Ασθενοκετρική,προσέγγιση,!!

Transcript

1 : π... - π

2 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Ασθενοκετρική,προσέγγιση,!!!...παροχή(φροντίδας(που(θα(σέβεται(και(θα( ανταποκρίνεται(στις(ατομικές(προτιμήσεις(των(ασθενών,( τις(ανάγκες(και(τις(αξίες( (και(θα(εξασφαλίζει(ότι(οι(αξίες( των(ασθενών(καθοδηγούν(όλες(τις(κλινικές(αποφάσεις (,Εξερευνήστε,το,επιθυμητό,επίπεδο,συμμετοχής,του, ασθενούς,στη,διαδικασία,,, Ηλικία,,Σωματικό,βάρος,,φύλο/φυλή/εθνικότητα/γενετικές,διαφορές,,Συνοδά,νοσήματα,(Στεφανιαία!νόσος,!καρδιακή! ανεπάρκεια,!χρόνια!νεφρική!ανεπάρκεια,!ηπατική!ανεπάρκεια,! υπογλυκαιμία)! Συνολική,μείωση,του,καρδιαγγειακού,κινδύνου,,ένας, σημαντικός,στόχος,της,θεραπείας! Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012!

3 Αλλαγή τρόπου ζωής: Υγιεινή διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους και άσκηση ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Έναρξη,θεραπείας, Αποτελεσματικότητα. Υπογλυκαιμία. Σωματικό.βάρος. Παρενέργειες. Κόστος.! Μετφορμίνη, Υψηλή. Χαμηλός.κίνδυνος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση. Χαμηλό.

4 Αλλαγή τρόπου ζωής: Υγιεινή διατροφή, έλεγχος σωµατικού βάρους και άσκηση Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου 3 µήνες ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Έναρξη,θεραπείας, Αποτελεσματικότητα. Υπογλυκαιμία. Σωματικό.βάρος. Παρενέργειες. Κόστος.! Μετφορμίνη, Υψηλή. Χαμηλός.κίνδυνος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση. Χαμηλό. Συνδυασμός, SU, TZD, DPPM4, GLPM1, Ινσουλίνη, Αποτ/τητα. Υψηλή. Υψηλή. Μέση. Υψηλή. Υψηλότερη. Υπογλυκαιμία. Μέτριος. Χαμηλός. Χαμηλός. Χαμηλός. Υψηλός. Σωμ..Βάρος. Αύξηση. Αύξηση. Ουδέτερο. Μείωση. Αύξηση. Παρενέργειες. Υπογλυκαιμία. Οίδημα. Σπάνια. Γαστρ/κα. Υπογλυκαιμία. Κόστος. Χαμηλό. Υψηλό. Υψηλό. Υψηλό. Εξαρτάται *.

5 διατροφή, και άσκηση έλεγχος σωµατικού βάρους και άσκηση Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου 3 µήνες Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατοµικευµένων στόχων της HbA1c µετά από περίπου 3 µήνες ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Έναρξη,θεραπείας, Αποτελεσματικότητα. Υπογλυκαιμία. Σωματικό.βάρος. Παρενέργειες. Κόστος.! Μετφορμίνη, Υψηλή. Χαμηλός.κίνδυνος. Ουδέτερη.επίδραση./.Μείωση. Γαστρεντερικά./.Γαλακτική.οξέωση. Χαμηλό. Συνδυασμός, SU, TZD, DPPM4, GLPM1, Ινσουλίνη, Αποτ/τητα. Υψηλή. Υψηλή. Μέση. Υψηλή. Υψηλότερη. Υπογλυκαιμία. Μέτριος. Χαμηλός. Χαμηλός. Χαμηλός. Υψηλός. Σωμ..Βάρος. Αύξηση. Αύξηση. Ουδέτερο. Μείωση. Αύξηση. Παρενέργειες. Υπογλυκαιμία. Οίδημα. Σπάνια. Γαστρ/κα. Υπογλυκαιμία. Κόστος. Χαμηλό. Υψηλό. Υψηλό. Υψηλό. Εξαρτάται *. Met,+,SU, +. Met,+,TZD, +. Met,+,DPPM4, +. Met,+,GLPM1, +. Met,+,Ινσουλίνη, +. TZD. SU. SU. SU. TZD. ή.dppr4. ή.dppr4. ή.tzd. ή.tzd. ή.dppr4. ή.glpr1. ή.glpr1. ή.ινσουλίνη. ή.ινσουλίνη. ή.glpr1. ή.ινσουλίνη. ή.ινσουλίνη.

6 β α δ Alpha cell Beta cell

7 Γλυκόζη Πλάσµατος και Επίπεδα Ινσουλίνης σε άτοµα Φυσιολογικά (NGT),µε Διαβήτη(Type 2 diabetes) και Διαταραγµένη Ανοχή Γλυκόζης (IGT) mmol/l pmol/l Γλυκόζη Πλάσµατος Ινσουλίνη Πλάσµατος NGT IGT Type 2 diabetes Adapted from Mitrakou et al Diabetes Slide no Time (min)

8 Γλυκαγόνης σε άτοµα µε IGT mg/dl Γλυκόζη Γευµα ( Insulin/Glucagon) Glucose NGT IGT pmol/l Insulin NGT IGT 0 45 Glucagon 40 pmol/l Time (min) NGT IGT Adapted from Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992; 326:

9 Υγιεις ΣΔ Τα" The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again. Adapted from Deng et al. Diabetes 2004; 53: P < % α-cells 48% β-cells

10 GLP-1 AUC (nmol/l*240 min) GLP-1 GIP P < GIP AUC (nmol/l*240 min) 20 P = NGT IGT T2DM Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:

11 / 2 α-- GLP-1

12 liraglutide- GLP-1 liraglutide- GLP-1 exenatide GLP-1 exenatide GLP-1 GLP-1 sitaglipti n vildaglipt saxaglipti n linaglipti n linaglipti n

13 GLP-1 DPP-4 Συγκέντρωση GLP-1 µετά από χορήγηση Συγκέντρωση GLP-1 µετά από χορήγηση Λιραγλουτίδης για 7 ηµέρες 6 µg/kg OD* (n=13) 120 Liraglutide dose vildagliptin για 28 ηµέρες 100 mg BD (n=9) 120 GLP-1 (pmol/l) DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose Time (h) *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide Time (h) Degn et al. Diabetes 2004;53: Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

14

15 Vildagliptin GLP-1 T2DM 16,0 Γεύµα * Vilda 100 mg (n=16) PBO (n=16) Ενεργό GLP-1 (pmol/l) 12,0 8,0 4,0 * * * * * * * * * * * * 0,0 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 T2DM=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, vilda=vildagliptin. *P <0,05. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Χρόνος

16 Vildagliptin Γεύµα PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) Δέλτα Γλυκαγόνη (ng/l) * * :00 * * * * * * * 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Χρόνος Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:

17 Vildagliptin Γεύµα Χρόνος 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 0 Δέλτα EGP (mg/kg/min) *** **** * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) EGP=ενδογενής παραγωγή γλυκόζης, PBO=εικονικό φάρµακο vilda=vildagliptin *P <0,05 έναντι PBO. Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:

18 Vildagliptin - Γεύµα ISR (AUC) / γλυκόζη (AUC) 100 (pmol kg -1 min -1 )/(mg/dl) * * * ***** 18:00 Vilda 100 mg (n=16) PBO (n=16) * * * * * * * * * * * * * * * 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Χρόνος AUC=περιοχή κάτω από την καµπύλη, ISR=ρυθµός έκκρισης ινσουλίνης, PBO=εικονικό φάρµακο, vilda=vildagliptin *P <0,05. Balas, B et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:

19 Intact GLP-1 (pmol/l) (50mgx2)vs (100mgx1) GLP-1 Vildagliptin 50 mg bid + metformin Sitagliptin 100 mg qd + metformin min Breakfast Lunch Dinner *P<0.05 vs. vildagliptin group, Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients. Marfella R et al. J Diabetes Complications. 2009

20 Plasma glucagon (mg/dl) Vildagliptin 50 mg bid + metformin Sitaglip+ metformin tin 100 mg qd min min Breakfast Lunch Dinner min *P<0.05 vs. vildagliptin group; Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients. Marfella R et al. J Diabetes Complications. 2009

21

22

23 Vildagliptin Fasting Palmitate Flux Fasting Palmitate Flux (µm/min) * 120 Vildagliptin 50 mg twice daily (n=16) Placebo (n=16) 100 *P < Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:

24 Vildagliptin µειώνει τα µεταγευµατικά Τριγλυκερίδια των χυλοµικρών 4 εβδοµάδες θεραπείας Chylomicron TG (mmol/l) Vildagliptin 100 mg daily Week 0 Week TG=triglycerides Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: Time (h)

25 Vildagliptin TG Πλάσµατος TG Χυλοµικρών 4,0 0,8 mmol/l mg/l 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1, Χρόνος (ώρες) 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 apo- B-48 Χυλοµικρών mmol/l mmol/l 0,6 0,4 0,2 0, Χρόνος (ώρες) 0,08 0,06 0,04 0,02 Χοληστερόλη Χυλοµικρών Προ vilda, εβδοµάδα 0 (n=13) Vilda 50 mg δύο φορές την ηµέρα, εβδοµάδα 4 (n=15) 0, Χρόνος (ώρες) TG=τριγλυκερίδια, vilda=vildagliptin Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: , Χρόνος (ώρες)

26 Vildagliptin Improves Endothelium-Dependent Vasodilatation in Type 2 Diabetes C.Tack Diabetes Care 2011

27

28 Vildagliptin: Comparison With Metformin

29 Vildagliptin Compared to Rosiglitazone in Drug-Naive Patients

30 Vildagliptin σε Ατοµα µε IGT Glucose (mmol/l) Insulin (pmol/l) Glucagon (pmol/l) Meal Time (min) *P=0.002; BL=baseline Rosenstock et al. 2007; Meal Time (min) ISR AUC 0-2h to glucose AUC 0-2h ratio (pmol/min/m 2 /mmol/l) Vildagliptin 50 mg qd BL Mean Mean Δ from BL * Placebo Meal Time (min) Vildagliptin 50 mg daily (n=89) Placebo (n=89)

31

32 Vildagliptin Metformin GLP-1 Fasting levels of intact GLP-1 at baseline and at 3 months Vilda group Placebo n = Fasting levels of intact GLP-1 in vildagliptin subgroups at 3 months Vilda only 7 13 Vilda + met Intact GLP-1 (pm) * Intact GLP-1 (pm) ** BL 3 months BL 3 months *P <0.05 vildagliptin 3 months vs baseline; **P <0.05 vildagliptin add-on metformin significantly improved at 3 months vs baseline. BL=baseline; GLP-1=glucagon-like peptide-1; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin D Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Epub ahead of print. 0 32

33 Vildagliptin +Metformin (6 ) Add-on Treatment to Metformin (2.1 g Mean Daily) HbA1c FPG Duration: 24 weeks Vildagliptin add-on to metformin 8.6 Duration: 24 weeks Vildagliptin add-on to metformin 11 Mean HbA1c (%) % vs placebo Time (weeks) * * 1.1% vs placebo Mean FPG (mmol/l) Time (weeks) 0.8 vs placebo ** *** 1.7 vs placebo FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=hemoglobin A1c *P < **P=0.003 vs placebo; ***P <0.001 vs placebo. Primary intention-to-treat population. Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; 30: Vildagliptin 50 mg once daily + metformin (n=143) Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin (n=143) Placebo + metformin (n=130)

34 DPP-4 Total GLP-1 Active GLP-1 Active GIP Observations in Healthy Subjects DPP-4 inhibitors Increases active GLP-1 and GIP Metformin No effect Increases total GLP-1 and increases active GLP-1 Does not increase active GIP DPP-4 inhibitor + Metformin Additive effect on active GLP-1; increases active GIP It is unclear what these findings mean for changes in glycemic control in patients with type 2 diabetes. GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1.

35 Ο συνδυασµός Βιλνταγλιπτίνης& Μετφορµίνης αντιµετωπίζει και τις 3 κύριες παθοφυσιολογικές δυσλειτουργίες των ασθενών µε ΣΔτ2 µε συµπληρωµατικό τρόπο Η Βιλνταγλιπτίνη βελτιώνει τους δείκτες λειτουργίας των β- κυττάρων και αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης Δυσλειτουργία β-κυττάρων Αντίσταση στην Ινσουλίνη Η Μετφορµίνη δρα σαν ευαισθητοποιητής ινσουλίνης (ήπαρ>µυς/λιπώδη ιστό) Η Βιλνταγλιπτίνη εµέσα µειώνει την HGO µέσω της καταστολής της παραγωγής γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Υπερπαραγωγή Ηπατικής Γλυκόζης Η Μετφορµίνη µειώνει σηµαντικά την HGO στοχεύοντας απευθείας στο ήπαρ, µειώνοντας την νεογλυκογέννεση και τη γλυκογενόλυση HGO=hepatic glucose overproduction. Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29: ; Abbasi F et al. Diabetes Care. 1998;21: ; Inzucchi SE. JAMA 2002;287: ; Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med. 2002;137:25 33; Zhou G et al. J Clin Invest. 2001;108:

36 Vildagliptin vs Pioglitazone Metformin: 1 Duration: 52 weeks Add-on to metformin: vildagliptin vs pioglitazone 9.0 Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin Pioglitazone 30 mg once daily + metformin week primary analysis Overall Mean Baseline Body Weight ~91 kg Mean HbA1c (%) Time (weeks) Unadjusted Mean Change in Body Weight (kg) N=293 N=277 *P <0.001 change from baseline HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus Intention-to-treat population. Vildagliptin (n=295); pioglitazone (n=281). Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab (in press).

37 Vildagliptin: 52 Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως) Vildagliptin 50 mg bid + metformin Μέση HbA1c (%) Glimepiride up to 6 mg qd + metformin 0.4% 0.5% NI: 97.5% CI (0.02,0.16) Χρόνος (εβδοµάδες) Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab Feb;11(2):

38 Vildagliptin: 52 Διαφορά της HbA1c από την αρχική τιµή (%) BL HbA1c >8% Mean BL ~8.4% Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως) BL BMI >30 kg/m 2 Mean BL ~7.3% >65 years Mean BL ~7.3% n= Vildagliptin 50 mg bid + metformin Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab Feb;11(2):

39 Vildagliptin: Προσθήκη στη θεραπεία µε µετφορµίνη (~1.9 g ηµερησίως) Σωµατικό βάρος (kg) διαφορά 1.8 kg Χρόνος (εβδοµάδες) Vildagliptin 50 mg bid + metformin Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab Feb;11(2):

40 Vildagliptin vs Glimepiride: Ασθενείς µε >1 υπογλυκαιµίες (%) Αριθµός υπογλυκαιµικών επεισοδίων Σοβαρά επεισόδια (grade 2 και πιθανά grade 2) n= 1389/ / / 1383 επίπτωση (%) Αρ υπογλυκαιµικών επεισοδίων Αρ υπογλυκαιµικών επεισοδίων Vildagliptin 50 mg bid + metformin Glimepiride up to 6 mg qd + metformin Ferrannini E et al, Diabetes Obes Metab Feb;11(2):

41 ΔΙΑΡΚΕΙΑ Θεραπευτικού αποτελέσµατος

42 VILDAGLIPTIN INCREASES PANCREATIC BETA- CELL MASS IN NEONATAL RATS REPLICATION Replicating5cells/islet5 area5(1:10 5 µm 2 ) Placebo ** Vilda Control Vildagliptin Day 7 BrdU+ cells APOPTOSIS Islet area ( µm 2 ) Placebo * Vilda Day 7 Apoptag+ cells MASS Beta-cell mass (mg) *P <0.05; **P <0.01 0,16 0,12 0,08 0,04 0 Placebo * Vilda Day 21 Insulin+ cells Duttaroy A et al. Eur J Pharmacol 2011; 650:703

43 -. Scherbaum W et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1114 Σάκχαρο νηστείας Εκκριτική ικανότης β-κυττάρου

44

45 Plasma Glucagon (ng/l) Ανάλογο GLP-1 αυξάνει την έκκριση Γλυκαγόνης στην Υπογλυκαιµια. Glucose Clamp Steps (mmol/l): Recovery * * * Exenatide (n=11) Placebo (n=11) Time (Min) GLP-1=glucagon-like peptide-1 *P <0.05 Exenatide infused at.066 pmol/kg/min for 270 minutes. Adapted from Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54:

46 Vilda and Hypo response of Glucagon J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:

47 VILDAGLIPTIN

48 Γλυκαγόνη 2 ώρες µετά το πρωινό γεύµα σε τύπου 1 και τύπου 2 ασθενείς

49 V. Fonseca Diabetologia 2007

50 Συµπερασµατικά : Λειτουργικότητα α-κυττάρου Εφ άπαξ 1 µήνα Υπογλυκαιµία Ahren B Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

51 Vildagliptin σε ΗΛΗΚΙΩΜΕΝΟΥΣ

52 Vildagliptin: ( 75 ) BL= Change in HbA1c (%) from baseline * -1.1 ** Monotherapy (n=62) Add-on therapy (n=25) Hypoglycaemic events Monotherapy Add-on therapy Any events Severe events *P <0.001; **P = Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 55 64

53 Vildagliptin: Ramadan 1 A study on 12,243 Muslims showed 7.5-fold increased risk of severe hypoglycaemia during Ramadan BL= Change in HbA1c (%) from baseline Vildagliptin 50 mg twice daily (n=23) Sulfonylurea (n=36) Hypoglycemic events Vildagliptin Sulfonylurea Any events 0 34 (in 15 pts) Severe events Hassanein M, et al. Curr Med Res Opin 2011; 27: ; 2 Al-Arouj M, et al. Diabetes Care 2010; 33:

54 ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ALT / AST 3 ULN Vildagliptin Reference Peto odds ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI) Vilda 50 mg qd b 6 / 1406 (0.43) 4 / 1574 (0.25) 1.60 ( ) Vilda 50 mg bid b 51 / 5874 (0.87) 32 / 4597 (0.70) 1.24 ( ) Odds Ratio ALT / AST 3 ULN and bilirubin >ULN Vilda 50 mg qd b 0 / 1400 (0.00) 1 / 1571 (0.06) 0.21 (< ) Vilda 50 mg bid b 5 / 5863 (0.09) 3 / 4588 (0.07) 1.19 ( ) Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; ULN=upper limit of normal; vilda=vildagliptin. a Persistent elevations are those which met the criterion at consecutive on-treatment measurements or at last on-treatment visit. b vs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (including open-label) population.

55 Συχνότητα και σχετικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά επεισόδια Vildagliptin Reference M-H RR Risk Ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI) Vilda 50 mg qd b 10 / 1393 (0.72) 14 / 1555 (0.90) 0.88 ( ) Vilda 50 mg bid b 81 / 6116 (1.32) 80 / 4872 (1.64) 0.84 ( ) Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση

56 Vildagliptin All Peto odds ratio comparators n / N (%) n / N (%) (95% CI) Odds Ratio Vilda 50 mg qd a 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.0) 0.88 ( ) Vilda 50 mg bid a 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34.8) 1.04 ( ) Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. a vs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12:

57 Odds Ratio Vildagliptin All comparators Peto odds ratio n / N (%) n / N (%) (95% CI) Vilda 50 mg qd a 2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24) 0.76 ( ) Vilda 50 mg bid a 7 / 6116 (0.11) 9 / 4872 (0.18) 0.70 ( ) Vildagliptin βελτίωση Vildagliptin επιδείνωση AEs=adverse events; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin. a vs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population. Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12:

58 Objectives and Study Design Primary objective: to evaluate the safety and tolerability of vildagliptin (50 mg qd) vs placebo as monotherapy or add-on therapy to other antidiabetic drugs in patients with T2DM and moderate or severe renal impairment during 24 weeks of treatment Key exploratory objective: to evaluate the efficacy of vildagliptin vs placebo in HbA1c and FPG reduction from baseline after 24 weeks of treatment Period I Placebo run-in plus stable dose of current therapy a N=525 Period II Vildagliptin 50 mg qd + current therapy (n=289) Placebo + current therapy (n=226) 2 weeks 24 weeks double-blind treatment a Randomized: patients must remain on their current antidiabetic therapy (stable dose for at least 4 weeks prior to visit 1) or remain untreated for the duration of the study if patient is not on antidiabetic therapy at study entry (unless patient meets criteria for rescue medication). FPG=fasting plasma glucose; HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Adapted from Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947

59 HbA1c T2DM Moderate.RI. Mean Change from Baseline to End Point N= BL= ,0 Between-treatment Difference vs Placebo Severe RI Mean Change from Baseline to End Point N= BL= Between-treatment Difference vs Placebo Adjusted Mean Change from Baseline in HbA1c (%)!0,2!0,4!0,6!0,8!1,0 * Adjusted Mean Change from Baseline in HbA1c (%) * Vildagliptin 50 mg qd Placebo *P < vs placebo. Full analysis set. BL=baseline; HbA1c=haemoglobin A1c; RI=renal impairment; T2DM=type 2 diabetes mellitus. Lukashevich V et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 947

60 Μέτρια ΝΑ, Υπογλυκαιµια 17.2% στη Βιλντα- 11.6% στo placebo.n.s. Σοβαρή υπογλυκαιµία 1.2% στη Βιλντα -1.6% στο placebo, Στους υπερήλικες ( 65 years) το ποσοστό των υπογλυκαιµιων ήταν ίδιο και στις 2 οµάδες (11.5% vildagliptin and 11.8% placebo). Σοβαρή Ν.Α. Υπογλυκαιµία i15.3%µε vildagliptin και 12.4% µε placebo Σοβαρή υπογλυκαιµία 1.6 vs. 2.1%. Στους υπερήλικες ( 65 years) το ποσοστό των υπογλυκαιµιων ήταν παρόµοιο και στις 2 οµάδες 15.6% µε vildagliptin και18.8% µε placebo.

61 Η βιλνταγλιπτίνη έχει δοκιµασθεί και σε άτοµα µε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια υπό αιµοκάθαρση σε δόση αρχικά 50 mg ηµερησίως αυξανοµένη µετά την 8 η εβδοµάδα σε δόση έως 100 mg όπου ήταν απαραίτητο (µέση δόση 80±5mg ηµερησίως). Σε διάστηµα 24 εβδοµάδων η χορήγηση βιλνταγλιπτίνης σε αιµοκαθαιρώµενους ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είχε σαν αποτέλεσµα µείωση της HbA1c από 6.7% σε 6.1% και σηµαντική µείωση των µεταγευµατικών τιµών σακχάρου χωρίς υπογλυκαιµίες και χωρίς να επηρεάσει τα ηπατικά ένζυµα (Midori et al 2011).

62

63 Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors Meta-Analysis and Systematic Review Vanita R. Aroda, Robert R. Henry, Jenny Han, Wenying Huang, Mary Beth DeYoung, Tamara Darsow, Byron J. Hoogwerf Clinical Therapeutics, Volume 34, Issue 6, Pages e22, June 12

64

65

66

67 Μετα-ανάλυση IMS Γερµανίας

68 Μετα-ανάλυση IMS Γερµανίας 755.,1645

69 Μετα-ανάλυση Ιαπωνίας : 2, 50 mg

70 Μετα-ανάλυση Ιαπωνίας

71 DPP-4.

72 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ. Καθώς.ο.διαβήτης.εξελίσσεται:. Η.λειτουργικότης.του.β.κυττάρου.εκπίπτει. HbA 1c,.FPG.και.PPG.αυξάνουν. Οι.ήδη.γνωστές.θεραπείες.οδηγούν.. σε.αύξηση.του.σωματικού.βάρους.καιrή.υπογλυκαιμίες. Η.νεφρική.λειτουργία.εκπίπτει...Συνυπάρχει.δυσλιπιδαιμία. Ποια.είναι.η.καλύτερη.λύση.. μετά.την.μετφορμίνη?.

73 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ Meal Εντερική GLP-1 εκκριση GLP-1 t ½ =1 2 min Ενεργο GLP-1 Vildagliptin (Galvus) Υπερεκλεκτικός Ασφαλής Μακρύτερη διατήρηση ευγλυκαιµίας Αναστολεας DPP-4 DPP-4 GLP-1 Ανενεργο (>80% of pool)