Day 30 6 Events up to Day 30 Supplement to: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91

42 Rivaroxaban: practical considerations Label statement: Rivaroxaban (15 mg and 20 mg) is to be taken with food Label statement: The use of rivaroxaban is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics (such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) or HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir) Label statement: special warnings and precautions Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2006;46: ; Xarelto Summary of Product Characteristics; Moore KT et al. J Cardiovasc Pharmacol (accepted for publication)

43

44

45 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ RIVAROXABAN ΣΤΗΝ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ 20 mg X 1 με το φαγητό 15 mg X 1 όταν: 1) CrCl ml/mim (με προσοχή όταν CrCl 15-29) 2) HAS-BLED >3

46 APIXABAN (ELIQUIS )

47 Apixaban N N O NH 2 Το apixaban είναι μια δομικά νέα και ουδέτερη δικυκλική πυραζόλη Χωρίς προφάρμακο O O N Από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα: ~50% T max : 3 4 ώρες ~87% σύνδεση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος T 1/2 : ~12 ώρες N O Πολλαπλές οδοί αποβολής/απέκκρισης: ~27% νεφρική κάθαρση Apixaban Χωρίς δραστικό μεταβολίτη στην κυκλοφορία Apixaban SmPC Pinto et al. J Med Chem. 2007;50(22): T 1/2 = Ημίσια ζωή αποβολής T max = Χρόνος για να επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα

48 * DOUBLE-BLIND * 2.5 mg όταν ηλικία >80, βάρος <60 Kg ή κρεατινίνη >1.5 mg/dl

49 AVERROES: Πρόληψη ΑΕΕ ή συστηματικής εμβολής* 0.05 Αθροιστικός Κίνδυνος ASA Apixaban 55% HR 0.45 (95% CI: ) p<0.001 για ανωτερότητα 0.00 Ασθενείς σε κίνδυνο Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364: Μήνες Apixaban ASA *Πρωτεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας

50 AVERROES: Κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας* μεταξύ apixaban και ASA Αθροιστικός Κίνδυνος Apixaban Μήνες ASA HR 1.13 (95% CI: ); p=0.57 Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban ASA Προσαρμογή από Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:

51 55%

52 21% GI BLEEDING (%/year)

53 DOUBLE-BLIND ** ** 2.5 mg όταν ηλικία >80, βάρος <60 Kg ή κρεατινίνη >1.5 mg/dl

54 21% TTR = 62%

55 ARISTOTLE: Κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας* 8 31% Ασθενείς με συμβάματα (%) Patients with event (%) Βαρφαρίνη Apixaban HR 0.69 (95% CI: ); p< Μήνες Ασθενείς σε κίνδυνο Apixaban Βαρφαρίνη Adapted from Granger et al. N Engl J Med 2011;365: * Η μείζων αιμορραγία καθορίστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια ISTH

56 11% 31% 58% 29%

57 ARISTOTLE: Θνησιμότητα 11% Θνησιμότητα από κάθε αίτιο* Ποσοστό Συμβαμάτων (% / έτος) 11% RRR HR: % CI: ; p= % 669/ % 603/9120 Βαρφαρίνη Apixaban Γράφημα από δεδομένα των Granger et al. N Engl J Med 2011;365: *Κύριο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας

58 ARISTOTLE : Ασφαλεία Έκβαση Apixaban (N=9,088) Βαρφαρίνη (N=9,052) Σύνολο ασθενών με ανεπιθύμητη ενέργεια* 81.5% 83.1% Σύνολο ασθενών με σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια* 35.0% 36.5% Διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας* 7.6% 8.4% ALT ή AST > 3X ΑΦΟ και ολική χολερυθρίνη > 2X ΑΦΟ* 0.3% 0.4% ALT ή AST > 3X ΑΦΟ, ολική χολερυθρίνη > 2X ΑΦΟ και αλκαλική φωσφατάση <2X ΑΦΟ* 0.2% 0.2% Αύξηση ALT* > 3X ΑΦΟ 1.1% 1.0% > 10X ΑΦΟ 0.2% 0.2% * Στον πληθυσμό ασφαλείας ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση φάρμακο της μελέτης ALT = Αλανινική αμινοτρανσφεράση; AST = Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση; ΑΦΟ= Ανώτερο Φυσιολογικό Όριο Προσαρμογή από Granger et al. N Engl J Med 2011;365:

59

60

61

62 ΚΛΙΝΙΚΟ ΟΦΕΛΟΣ ΣΤΗΝ ARISTOTLE ΓΙΑ ΚΑΘΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΛΑΒΑΝ APIXABAN ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΓΙΑ 1.8 ΕΤΗ 6 ΑΕΕ 15 ΜΕΙΖΟΝΑ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ 8 ΘΑΝΑΤΟΙ

63 Apixaban: practical considerations Label statement: Apixaban (5 mg and 2.5 mg) can be taken with or without food Label statement: The use of apixaban is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics (such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) or HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir) Label statement: special warnings and precautions Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution

64 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ APIXABAN ΣΤΗΝ ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ 5 mg X 2 (με ή χωρίς τροφή) 2.5 mg X 2 όταν CrCl ml/min 2.5 mg X 2 όταν 2 3: 1) Ηλικία >80 έτη 2) Βάρος <60 Kg 3) Creat >1.5 mg/dl

65 EDOXABAN

66

67

68

69

70 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ RE-LY, ROCKET-ΑF, ARISTOTLE, ENGAGE-AF

71 Baseline Characteristics RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) # Randomized 18,113 14,264 18,201 21,105 Age, years 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78] Female, % Paroxysmal AF VKA naive Aspirin Use CHADS Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365: Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013; e-pub ahead of print DOI: /NEJMoa

72 Trial Metrics RE-LY (Dabigatran) ROCKET-AF (Rivaroxaban) ARISTOTLE (Apixaban) ENGAGE AF (Edoxaban) Median Follow-Up, years Median TTR Lost to Follow-Up, N *TTR, time in therapeutic range Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: Patel MR, et al. N Engl J Med 2011;365: Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2013; e-pub ahead of print DOI: /NEJMoa

73 All NOACS: Stroke or SEE Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.66 ( ) ROCKET AF 0.88 ( ) ARISTOTLE 0.80 ( ) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.88 ( ) Combined [Random Effects Model] N=58,541 Heterogeneity p= ( ) p=< Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] 73

74 Secondary Efficacy Outcomes Risk Ratio (95% CI) Ischemic Stroke Hemorrhagic Stroke MI All-Cause Mortality 0.92 ( ) p= ( ) p< ( ) p= ( ) p= Heterogeneity p=ns for all outcomes Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] 74

75 All NOACS: Major Bleeding Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.94 ( ) ROCKET AF 1.03 ( ) ARISTOTLE 0.71 ( ) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.80 ( ) Combined [Random Effects Model] N=58,498 Heterogeneity p= ( ) p= Favors NOAC 1 2 Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] 75

76 Secondary Safety Outcomes Risk Ratio (95% CI) ICH 0.48 ( ) p< GI Bleeding 1.25 ( ) p=0.043 Heterogeneity ICH, p=0.22 GI Bleeding, p= Favors NOAC Favors Warfarin Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] 76

77 Subgroups: Stroke or SEE Risk Ratio (95% CI) P-Interaction Age Gender Diabetes Prior Stroke or TIA CrCl CHADS 2 Score VKA Status Center-Based TTR < ( ) ( ) Female 0.78 ( ) Male 0.84 ( ) No Yes No 0.78 ( ) Yes 0.86 ( ) < ( ) ( ) > ( ) ( ) ( ) ( ) Naive 0.75 ( ) Experienced 0.85 ( ) <66% 0.77 ( ) 66% 0.82 ( ) p=0.38 p= ( ) p= ( ) p=0.30 p=0.12 p=0.76 p=0.31 p= Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] Favors NOAC Favors Warfarin 77

78 Subgroups: Major Bleeding Age Gender Diabetes Prior Stroke or TIA CrCl CHADS 2 Score VKA Status Center-Based TTR <75 75 Female Male No Yes No Yes < > Naive Experienced <66% 66% Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press] Favors NOAC Favors Warfarin Risk Ratio (95% CI) 0.79 ( ) 0.93 ( ) 0.75 ( ) 0.90 ( ) 0.71 ( ) 0.90 ( ) 0.85 ( ) 0.89 ( ) 0.74 ( ) 0.91 ( ) 0.85 ( ) 0.60 ( ) 0.88 ( ) 0.86 ( ) 0.84 ( ) 0.87 ( ) 0.69 ( ) 0.93 ( ) P-Interaction p=0.28 p=0.29 p=0.12 p=0.70 p=0.57 p=0.09 p=0.78 p=

79 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Ή ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ?

80

81 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ vs ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ ΤΟ ΙΔΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΑ Ή ΚΑΛΥΤΕΡΑ ΛΙΓΟΤΕΡΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ ΔΕΝ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΟΥ INR ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ ΔΟΣΗ ΓΡΗΓΟΡΗ ΕΝΑΡΞΗ/ΛΗΞΗ ΔΡΑΣΗΣ ΜΙΚΡΟΤΕΡΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ ΜΕ ΤΡΟΦΗ-ΦΑΡΜΑΚΑ Χ ΕΛΛΕΙΨΗ ΑΝΤΙΔΟΤΟΥ Χ ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ (DABIGATRAN) Χ ΚΟΣΤΟΣ

82

83

84

85

86 Warfarin anticoagulation is associated with significant costs UK costs of warfarin therapy in patients with non-valvular AF for one patient-year 60 Monitoring costs Bleed costs Cost * ( ) Total cost: per patient-year 0 Drug cost INR monitoring Travel Work missed Nurse visit Postage Physician visit Hospital admission New oral anticoagulants should lack most of the monitoring costs *Costs based on NHS reference costs Abdelhafiz AH and Wheeldon NM. Am J Geriatr Pharmacother 2003;1:53 60

87

88

89 ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ? 1) Βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή 2) Αντένδειξη στα νεότερα αντιπηκτικά 3) Σοβαρή χρόνια νεφρική νόσος (ειδικά CrCl <15 ml/min) 4) Ασθενής πολύ καλά ρυθμισμένος με TTR >70%? 5) Καταστάσεις που θέλουμε να παρακολουθούμε στενά το βαθμό της αντίπηξης

90 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ: ΠΟΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΠΟΙΟΝ ΑΣΘΕΝΗ?

91

92 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΣΦΑΛΕΙΑ 2. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ 4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 5. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

93 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΣΦΑΛΕΙΑ 2. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ 4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 5. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

94 Stroke Prevention: OAC Effect Stroke or systemic embolism Intracranial haemorrhage Category W vs Placebo W vs W low dose W vs Aspirin Relative Hazard Ratio (95% CI) W vs Dabigatran 110 W vs Rivaroxaban W vs Dabigatran 150 W vs Apixaban 5 W vs Aspirin + Clop W vs Ximelagatran W vs Dabigatran 110 W vs Rivaroxaban W vs Dabigatran 150 W vs Apixaban Favours Favours other Rx warfarin Modified from Camm A.J. EHJ 2009;30: W vs Dabigatran 110 W vs Rivaroxaban W vs Dabigatran 150 W vs Apixaban Major bleeding Favours Favours other Rx warfarin

95

96 Study design and inclusion ROCKET AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3,5 AVERROES 4 ENGAGE AF No. of patients 14,264 18,113 18,201 5,599 21,105 Statistical objective Non-inferiority Non-inferiority Non-inferiority Superiority Non-inferiority No. study arms Study drug Double-blind rivaroxaban Two doses of double-blind dabigatran Double-blind apixaban Double-blind apixaban Two doses of double-blind edoxaban Control Double-blind warfarin (INR 2 3) Open-label warfarin (INR 2 3) Double-blind warfarin (INR 2 3) Double-blind ASA Double-blind warfarin (INR 2 3) AF type of pts included Non-valvular Non-valvular All except mechanical valves Non-valvular Non-valvular 1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Lopes RD et al, 2010; 4. Connolly SJ et al, 2011; 5.Granger CB et al, 2011; 6. Giugliano R at al, 2013

97 Patient demographics: CHADS 2 risk profiles ROCKET AF 1 RE-LY 2 ARISTOTLE 3,5 AVERROES 4 ENGAGE AF Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Apixaban Edoxaban CHADS 2 score: CHADS 2 score: CHADS 2 score: CHADS 2 score: CHADS 2 score: 0/1: <1% 0: 2.5% 1: 34.0% 0/1: 36.2% 3: 77.5% 2: 13.0% 1: 29.4% 2: 35.8% 2: 35.7% 4-6: 22.5% 3: 86.9% 2: 35.6% 3: 30.2% 3: 28.0% 3: 32.4% Mean CHADS 2 score 3.5 Mean CHADS 2 score 2.1 Mean CHADS 2 score 2.1 Mean CHADS 2 score 2.0/ 2.1* Mean CHADS 2 score Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3. Lopes RD et al, 2010; 4. Connolly SJ et al, 2011; 5.Granger CB et al, 2011; 6. Giugliano R at al, 2013 * 2.0 apixaban group, 2.1 warfarin group

98 Patient Characteristics Across Trials RE-LY * ARISTOTLE ROCKET AF ENGAGE AF # *CHF or LVEF 40%; #CHF or LVEF 35% Higher rates of diabetes, CHF, and prior stroke in the ROCKET population Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano R at al. N Engl J Med 2013.DOI: /NEJMoa

99 Efficacy of the NOACs for SPAF vs. VKAs Outcome Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Apixaban 5 mg bid Edoxaban 60mg Edoxaban 30mg Stroke / periph. embolism Ischemic strokes Hemorrhagic strokes All Cause Mortality -10% (ns) -34% (s) -21% (ns) -21% (s) -21% (ns) +7% (ns) +11% (ns) -24% (s) -6% (ns) -8% (ns) 0% +41% (s) -69% (s) -74% (s) -41% (s) -49% (s) -46% (s) -67% (s) -9% (ns) -12% (ns) -15% (ns) -11% (s) -8% (ns) -13% (s) ns=non-significant s= significant Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano R at al. N Engl J Med 2013.DOI: /NEJMoa

100

101

102

103 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΣΦΑΛΕΙΑ 2. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ 4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 5. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

104

105

106

107

108

109

110 DABIGATRAN ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 80-85% Νεφρική απέκκριση ΟΧΙ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ CrCl <30 ml/min ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

111 ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

112 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΣΦΑΛΕΙΑ 2. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ 4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 5. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

113 ΕΞΑΙΤΙΑΣ ΤΟΥ ΜΙΚΡΟΥ ΧΡΟΝΟΥ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ ΝΑ ΜΗΝ ΧΑΘΕΙ ΚΑΜΙΑ ΔΟΣΗ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ DABIGATRAN X 2 RIVAROXABAN X 1 APIXABAN X 2

114

115 Χορήγηση δύο φορές την ημέρα Μεγιστοποίησης της αποτελεσματικότητας χωρίς αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας Ασθενείς χωρίς θρομβωτικά συμβάματα (%) BD Αποτελεσματικότητα OD Ασθενείς με αιμορραγικά συμβάματα (%) Ασφάλεια OD BD AUCss (ng*hr/ml) AUCss (ng*hr/ml) Εύρος έκθεσης (2.5 η η εκατοστιαία θέση) για 2.5 mg δύο φορές ημερησίως χορήγηση AUCss: Περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα χρόνου σε σταθερή κατάσταση Προσαρμογή από Feng Y et al. Poster στο 21st Congress of ISTH; July 2007; Geneva, Switzerland. Poster P-M-663.

116 CV medication adherence: once vs. twice daily Patient adherence (%) Adherence calculated by three measures, in order of increasing strictness: Taking Number of bottle cap openings divided by the prescribed number of doses. Regimen Percentage of days with the appropriate number of doses taken. Timing Percentage of near optimal interadministration intervals. Adherence definition Up to 23% higher adherence in patients taking once-daily chronic CV medications vs twice daily intake Coleman CI Curr Med Res Opin. 2012;28(5):1 12

117 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΣΦΑΛΕΙΑ 2. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ 4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 5. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

118 ΚΜ ΚΑΙ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 30-40% των ασθενών με ΚΜ έχουν γνωστή αθηρωματική νόσο 1. ΣΝ ΚΜ 2. ΚΟΙΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 3. ΚΜ ΟΕΜ

119 96%

120 44%

121

122

123 31%

124 Ν= 11 trials, 39,357 patients 35%

125 Ν= 8 trials, 69,615 patients

126 45% Br J Pharmacol 2014

127 Br J Pharmacol 2014

128 Br J Pharmacol 2014

129 39% 46% Br J Pharmacol 2014

130 1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΣΦΑΛΕΙΑ 2. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ 3. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ 4. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ 5. ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

131

132

133

134

135 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ DABIGATRAN ΙΔΙΑΙΤΕΡΗ ΠΡΟΣΟΧΗ ΜΕ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ Ρ- ΓΛΥΚΟΠΡΩΤΕΪΝΗΣ (πχ. ΑΜΙΩΔΑΡΟΝΗ, ΒΕΡΑΠΑΜΙΛΗ, ΚΙΝΙΔΙΝΗ, ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ) ΟΧΙ ΜΕ ΔΡΟΝΕΔΑΡΟΝΗ - ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ ΙΤΡΑΚΟΝΑΖΟΛΗ ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ TACROLIMUS ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΜΕ ΠΡΑΖΟΛΕΣ Τα δισκία να βγαίνουν από τη συσκευασία αμέσως πριν καταναλωθούν

136 Rivaroxaban: practical considerations Label statement: Rivaroxaban (15 mg and 20 mg) is to be taken with food Label statement: The use of rivaroxaban is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics (such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) or HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir) Label statement: special warnings and precautions Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2006;46: ; Xarelto Summary of Product Characteristics; Moore KT et al. J Cardiovasc Pharmacol (accepted for publication)

137 Apixaban: practical considerations Label statement: Apixaban (5 mg and 2.5 mg) can be taken with or without food Label statement: The use of apixaban is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics (such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) or HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir) Label statement: special warnings and precautions Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution

138 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΑΓΩΓΗΣ ΣΤΗΝ ΚΜ

139 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ Ι 1) ΒΑΛΒΙΔΙΚΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ 2) ΣΟΒΑΡΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (CrCl <15 ml/min) ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ 3) ΙΚΡΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ

140 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΙΙ 4) ΜΕΓΑΛΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΙΣΧΑΙΜΙΚΟΥ ΑΕΕ DABIGATRAN 150 mg 5) ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (CrCl ml/min) ΑΣΤΑΘΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ APIXABAN-RIVAROXABAN 6) ΜΕΓΑΛΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑΣ APIXABANΚΚΡΙΣΗ

141 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΙΙI 7) ΣΝ-ΚΙΝΔΥΝΟΣ OEM APIXABAN- RIVAROXABAN 8) ΔΥΣΠΕΠΤΙΚΑ ΕΝΟΧΛΗΜΑΤΑ APIXABAN-RIVAROXABAN 9) ΠΟΛΥΦΑΡΜΑΚΙΑ-ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ RIVAROXABANΚΚΡΙΣΗ

142 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ IV 10) ΜΗ ΕΠΙΘΥΜΗΤΗ Η ΛΗΨΗ ΜΕ ΤΡΟΦΗ DABIGATRAN-APIXABAN 11) [ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ APIXABAN- RIVAROXABAN] 12) ΔΙΣΚΙΑ ΣΕ ΗΜΕΡΟΛΟΓΙΑΚΟ ΚΟΥΤΙ APIXABAN-RIVAROXABAN 13) ΚΚΡΙΣΗ

143

144 ΠΡΑΚΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ

145

146

147

148 ΔΙΑΚΟΠΗ ΧΜΜΗ ΕΝΑΡΞΗ NOACs 0-2 ΩΡΕΣ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΕΠΟΜΕΝΗ ΔΟΣΗ ΤΗΣ ΗΠΑΡΙΝΗΣ

149

150

151

152 (36 hours if CrCl ml/min)

153

154

155

156

157

158 ΕΡΩΤΗΣΗ: Τι κάνω αν ο ασθενής χάσει μία δόση? ΠΑΡΑΛΗΨΗ ΔΟΣΗΣ: ΧΟΡΗΓΗΣΗ 1 ΔΙΣΚΙΟΥ ΜΕΣΑ ΣΕ 12h- ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ ΔΙΣΚΙΟΥ ΤΗΝ ΕΠΟΜΕΝΗ ΜΕΡΑ ΔΙΠΛΗ ΔΟΣΗ: ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΗΝ ΕΠΟΜΕΝΗ ΗΜΕΡΑ ΤΗΣ ΚΑΝΟΝΙΚΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΑΒΕΒΑΙΟΤΗΤΑ ΓΙΑ ΤΗ ΛΗΨΗ ΤΟΥ: ΧΟΡΗΓΗΣΗ 1 ΔΙΣΚΙΟΥ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

159 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

160 Η ΚΟΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ ΝΟΣΟΣ ΕΙΝΑΙ ΣΥΧΝΗ, ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΗ ΚΑΙ ΑΝΕΠΑΡΚΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΗ

161 ΤΑ ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ

162 Η ΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΩΝ ΝΕΟΤΕΡΩΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ ΕΠΙΤΡΕΠΕΙ ΤΗΝ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

163

164

165

166