πλδπαζκέλε αληηαηκνπεηαιηαθή θαη αληηπεθηηθή ζεξαπεία: ελδείμεηο, απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα

Transcript

1 πλδπαζκέλε αληηαηκνπεηαιηαθή θαη αληηπεθηηθή ζεξαπεία: ελδείμεηο, απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα Γ. Εηνύηαο MD, PhD, FESC 8ο ΕΤΗΣΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

2 Ενδείξεις χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής ηεθαληαία λόζνο Ομέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα ηαζεξή ζηεζάγρε Αγγεηνπιαζηηθή θαη ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε Πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα λόζνο θαξσηίδσλ - ΑΔΔ Βηνινγηθέο πξνζζεηηθέο βαιβίδεο πζθεπέο ζύγθιεηζεο (κεζνθνιπηθώλ - κεζνθνηιηαθώλ επηθνηλσληώλ) Ενδείξεις χορήγησης αντιθρομβωτικής αγωγής Κνιπηθή καξκαξπγή πξόιεςε θαη ζεξαπεία ζξνκβνεκβνιηθώλ επηπινθώλ Πξόιεςε θαη ζεξαπεία θιεβηθήο ζξόκβσζεο πλεπκνληθήο εκβνιήο Βαιβηδνπάζεηεο - Πξνζζεηηθέο βαιβίδεο θαξδηάο Καξδηαθή αλεπάξθεηα ύπαξμε ζξόκβνπ ή αλεπξύζκαηνο κεηά από ΔΜ

3 Στεφανιαία νόσος - αγγειοπλαστική Πξώηκε επεκβαηηθή αληηκεηώπηζε νμέσλ ζηεθαληαίσλ ζπλδξόκσλ Τπνινγίδνληαη πεξίπνπ 2000 αγγεηνπιαζηηθέο / πιεζπζκνύ ζηελ Δπξώπε αζζελείο ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή εηεζίσο ζηελ Διιάδα, ~ αζζελείο ζε 10 ρξόληα Praz L, Cook S, Meier B on behalf of the Working group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. Percutaneous coronary interventions in Europe in 2005 Eurointervention 2008; 3: Cook S. Cardiovascular Interventions in Europe 2009/2010. Presented at europcr 2011 (

4 Κολπική Μαρμαρυγή Κνιπηθή Μαξκαξπγή: επηπνιαζκόο ζηνλ πιεζπζκό ησλ ΖΠΑ ~1% ( κειέηε ATRIA) αλακέλεηαη λα απμεζεί θαηά 2,5 θνξέο κέρξη ην 2050 Δπξσπατθή έλσζε θαη ΖΠΑ: 6,8 εθαηνκκύξηα αζζελείο ηελ Διιάδα ~1% ηνπ πιεζπζκνύ: αζζελείο Go AS et al. JAMA 2001;285: Fuster V et al. Circulation 2006;114:

5 Φλεβική θρόμβωση πνευμονική εμβολή πεξίπνπ αζζελείο / έηνο ζηηο ΖΠΑ, 0,4% ησλ αζζελώλ ζε λνζειεία 1-3 ε κειέηε ζηε Γαιιία επίπησζε ηεο ελ ησ βάζεη θιεβνζξόκβσζεο ζξνκβνεκβνιηθήο λόζνπ 18,3 θαη πλεπκνληθή εκβνιή 6/ θαηνίθνπο/ έηνο (1800 θαη 600 αζζελείο / εθαηνκκύξην πιεζπζκνύ / έηνο) 4-5 Καηά αλαινγία ζηελ Διιάδα ~ 6000 αζζελείο κε πλεπκνληθή εκβνιή / έηνο 1. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism European Heart Journal (2008) 29, Estimated case fatality rate of pulmonary embolism,1979 to Am J Cardiol 2004;93: Trends in the incidence of pulmonary embolismand deep venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005;95: Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis1975;17: Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study inwestern France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d Etude de lathrombosede Bretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000;83:

6 Επιλογή και διάρκεια θεραπείας Ομέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα: δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή γηα 1 έηνο ηεθαληαία λόζνο - λόζνο πεξηθεξηθώλ αγγείσλ: καθξνρξόληα ρνξήγεζε αζπηξίλεο ή θινπηδνγξέιεο Μεραληθέο πξνζζεηηθέο βαιβίδεο: καθξνρξόληα ρνξήγεζε αληηπεθηηθώλ Κνιπηθή καξκαξπγή: καθξνρξόληα ρνξήγεζε αληηπεθηηθώλ Πλεπκνληθή εκβνιή κε γλσζηά αλαζηξέςηκα αίηηα : ρνξήγεζε αληηπεθηηθώλ γηα 3 κήλεο Πλεπκνληθή εκβνιή - ππνηξνπή ή ζε θαξθηλνπαζείο : καθξνρξόληα ρνξήγεζε αληηπεθηηθώλ Πξνθύιαμε από ελ ησ βάζεη θιεβνζξόκβσζε / πλεπκνληθή εκβνιή κεηά από νξζνπεδηθό ρεηξνπξγείν εκέξεο αληηπεθηηθήο αγσγήο

7 Anticoagulation vs antiplatelet therapy after stenting The Full Anticoagulation Versus Aspirin and Ticlopidine (FANTASTIC) Study Circulation 1998, 98:

8 Αντιθρομβωτικά : ποιά Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery European Heart Journal (2009) 30,

9 Θξόκβσζε ηνπ stent Definite 4% Or Probable 3,0% stent thrombosis 2% 2,2% 2,4% Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel 0% PLATO-PCI p=0,0142 p<0,001 TRITON-TIMI38 Lancet 2010; 375: NEJM 2007; 152:

10 Annual incidence (%) Cumulative hazard rates Warfarin significantly more effective than clopidogrel + ASA combined ACTIVE-W results: patients with AF and 1 additional risk factor 10 Cumulative risk of stroke Clopidogrel/ASA 0.05 RR 1.44 RR=1.72 ( ), p= Warfarin p= RR 1.10 p= Clopidogrel + ASA Warfarin 0 Primary endpoint* Major bleeding *Composite of stroke, non-cns embolism, myocardial infarction and vascular death Number at risk ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators et al. Lancet 2006;367: Years Clopidogrel + ASA 3,335 3,168 2, Warfarin 3,371 3,232 2,

11 Νεώηεξα αληηπεθηηθά ηε κειέηε RE-LY ν αλαζηνιέαο ηεο ζξνκβίλεο δαβηγαηξάλε απνδείρζεθε εμίζνπ (110 mg) ή πεξηζζόηεξν απνηειεζκαηηθόο (150mg) από ηε βαξθαξίλε ζηελ πξόιεςε ΑΔΔ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, ρσξίο αύμεζε ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ (150mg, κείσζε θηλδύλνπ ζηα 110mg) 1 ηε κειέηε ARISTOTLE ν άκεζνο αλαζηνιέαο ηνπ παξάγνληα Xa απημακπάλε ήηαλ αλώηεξνο από ηε βαξθαξίλε ζηελ πξόιεςε ΑΔΔ / ζπζηεκαηηθήο εκβνιήο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, κε παξάιιειε κείσζε ηνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ 2 ηε κειέηε ROCKET AF ν άκεζνο αλαζηνιέαο ηνπ παξάγνληα Xa ξηβαξνμακπάλε απνδείρζεθε εμίζνπ απνηειεζκαηηθόο κε ηε βαξθαξίλε ζηελ πξόιεςε ΑΔΔ / εκβνιήο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, κε όκνην αηκνξξαγηθό θηλδύλν 3 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365: ; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:

12 Πόηε, πσο θαη γηα πνην ρξνληθό δηάζηεκα κπνξνύλ λα ζπλδπαζηνύλ ηα αληηαηκνπεηαιηαθά θαη ηα αληηπεθηηθά ; Αζπηξίλε Κινπηδνγξέιε Triflusal Πξαζνπγξέιε Σηθαγξειόξε Βαξθαξίλε αζελνθνπκαξόιε Γαβηγαηξάλε Ρηβαξνμακπάλε Απημακπάλε

13 Παρουσίαση περίπτωσης ασθενούς Αζζελήο 72 εηώλ Κνιπηθή καξκαξπγή θπζηνινγηθό θιάζκα εμώζεζεο Αξηεξηαθή ππέξηαζε Παιαηό ΑΔΔ (πξν έηνπο) Γαβηγαηξάλε ιόγσ αδπλακίαο επαξθνύο ξύζκηζεο ηνπ INR Πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα λόζνο θαξσηίδσλ (~ 40-50% ζηελώζεηο) ηεζάγρε ππό πιήξε θαξκαθεπηηθή αγσγή δελ ιακβάλεη αζπηξίλε CHA 2 DS 2 -VASc score 5 HAS-BLED score 3

14

15 HAS-BLED bleeding risk score Clinical characteristic Points Hypertension (systolic BP >160 mm Hg) 1 Abnormal renal or liver function Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) 1 Drugs or alcohol Cumulative score Range 0 9 Pisters R et al. Chest 2010;138:

16

17

18 Αντιμετώπιση 1. Σξνπνπνίεζε θαξκαθεπηηθήο αγσγήο 2. Δπεκβαηηθή αληηκεηώπηζε 3. Πεξαηηέξσ εμεηάζεηο 4. Σίπνηα εθ ησλ άλσ

19 πγρνξήγεζε δαβηγαηξάλεο θαη αζπηξίλεο / θινπηδνγξέιεο Από ηε κειέηε RELY, παξαηεξήζεθε όηη ε ζπγρνξήγεζε ΑΑ ή θινπηδνγξέιεο κε δαβηγαηξάλε ζε δνζνινγίεο 110Υ2 ή 150Υ2, κπνξεί λα απμήζεη ηνλ θίλδπλν κείδνλνο αηκνξξαγίαο. Ζ δαβηγαηξάλε εκθάληζε νξηαθέο δηαθνξέο ζηα ΔΜ, δελ έρεη κειεηεζεί ζε πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα (Ζ βαξθαξίλε έρεη κειεηεζεί σο κνλνζεξαπεία ζηε ζηεθαληαία λόζν, ελώ δελ είλαη απνηειεζκαηηθή ζε πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα) Warfarin, Aspirin, or both after myocardial infarction (WARIS II trial) N Engl J Med 2002; 347: Oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease (WAVE trial) N Engl J Med. 2007;357(3):217 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (RE-LY study) N Engl J Med, 2009, 361(12):

20 πηλζεξνγξάθεκα κπνθαξδίνπ: αλαζηξέςηκε ηζραηκία πξνζζίνπ ηνηρώκαηνο πνπ θαηαιακβάλεη ην 18% ηνπ κπνθαξδίνπ ηεο ΑΡ θνηιίαο

21 Αντιμετώπιση 1.πληεξεηηθή ζεξαπεία 2.Αγγεηνπιαζηηθή 3.Ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε 4.Αγγεηνρεηξνπξγηθή αληηκεηώπηζε

22 Αντιμετώπιση Syntax score 5 Euroscore 5 (δηεγρεηξεηηθόο θίλδπλνο 3,9%) Guidelines on myocardial revascularization European Heart Journal (2010) 31,

23 Characteristics and Risk of Bleeding Associated With Single, Dual, and Triple Antithrombotic Treatment After Atrial Fibrillation Hospitalization αζθενείρ, 3Φ αύξηζη ηος κινδύνος αιμοππαγίαρ ζε ζςνδςαζμούρ Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation Arch Intern Med. 2010;170(16):1433.

24 Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary a Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) Eur Heart J 2010;31: Κίνδυνος ΑΕΕ και αιμορραγίας σε ασθενείς με Κ/Μ ηξηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή

25 Αντιμετώπιση 1. Αγγεηνπιαζηηθή κε κπαιόλη, (ηξηπιή αγσγή γηα 2 εβδνκάδεο) 2. Αγγεηνπιαζηηθή κε κπαιόλη πνπ εθιύεη θαξκαθεπηηθή νπζία, (ηξηπιή αγσγή γηα 4 εβδνκάδεο) 3. Απιό κεηαιιηθό stent, (ηξηπιή αγσγή γηα 4 εβδνκάδεο) 4. DES (stent πνπ εθιύεη θαξκαθεπηηθή νπζία), (ηξηπιή αγσγή γηα 3-6 κήλεο)

26 Σταθεροί ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιθρομβωτικών Βαξθαξίλε ή αζελνθνπκαξόιε Πξνζζήθε αζπηξίλεο ή θινπηδνγξέιεο ζε αζζελείο κε stent, ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε θαη θιεβηθά κνζρεύκαηα ή πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα πλδπαζκόο αζπηξίλεο θαη δαβηγαηξάλεο (110mg bid) ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή θαη ζηεθαληαία λόζν πνπ δελ κπνξνύλ λα ξπζκίζνπλ ην INR παίξλνληαο θνπκαξηληθά αληηπεθηηθά Risks and benefits of combining aspirin with anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation: an exploratory analysis of stroke prevention using an oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation (SPORTIF) trials. Am Heart J. 2006;152(5):967. Warfarin, Aspirin, or both after myocardial infarction (WARIS II trial) N Engl J Med 2002; 347: Oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease (WAVE trial) N Engl J Med. 2007;357(3):217 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (RE-LY study) N Engl J Med, 2009, 361(12):

27 Σταθεροί ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιθρομβωτικών Προγραμματισμένη Αγγειοπλαστική Υακεινύ ελδηάκεζνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ Απιό κεηαιιηθό stent 1 μήνας βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) DES 3-6 μήνες βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) Τςεινύ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ Απιό κεηαιιηθό stent 2-4 εβδνκάδεο βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Βαξθαξίλε (INR 2-3) Νεώηεξα αληηαηκνπεηαιηαθά δελ έρνπλ έλδεημε ζε ζηαζεξή ζηεζάγρε Ζ δαβηγαηξάλε κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο ελαιιαθηηθή ιύζε όηαλ ην INR δελ κπνξεί λα ξπζκηζηεί Μεηά ην πέξαο ηεο δηπιήο αγσγήο: βαξθαξίλε (INR 2-3)

28 Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary a Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) Eur Heart J 2010;31: Οξέα στεφανιαία σύνδρομα και ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιθρομβωτικών Αζζελείο κε ζπληεξεηηθή αληηκεηώπηζε Αζπηξίλε θαη βαξθαξίλε (αζελνθνπκαξόιε) INR 2-3 Σξηπιή αγσγή (αζπηξίλε, βαξθαξίλε θαη θινπηδνγξέιε) ζε αζζελείο πςεινύ ηζραηκηθνύ θαη ρακεινύ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ Βαξθαξίλε (αζελνθνπκαξόιε) INR 2,5 3, ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST- Elevation Myocardial Infarction J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;

29 Οξέα στεφανιαία σύνδρομα και ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιθρομβωτικών - Αγγειοπλαστική Υακεινύ ελδηάκεζνπ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ Απιό κεηαιιηθό stent (ζπάληα DES) 6 μήνες βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) Τςεινύ αηκνξξαγηθνύ θηλδύλνπ Απιό κεηαιιηθό stent 4 εβδομάδες βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) Σα λεώηεξα αληηαηκνπεηαιηαθά δελ έρνπλ κειεηεζεί επαξθώο ζε ζπλδπαζκό κε ηα αληηζξνκβσηηθά Ζ δαβηγαηξάλε δελ έρεη κειεηεζεί επαξθώο ζε νμέα ζηεθαληαία ζύλδξνκα, κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο ελαιιαθηηθή ιύζε όηαλ ην INR δελ κπνξεί λα ξπζκηζηεί Μεηά ην πέξαο ηεο δηπιήο αγσγήο: βαξθαξίλε (INR 2-3)

30

31 Πξνζηαζία από ΔΜ WARFARIN, ASPIRIN, OR BOTH AFTER MYOCARDIAL INFARCTION (WARIS II trial) METTE HURLEN et al N Engl J Med 2002; 347:

32 ηξηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή

33 Results of rivaroxaban 2.5 mg twice daily dose vs placebo: ATLAS ACS 2 End point Rivaroxaban 2.5 mg twice daily (%) Placebo (%) HR (95% CI) p CV death/mi/stroke* ( ) 0.02 CV death ( ) All-cause death ( ) Major non-cabg bleeding ( ) ICH ( ) 0.04 Fatal bleeding ( ) % μείωζη θνηηόηηηος ζηον ζσνολικό πληθσζμό ηης μελέηης ζηη δόζη 2.5-mg και 36% μείωζη ζηοσς αζθενείς σπό διπλή ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή Πρόληψη ενός θανάηοσ για κάθε 56 αζθενείς ποσ λαμβάνοσν θεραπεία για δύο έηη

34 CAPRIE A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348(9038):1329. METHODS: CAPRIE was a randomised, blinded, international trial designed to assess the relative efficacy of clopidogrel (75 mg once daily) and aspirin (325 mg once daily) in reducing the risk of a composite outcome cluster of ischaemic stroke, myocardial infarction, or vascular death; their relative safety was also assessed. The population studied comprised subgroups of patients with atherosclerotic vascular disease manifested as either recent ischaemic stroke, recent myocardial infarction, or symptomatic peripheral arterial disease. Patients were followed for 1 to 3 years. FINDINGS: 19,185 patients, with more than 6300 in each of the clinical subgroups, were recruited over 3 years, with a mean follow-up of 1.91 years. There were 1960 first events included in the outcome cluster on which an intention-to-treat analysis showed that patients treated with clopidogrel had an annual 5.32% risk of ischaemic stroke, myocardial infarction, or vascular death compared with 5.83% with aspirin. These rates reflect a statistically significant (p = 0.043) relative-risk reduction of 8.7% in favour of clopidogrel (95% Cl ). Corresponding on-treatment analysis yielded a relative-risk reduction of 9.4%. There were no major differences in terms of safety. Reported adverse experiences in the clopidogrel and aspirin groups judged to be severe included rash (0.26% vs 0.10%), diarrhoea (0.23% vs 0.11%), upper gastrointestinal discomfort (0.97% vs 1.22%), intracranial haemorrhage (0.33% vs 0.47%), and gastrointestinal haemorrhage (0.52% vs 0.72%), respectively. There were ten (0.10%) patients in the clopidogrel group with significant reductions in neutrophils (<1.2 x 10(9)/L) and 16 (0.17%) in the aspirin group. INTERPRETATION: Long-term administration of clopidogrel to patients with atherosclerotic vascular disease is more effective than aspirin in reducing the combined risk of ischaemic stroke, myocardial infarction, or vascular death. The overall safety profile of clopidogrel is at least as good as that of medium-dose aspirin.

35 Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J. 2007;28(6):726. AIM: The aim of this study was to evaluate the antithrombotic treatment adopted after coronary stenting in patients requiring long-term anticoagulation. METHODS AND RESULTS: We analysed retrospectively all consecutive patients on warfarin therapy (n = 239, mean age 70 years, men 74%) who underwent percutaneous coronary intervention (PCI) in in six hospitals. An age- and sex-matched control group with similar disease presentation (unstable or stable symptoms) was selected from the study period. Primary endpoint was defined as the occurrence of death, myocardial infarction, target vessel revascularization, or stent thrombosis at 12 months. Warfarin treatment was an independent predictor of both primary endpoint (OR 1.7, 95% CI , P = 0.05) and major bleeding (OR 3.4, 95% CI , P = 0.02). Triple therapy with aspirin and clopidogrel was the most common (48%) option in stented patients in warfarin group, and there was a significant (P = 0.004) difference between the drug combinations in stent thrombosis with the highest (15.2%) incidence in patients receiving warfarin plus aspirin combination. CONCLUSION: Our study shows that the prognosis is unsatisfactory in warfarin-treated patients irrespective of the drug combination used. Aspirin plus warfarin combination seems to be inadequate to prevent stent thrombosis.

36 Ηδηόηεηεο ελόο ηδαληθνύ αληηπεθηηθνύ ζε ζύγθξηζε κε ηα ήδε ππάξρνληα Oral No significant food/drug interactions Predictable response No routine coagulation monitoring Fixed dosing IDEAL LMWH UFH Fondaparinux VKAs Rivaroxaban Dabigatran Apixaban No risk of HIT Edoxaban

37 Comparison of the pharmacological characteristics of newer oral anticoagulants Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 6.5% %* ~66% Plasma protein binding 34 35% 92 95% 87% Dosing (for SPAF indication) Fixed, twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Prodrug Yes No No Half-life (h) (young) (elderly) 8 13 T max (h) ~ Routine coagulation monitoring No No No *15 20 mg to be taken with food Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78: ; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159: ; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: ; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159: e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160: e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45: ; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

38 Comparison of the pharmacological characteristics of newer oral anticoagulants Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Renal clearance 80% 33%; additional 33% cleared after metabolic degradation to inactive drug Potential drug interactions Rifampicin, quinidine, amiodarone, potent P-gp inhibitors Potent inhibitors of both CYP3A4 and P-gp,* strong inducers of CYP3A4 ~25% Potent CYP3A4 inhibitors* *CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P gp include azole antifungals (e.g. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease inhibitors, such as ritonavir Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57, Xarelto Summary of Product Characteristics, 4 March 2011

39 Decision tree for antithrombotic therapy CHADS 2 score 2* No Yes Consider other risk factors # Age 75 years *Congestive heart failure, hypertension, age >75 years, diabetes mellitus, stroke/tia/ thromboembolism (2 points) No 2 other risk factors # Yes # Other clinically relevant non-major risk factors: age 65 74, female gender, vascular diseases No 1 other risk factor # Yes No Yes OAC OAC (or ASA) Nothing (or ASA) Patients with hypertrophic cardiomyopathy or severe mitral valve disease need OAC therapy Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31: