Βειηηζηνπνίεζε ηεο αληηζξνκβσηηθήο ζεξαπείαο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή πριν, καηά και μεηά ηε δηελέξγεηα δηαδεξκηθψλ ζηεθαληαίσλ παξεκβάζεσλ

Transcript

1 Βειηηζηνπνίεζε ηεο αληηζξνκβσηηθήο ζεξαπείαο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή πριν, καηά και μεηά ηε δηελέξγεηα δηαδεξκηθψλ ζηεθαληαίσλ παξεκβάζεσλ Γ. Εηνχηαο, PhD, FESC 5ο Σςνέδπιο Επεμβαηικήρ Καπδιολογίαρ & Ηλεκηποθςζιολογίαρ

2 Στεφανιαία νόσος - αγγειοπλαστική Πξψηκε επεκβαηηθή αληηκεηψπηζε νμέσλ ζηεθαληαίσλ ζπλδξφκσλ Τπνινγίδνληαη πεξίπνπ 2000 αγγεηνπιαζηηθέο / πιεζπζκνχ ζηελ Δπξψπε αζζελείο ππνβάιινληαη ζε αγγεηνπιαζηηθή εηεζίσο ζηελ Διιάδα, ~ αζζελείο ζε 10 ρξφληα Κολπική Μαρμαρυγή Κνιπηθή Μαξκαξπγή: επηπνιαζκφο ζηνλ πιεζπζκφ ησλ ΖΠΑ ~1% ( κειέηε ATRIA) αλακέλεηαη λα απμεζεί θαηά 2,5 θνξέο κέρξη ην 2050 Δπξσπατθή έλσζε θαη ΖΠΑ: 6,8 εθαηνκκχξηα αζζελείο ηελ Διιάδα ~1% ηνπ πιεζπζκνχ: αζζελείο Praz L, Cook S, Meier B on behalf of the Working group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. Percutaneous coronary interventions in Europe in 2005 Eurointervention 2008; 3: Cook S. Cardiovascular Interventions in Europe 2009/2010. Presented at europcr 2011 ( Go AS et al. JAMA 2001;285: Fuster V et al. Circulation 2006;114:

3 Ενδείξεις χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής ηεθαληαία λφζνο Ομέα ζηεθαληαία ζχλδξνκα ηαζεξή ζηεζάγρε Αγγεηνπιαζηηθή θαη ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε Πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα λφζνο θαξσηίδσλ - ΑΔΔ Βηνινγηθέο πξνζζεηηθέο βαιβίδεο πζθεπέο ζχγθιεηζεο (κεζνθνιπηθψλ - κεζνθνηιηαθψλ επηθνηλσληψλ) Ενδείξεις χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής Κνιπηθή καξκαξπγή πξφιεςε θαη ζεξαπεία ζξνκβνεκβνιηθψλ επηπινθψλ Πξφιεςε θαη ζεξαπεία θιεβηθήο ζξφκβσζεο πλεπκνληθήο εκβνιήο Βαιβηδνπάζεηεο - Πξνζζεηηθέο βαιβίδεο θαξδηάο Καξδηαθή αλεπάξθεηα χπαξμε ζξφκβνπ ή αλεπξχζκαηνο κεηά απφ ΔΜ

4 Anticoagulation vs antiplatelet therapy after stenting The Full Anticoagulation Versus Aspirin and Ticlopidine (FANTASTIC) Study Circulation 1998, 98:

5 Annual incidence (%) Cumulative hazard rates Warfarin significantly more effective than clopidogrel + ASA combined ACTIVE-W results: patients with AF and 1 additional risk factor 10 Cumulative risk of stroke Clopidogrel/ASA 0.05 RR 1.44 RR=1.72 ( ), p= Warfarin p= RR 1.10 p= Clopidogrel + ASA Warfarin 0 Primary endpoint* Major bleeding *Composite of stroke, non-cns embolism, myocardial infarction and vascular death Number at risk ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators et al. Lancet 2006;367: Years Clopidogrel + ASA 3,335 3,168 2, Warfarin 3,371 3,232 2,

6 Θξφκβσζε ηνπ stent Definite 4% Or Probable 3,0% stent thrombosis 2% 2,2% 2,4% Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel 0% PLATO-PCI p=0,0142 p<0,001 TRITON-TIMI38 Lancet 2010; 375: NEJM 2007; 152:

7 Νεψηεξα αληηπεθηηθά ηε κειέηε RE-LY ν αλαζηνιέαο ηεο ζξνκβίλεο δαβηγαηξάλε απνδείρζεθε εμίζνπ (110 mg) ή πεξηζζφηεξν απνηειεζκαηηθφο (150mg) απφ ηε βαξθαξίλε ζηελ πξφιεςε ΑΔΔ ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, ρσξίο αχμεζε ηνπ αηκνξξαγηθνχ θηλδχλνπ (150mg, κείσζε θηλδχλνπ ζηα 110mg) 1 ηε κειέηε ARISTOTLE ν άκεζνο αλαζηνιέαο ηνπ παξάγνληα Xa απημακπάλε ήηαλ αλψηεξνο απφ ηε βαξθαξίλε ζηελ πξφιεςε ΑΔΔ / ζπζηεκαηηθήο εκβνιήο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, κε παξάιιειε κείσζε ηνπ αηκνξξαγηθνχ θηλδχλνπ 2 ηε κειέηε ROCKET AF ν άκεζνο αλαζηνιέαο ηνπ παξάγνληα Xa ξηβαξνμακπάλε απνδείρζεθε εμίζνπ απνηειεζκαηηθφο κε ηε βαξθαξίλε ζηελ πξφιεςε ΑΔΔ / εκβνιήο ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή, κε φκνην αηκνξξαγηθφ θηλδχλν 3 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365: ; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: ; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:

8 Πξνζεθηηθή αμηνιφγεζε αζζελνχο

9

10 HAS-BLED bleeding risk score Clinical characteristic Points Hypertension (systolic BP >160 mm Hg) 1 Abnormal renal or liver function Stroke 1 Bleeding 1 Labile INRs 1 Elderly (age >65 years) 1 Drugs or alcohol Cumulative score Range 0 9 Pisters R et al. Chest 2010;138:

11 Characteristics and Risk of Bleeding Associated With Single, Dual, and Triple Antithrombotic Treatment After Atrial Fibrillation Hospitalization αζθενείρ, 3Χ αύξηζη ηος κινδύνος αιμοππαγίαρ ζε ζςνδςαζμούρ Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation Arch Intern Med. 2010;170(16):1433.

12 The prevalence of major bleeding with triple therapy (VKA, aspirin, and clopidogrel) is % at 30 days, which increases to % at 12 months Guidelines for the management of atrial Fibrillation European Heart Journal (2010) 31,

13

14 Αντιμετώπιση 1.Άλδξαο 76 εηψλ 2.Κνιπηθή καξκαξπγή 3.Γ 4.ΑΤ 5.Γαζηξηθφ έιθνο 6.AEE CHA 2 DS 2 -VASc 6 HAS-BLED 3

15 1.Άλδξαο 76 εηψλ 2.Κνιπηθή καξκαξπγή 3.Γ 4.ΑΤ 5.Γαζηξηθφ έιθνο 6.AEE 7.ηεζάγρε 8.Ηζραηκία 15% πξνζζίνπ ηνηρψκαηνο

16 FFR 1.πληεξεηηθή ζεξαπεία 2.Αγγεηνπιαζηηθή 3.Ανξηνζηεθαληαία παξάθακςε 4.Αγγεηνρεηξνπξγηθή αληηκεηψπηζε

17 1.Άλδξαο 76 εηψλ 2.Κνιπηθή καξκαξπγή 3.Γ 4.ΑΤ 5.Γαζηξηθφ έιθνο 6.ηεζάγρε 7.AEE 8.Ηζραηκία 15% πξνζζίνπ ηνηρψκαηνο 9.FFR 0,75

18 1.Άλδξαο 76 εηψλ 2.Κνιπηθή καξκαξπγή 3.Γ 4.ΑΤ 5.Γαζηξηθφ έιθνο 6.AEE 7.ηεζάγρε 8.Ηζραηκία 12% πξνζζίνπ ηνηρψκαηνο 9.FFR 0,75 10.ΥΑΠ

19

20 Αντιθρομβωτική θεραπεία - stent CHA 2 DS 2 -VASc 0-1 δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή CHA 2 DS 2 -VASc 2 δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή + αληηπεθηηθή HAS-BLED < 2: Σξηπιή αγσγή γηα κεγαιχηεξε δηάξθεηα, +/- DES HAS-BLED > 2: Σξηπιή αγσγή γηα κηθξή δηάξθεηα, BMS Gregory Y.H. Lip at al, European Heart Journal (2010) 31,

21 Αληηπεθηηθή ζεξαπεία ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή προεηοιμαζία πριν ηην αγγειοπλαζηική (προγραμμαηιζμένη PCI) Γηαθνπή ηεο βαξθαξίλεο αζελνθνπκαξφιεο πξν ηεο PCI Έιεγρνο INR, ρνξήγεζε επαξίλεο ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο Δπαλέλαξμε άκεζα κεηά ηελ αγγεηνπιαζηηθή Γηαθνπή ηεο δαβηγαηξάλεο πξν ηεο PCI Έιεγρνο aptt λεθξηθή ιεηηνπξγία Υνξήγεζε επαξίλεο ρακεινχ κνξηαθνχ βάξνπο Δπαλέλαξμε άκεζα κεηά ηελ αγγεηνπιαζηηθή ή ζπλέρηζε ηεο αληηπεθηηθήο (INR 2-3) Κερκιδική προζπέλαζη

22 Αληηζξνκβσηηθή ζεξαπεία ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή καηά ηην αγγειοπλαζηική Πξνγξακκαηηζκέλε: θαηά ηα ζπλήζε (επαξίλε IU/kg) Δλαιιαθηηθά: κε ηελ πξνυπφζεζε φηη: INR=2-3, ΟΥΗ ρνξήγεζε επαξίλεο Δπείγνπζα: Ζπαξίλε IU/kg +/- Μπηβαιηξνπδίλε / GP IIb/IIIa Gregory Y.H. Lip at al, European Heart Journal (2010) 31,

23 Αληηζξνκβσηηθή ζεξαπεία ζε αζζελείο κε θνιπηθή καξκαξπγή μεηά ηην αγγειοπλαζηική Γηάξθεηα ηξηπιήο αγσγήο αλάινγα κε 1. ην είδνο ηνπ stent 2. Σνλ αηκνξξαγηθφ θίλδπλν 3. Σελ χπαξμε νμένο ζηεθαληαίνπ ζπλδξφκνπ

24 Αντιθρομβωτική αγωγή ανάλογα με το CHA 2 DS 2 -VASc 0-1 Διπλή αντιαιμοπεταλιακή CHA 2 DS 2 -VASc >2 Τριπλή αγωγή

25 Σταθεροί ασθενείς με στεφανιαία νόσο και ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιθρομβωτικών Προγραμματισμένη Αγγειοπλαστική Υακεινχ ελδηάκεζνπ αηκνξξαγηθνχ θηλδχλνπ Απιφ κεηαιιηθφ stent 1 μήνας βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) HAS-BLED 0-2 DES 3-6 μήνες βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) Τςεινχ αηκνξξαγηθνχ θηλδχλνπ Απιφ κεηαιιηθφ stent 2-4 εβδνκάδεο βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Βαξθαξίλε (INR 2-3) HAS-BLED 3 Ζ δαβηγαηξάλε κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο ελαιιαθηηθή ιχζε φηαλ ην INR δελ κπνξεί λα ξπζκηζηεί Μεηά ην πέξαο ηεο δηπιήο αγσγήο: βαξθαξίλε (INR 2-3)

26 Οξέα στεφανιαία σύνδρομα και ανάγκη μακροχρόνιας χορήγησης αντιθρομβωτικών σε αγγειοπλαστική Υακεινχ ελδηάκεζνπ αηκνξξαγηθνχ θηλδχλνπ Απιφ κεηαιιηθφ stent (ζπάληα DES) 6 μήνες βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) HAS-BLED 0-2 Τςεινχ αηκνξξαγηθνχ θηλδχλνπ Απιφ κεηαιιηθφ stent 4 εβδομάδες βαξθαξίλε + ASA + Κινπηδνγξέιε (INR 2-2,5) Μέρξη 12 κήλεο βαξθαξίλε + Κινπηδνγξέιε (ή ASA) HAS-BLED 3 Σα λεψηεξα αληηαηκνπεηαιηαθά δελ έρνπλ κειεηεζεί επαξθψο ζε ζπλδπαζκφ κε ηα αληηζξνκβσηηθά Ζ δαβηγαηξάλε δελ έρεη κειεηεζεί επαξθψο ζε νμέα ζηεθαληαία ζχλδξνκα, κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί σο ελαιιαθηηθή ιχζε φηαλ ην INR δελ κπνξεί λα ξπζκηζηεί Μεηά ην πέξαο ηεο δηπιήο αγσγήο: βαξθαξίλε (INR 2-3)

27 Dewilde W, Berg JT, Am Heart J Nov;158(5): ESC, Hotline III, Munchen, August 28th, 2012 WOEST Study Design 1:1 Randomisation: Double therapy group (279pts): OAC + 75mg Clopidogrel Triple therapy group (284pts): OAC + 75mg Clopidogrel qd + 80mg Aspirin 1 month minimum after BMS 1 year after DES 1 month minimum after BMS 1 year after DES Follow up: 1 year Primary Endpoint: The occurence of all bleeding events (TIMI criteria) Secondary Endpoints: - Combination of stroke, death, myocardial infarction, stent thrombosis and target vessel revascularisation - All individual components of primary and secondary endpoints

28 % WOEST p< TIMI Minimal Primary Endpoint: Bleeding events TIMI classification 16.7 p< p= p< TIMI Minor TIMI Major Any TIMI bleeding Double therapy group Triple therapy group

29 WOEST p= p= Secondary Endpoint p= Double therapy group Triple therapy group p= p= Death MI TVR Stroke ST MI=any myocardial infarction; TVR= target vessel revascularisation (PCI + CABG); ST= stent thrombosis

30

31 WOEST Baseline Characteristics Double therapy n=279 (%) Triple therapy n=284 (%) Age 70.3 (±7.3) 69.5(±8.0) Male gender 214 (76.7%) 234 (82.4%) BMI (kg/m2) 27.5 (±4.3) 27.9 (±4.2) Current Smoker 60 (21.5%) 42 (14.8%) Diabetes 68 (24.4%) 72 (25.4%) Hypertension 193 (69.2%) 193 (68.0%) Hypercholesterolemia 191 (68.5%) 205 (72.2%) History of MI 96 (34.4%) 100 (35.2%) History of Heart Failure 71 (25.4%) 70 (24.6%) History of Stroke 49 (17.6%) 50 (17.6%) History of PCI 86 (30.8%) 101 (35.6%) History of CABG 56 (20.1%) 74 (26.1%) History of GI bleeding 14 (5.0%) 14 (4.9%) Indication for OAC AF/Aflutter 164 (69.5%) 162 (69.2%) Mechanical valve 24 (10.2%) 25 (10.7%) Other (pulmonary embolus, 48 (20.3%) 47 (20.1%) EF<30%, Apical thrombus...) ACS at baseline 69 (25.0%) 86 (30.6%)

32 WOEST Procedural Characteristics Double therapy n=279 (%) Triple therapy n=284 (%) PCI vessel LAD 111(39.9%) 118 (41.8%) RCX 59 (21.2%) 76 (27.0%) RCA 92 (33.1%) 72 (25.5%) Arterial/Venous Graft 16 (5.7%) 16 (5.6%) INR on the day of PCI 1.86 (±0.9) 1.94 (±1.1) LVEF <=30% 40 (21.1%) 37 (18.1%) Stent type No 5 (1.8%) 4 (1.4%) BMS 89 (32.0%) 86 (30.3%) DES 181 (65.1%) 183 (64.4%) BMS + DES 3 (1.0%) 11 (3.8%) Femoral access 204 (73.4%) 208 (74.6%) Radial access 74 (26.6%) 71 (25.4%) Angioseal 166 (59.5%) 167 (59.4%) Other closure device 43 (15.4%) 29 (10.3%) Peri-produral OAC continuation 128 (45.9%) 113 (39.8%) Peri-procedural LMWH 66 (23.7%) 68 (23.9%) Peri-Procedural GPIIbIIIa 25 (8.9%) 26 (9.1%) Peri-Procedural Fondaparinux 3 (1.0%) 2 (0.7%)

33

34 Results of rivaroxaban 2.5 mg twice daily dose vs placebo: ATLAS ACS 2 End point Rivaroxaban 2.5 mg twice daily (%) Placebo (%) HR (95% CI) p CV death/mi/stroke* ( ) 0.02 CV death ( ) All-cause death ( ) Major non-cabg bleeding ( ) ICH ( ) 0.04 Fatal bleeding ( ) % μείωζη θνηηόηηηος ζηον ζσνολικό πληθσζμό ηης μελέηης ζηη δόζη 2.5-mg και 36% μείωζη ζηοσς αζθενείς σπό διπλή ανηιαιμοπεηαλιακή αγωγή Πρόληψη ενός θανάηοσ για κάθε 56 αζθενείς ποσ λαμβάνοσν θεραπεία για δύο έηη

35 Comparison of the pharmacological characteristics of newer oral anticoagulants Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Target Thrombin Factor Xa Factor Xa Oral bioavailability 6.5% %* ~66% Plasma protein binding 34 35% 92 95% 87% Dosing (for SPAF indication) Fixed, twice daily Fixed, once daily Fixed, twice daily Prodrug Yes No No Half-life (h) (young) (elderly) 8 13 T max (h) ~ Routine coagulation monitoring No No No *15 20 mg to be taken with food Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78: ; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159: ; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: ; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159: e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160: e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45: ; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI

36 Comparison of the pharmacological characteristics of newer oral anticoagulants Parameter Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Renal clearance 80% 33%; additional 33% cleared after metabolic degradation to inactive drug Potential drug interactions Rifampicin, quinidine, amiodarone, potent P-gp inhibitors Potent inhibitors of both CYP3A4 and P-gp,* strong inducers of CYP3A4 ~25% Potent CYP3A4 inhibitors* *CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. Strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp include azole antifungals (e.g. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) and protease inhibitors, such as ritonavir Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41 57, Xarelto Summary of Product Characteristics, 4 March 2011

37 Decision tree for antithrombotic therapy CHADS 2 score 2* No Yes Consider other risk factors # Age 75 years *Congestive heart failure, hypertension, age >75 years, diabetes mellitus, stroke/tia/ thromboembolism (2 points) No 2 other risk factors # Yes # Other clinically relevant non-major risk factors: age 65 74, female gender, vascular diseases No 1 other risk factor # Yes No Yes OAC OAC (or ASA) Nothing (or ASA) Patients with hypertrophic cardiomyopathy or severe mitral valve disease need OAC therapy Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:

38 πγρνξήγεζε δαβηγαηξάλεο θαη αζπηξίλεο / θινπηδνγξέιεο Απφ ηε κειέηε RELY, παξαηεξήζεθε φηη ε ζπγρνξήγεζε ΑΑ ή θινπηδνγξέιεο κε δαβηγαηξάλε ζε δνζνινγίεο 110Υ2 ή 150Υ2, κπνξεί λα απμήζεη ηνλ θίλδπλν κείδνλνο αηκνξξαγίαο. Ζ δαβηγαηξάλε εκθάληζε νξηαθέο δηαθνξέο ζηα ΔΜ, δελ έρεη κειεηεζεί ζε πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα (Ζ βαξθαξίλε έρεη κειεηεζεί σο κνλνζεξαπεία ζηε ζηεθαληαία λφζν, ελψ δελ είλαη απνηειεζκαηηθή ζε πεξηθεξηθή αγγεηνπάζεηα) Warfarin, Aspirin, or both after myocardial infarction (WARIS II trial) N Engl J Med 2002; 347: Oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease (WAVE trial) N Engl J Med. 2007;357(3):217 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (RE-LY study) N Engl J Med, 2009, 361(12):

39 Αγγεηνπιαζηηθή κε κπαιφλη, (ηξηπιή αγσγή γηα 2 εβδνκάδεο) Αγγεηνπιαζηηθή κε κπαιφλη πνπ εθιχεη θαξκαθεπηηθή νπζία, (ηξηπιή αγσγή γηα 4 εβδνκάδεο) Απιφ κεηαιιηθφ stent, (ηξηπιή αγσγή γηα 4 εβδνκάδεο) DES (stent πνπ εθιχεη θαξκαθεπηηθή νπζία), (ηξηπιή αγσγή γηα 3-6 κήλεο)

40 Επιλογή και διάρκεια θεραπείας Ομέα ζηεθαληαία ζχλδξνκα: δηπιή αληηαηκνπεηαιηαθή αγσγή γηα 1 έηνο ηεθαληαία λφζνο - λφζνο πεξηθεξηθψλ αγγείσλ: καθξνρξφληα ρνξήγεζε αζπηξίλεο ή θινπηδνγξέιεο Μεραληθέο πξνζζεηηθέο βαιβίδεο: καθξνρξφληα ρνξήγεζε αληηπεθηηθψλ Κνιπηθή καξκαξπγή: καθξνρξφληα ρνξήγεζε αληηπεθηηθψλ Πλεπκνληθή εκβνιή κε γλσζηά αλαζηξέςηκα αίηηα : ρνξήγεζε αληηπεθηηθψλ γηα 3 κήλεο Πλεπκνληθή εκβνιή - ππνηξνπή ή ζε θαξθηλνπαζείο : καθξνρξφληα ρνξήγεζε αληηπεθηηθψλ Πξνθχιαμε απφ ελ ησ βάζεη θιεβνζξφκβσζε / πλεπκνληθή εκβνιή κεηά απφ νξζνπεδηθφ ρεηξνπξγείν εκέξεο αληηπεθηηθήο αγσγήο

41

42 Πφηε, πσο θαη γηα πνην ρξνληθφ δηάζηεκα κπνξνχλ λα ζπλδπαζηνχλ ηα αληηαηκνπεηαιηαθά θαη ηα αληηπεθηηθά ; Αζπηξίλε Κινπηδνγξέιε Triflusal Πξαζνπγξέιε Σηθαγξειφξε Βαξθαξίλε αζελνθνπκαξφιε Γαβηγαηξάλε Ρηβαξνμακπάλε Απημακπάλε