Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος. Μια ξεχασμένη αλλά καταστροφική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη

Transcript

1 Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος. Μια ξεχασμένη αλλά καταστροφική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας - Διαβητολογίας Ιατρική Σχολή ΑΠΘ, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Α Προπ. Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν. Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων στην παρούσα παρουσίαση

3 More often overlooked than diagnosed. Kassander 1958 Ακόμη και σήμερα υποεκτιμάται παρά την αυξημένη συχνότητα, την μεγάλη κλινική σημασία και την προγνωστική αξία

4 Το Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα

5 Αυτόνομο ΝΣ Διεγείρεται άμεσα και πολύ εύκολα Τα διάφορα συστήματα και όργανα που δέχονται νεύρωση από το ΑΝΣ, προσβάλλονται από τα διάφορα νοσήματα με διαφορετικό τρόπο και διαφορετική χρονική στιγμή. It is important to note that not all organs are targeted equally by the sympathetic nervous system with the metabolic effect ensuing from increased central sympathetic outflow dependent on the adrenergic receptors present in the target organ, the number of neurons recruited, and whether an individual is in a fasted or postprandial state. Ο έλεγχος δείχνει ότι το ΑΝΣ είναι ιδιαίτερα ευαίσθητο και δυσλειτουργικό στην παρουσία παχυαρκίας Αdipose tissue is only innervated by sympathetic nerves making it an important regulator of lipid mobilization Journal of Diabetes Research Volume 2015, Article ID , 11 pages

6 Ερώτηση Η διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος 1. Είναι η πρώτη μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή που μπορεί να παρατηρηθεί στη διάρκεια του ΣΔ 2. Παρατηρείται μόνο στα τελικά στάδια της διάρκειας του ΣΔ 3. Την χαρακτηρίζει η ορθοστατική υπόταση μόνο 4. Ποτέ δεν συνυπάρχει στον ίδιο ασθενή με την ΔΠΝ 5. Ποτέ δεν παρατηρείται ορθοστατική υπόταση

7 Διαβητική νευροπάθεια ΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Προσβάλλει όλα τα όργανα και συστήματα του ανθρωπίνου σώματος Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Η συχνότητα της ΔΝΑΝΣ είναι συνάρτηση της διάρκειας και της ρύθμισης του ΣΔ Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα

8 Θνητότητα σε ΔΝΑΝΣ Diabetes Care. 2003;6:

9 Συσχέτιση μεταξύ ΔΝΑΝΣ και θνητότητας: Μετα-ανάλυση ΚΑΝ 2 παθ. ΚΑΔ 3.45 ( ) Pooled data ΚΑΝ= 1 παθ ΚΑΔ 1.20 ( ) Pooled data Log Relative Risk Maser et al., Diabetes Care 26: , 2003

10 Συχνότητα σιωπηλής ισχαιμίας μυοκαρδίου σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΚΑΝ ασθενείς CAN+ CAN- % n=110/399 n=108/1069 Vinik et al., Diabetes Care 26: , 2003

11 Chest pain in any location in a patient with diabetes should be considered to be of myocardial origin until proven otherwise; but, of equal importance, unexplained fatigue, confusion, tiredness, edema, hemoptysis, nausea and vomiting, diaphoresis, arrhythmias, cough, or dyspnea should alert the clinician to the possibility of silent MI Diabetes Care 26: , 2003

12 Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:336 44

13 Αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ 1.Ασυμπτωματική ισχαιμία, έμφραγμα θανατηφόρες αρρυθμίες 2. Παράταση QT διαστήματος 3. Αυξημένος τόνος συμπαθητικού κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες 4. Επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο 5. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή 6. Άλλες επιπλοκές Νεφροπάθεια

14 Κλινική σημασία ΔΝΑΝΣ 1) Αντοχή στην άσκηση 2) Αυξημένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα 3) Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου

15 Καρδιαγγειακό σύστημα και ΔΝΑΝΣ κλινικές εκδηλώσεις Ταχυκαρδία ηρεμίας Μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (διαστολική ή και συστολική δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας) Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου / έμφραγμα Αυξημένος κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου λόγω εμφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών Ορθοστατική υπόταση Διαταραχή στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης

16 Διαγνωστικές δοκιμασίες ΔΝΑΝΣΚ Καρδιαγγειακές Ανακλαστικές Δοκιμασίες (ΚΑΔ) ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ 1. Μεταβλητότητα ΚΣ κατά την α) βαθιά αναπνοή β) Valsalva γ) ορθόσταση 2. Ορθοστατική υπόταση 24ωρη Δοκιμασία Μεταβλητότητας ΚΣ 1. Στατιστική ανάλυση 2. Φασματική ανάλυση (spectral analysis Χαμηλή Σ=συμπαθητικό, Υψηλή Σ= παρασυμπαθητικό) Απεικόνιση συμπαθητικής νεύρωσης μυοκαρδίου με ραδιονουκλίδια (MIBG, PET) Ευαισθησία ανακλαστικών τασεοϋποδοχέων Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy.Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:

17 Καρδιαγγειακές ανακλαστικές δοκιμασίες

18 ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Α.Ν.Σ. ΚΑΙ ΑΤΟΝΟ ΕΛΚΟΣ Βλάβη συμπαθητικού Ν.Σ. Πόδια ξηρά λόγω έλλειψης εφίδρωσης σχάσεις δέρματος Διαταραχές κυκλοφορίας αίματος διάταση φλεβών, διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων, άκρο θερμό

19 Αγγειακές διαταραχές σε ΔΝΑΝΣΚ Αυξημένη φλεβική κυκλοφορία άκρο θερμό Διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και οιδηματώδεις φλέβες Αυξημένη φλεβική πίεση και οίδημα Απώλεια των δερματικών αγγειοκινητικών ανακλαστικών ως απάντηση σε θερμικά ερεθίσματα και τραυματισμούς Απώλεια του αρτηριοφλεβικού ανακλαστικού με οίδημα και βλάβη των μικρών αγγείων αυξημένη διαβατότητα τριχοειδών Mοnckeberg sclerosis

20 Άλλες εκδηλώσεις ΔΝΑΝΣ Διαταραχές όρασης Διαταραχές εφίδρωσης θερμορύθμισης Αγγειοκινητικές διαταραχές Μη αντίληψη υπογλυκαιμίας

21 Διαβητική Νευροπάθεια ΑΝΣ και Ανεπίγνωστη Υπογλυκαιμία EURODIAB IDDM Complications Study, Diabetologia 1996

22 Cardiovascular Autonomic Dysfunction Predicts Severe Hypoglycemia in Patients With Type 2 Diabetes: A 10-Year Follow-up Study 894 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Παρακολούθηση για 10 χρόνια Τυχαιοποίηση με βάση τις 3 ΚΑΔ Definite CAN was an independent prognostic factor for the development of SEVER HYPOGLYCEMIA in patients with type 2 diabetes Diabetes Care January :

23 Εκδηλώσεις ΔΝΑΝΣ από το ουροποιογεννητικό σύστημα Άτονη ουροδόχος κύστη Σεξουαλική ανικανότητα

24 Άσκηση και ΔΝΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τους κινδύνους από την άσκηση με πολλούς τρόπους: όπως με τη μειωμένη καρδιακή μεταβλητότητα, την ορθοστατική υπόταση, Την διαστολική δυσλειτουργία την διαταραχή θερμορύθμισης, την διαταραχή νυχτερινής όρασης και την απρόβλεπτη απορρόφηση υδατανθράκων λόγω γαστροπάρεσης που μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Επιπροσθέτως σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε καρδιολογικό έλεγχο πριν ξεκινήσουν εντατικά προγράμματα ασκήσεις.

25 ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Κύκλος κιτρικού οξέος - Οξειδωτική φωσφορυλίωση Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Δραστηριοποίηση PARP GAPDH PTH β 2 -μικροσφαιρίνη Ουραιμία Na + /K + -ATP Εξωκυττάρια AGEs Ενεργοποίηση υποδοχέων των AGEs 3-φωσφορική γλυκεραλδεϋδης Ενδοκυττάρια Διαταραγμένη έκφραση γονιδίων Τροποποίηση πρωτεϊνών Αναστολή γλυκόλυσης στο επίπεδο του 1,3- διφωσφορογλυκερινικού Διακυλογλυκερόλης PKC Διέγερση οδών σηματοδότησης PAI-1, VEGF, NFkβ, TGF-β GSSG NADPH NADP - Ενδοκυττάριας γλυκόζης Αναγωγάση της αλδόζης Ωσμωτική Σορβιτόλη καταπόνηση SDH Φρουκτόζη NADPH NADP - 2 GSH Οδός AGEs ROS Εξωκυττάριου καλίου Εκπόλωση Ενδοκυττάριου ασβεστίου Φλεγμονή ΤΕΛΙΚΗ ΒΛΑΒΗ = ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΥΡΑΞΟΝΑ

26 Παθογενετικοί μηχανισμοί ΔΝ Αύξηση του οξειδωτικού stress Αυξημένη παραγωγή προϊόντων γλυκοζυλίωσης Ενεργοποίηση της αναγωγάσης της αλδόζης και κατ επέκταση ενεργοποίηση της οδού των πολυολών Ενεργοποίηση ενός ή και περισσοτέρων ισοενζύμων της Πρωτεϊνικής Κινάσης C (PKC)

27 Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης

28 Steno-2. Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,02 0,37 (0,18-0,79) 0,002 1,09 (0,54-2,22) 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Συμβατική θεραπεία

29 Steno-2. Number needed to treat (ΝΝΤ) Αριθμός ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματουρία που είναι απαραίτητο να θεραπευθεί για 13 χρόνια για να αποφευχθεί ένας Θάνατος 5 ασθενείς Καρδιαγγειακός θάνατος 8 ασθενείς Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο 3 ασθενείς Εξέλιξη σε νεφροπάθεια 5 ασθενείς Αιμοκάθαρση 16 ασθενείς Θεραπεία αμφ/θειας με laser 7 ασθενείς Gaede et al, N Engl J Med 2008;358:580-91

30 Συμπεράσματα Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Η χορήγηση α-μεα πιθανόν να αποτελεί την σύγχρονη και διαθέσιμη θεραπευτική πρόταση. Επίσης, η χορήγηση νεότερων β-blockers μπορεί να είναι ωφέλιμη

31 Εκδηλώσεις ΔΝΑΝΣ από το γαστρεντερικό σύστημα Γαστροπάρεση Δυσκοιλιότητα Διάρροια

32 Ο ρόλος της γαστρικής κινητικότητας στην ομοιοστασία της γλυκόζης και της αρτηριακής πίεσης στον Σακχαρώδη Διαβήτη

33 O έρωτας και ο σακχαρώδης διαβήτης περνούν από το στομάχι

34 Περίπτωση 1η Περιγράφεται η περίπτωση ασθενούς ηλικίας 42 ετών με ΣΔ Τύπου 1 από 28ετίας με συμπτωματολογία βαριάς γαστροπάρεσης και απορρύθμισης ΣΔ. Από τον έλεγχο βαριά Νευροπάθεια ΑΝΣ (4 δοκιμασίες παθολογικές). Χορηγήθηκε θεραπεία με σιζαπρίδη για 2 χρόνια με προοδευτική βελτίωση και ρύθμιση ΣΔ. Έκτοτε δεν ξαναπαρουσίασε σοβαρό επεισόδιο Γαστροπάρεσης Τ. Διδάγγελος. Ελλην. Διαβ. Χρονικά 16, 2: , 2003.

35 Χορήγηση σιζαπρίδης για 2 έτη σε βαριά διαβητική γαστροπάρεση Τ. Διδάγγελος. Ελλην. Διαβ. Χρονικά 16, 2: , % γαστρικής πλήρωσης Τ1/2 =? ο χρόνος (min) % γαστρικής πλήρωσης Τ1/2 = 210 min 2ο χρόνος (min) % γαστρικής πλήρωσης Τ1/2 = 200 min 3ο χρόνος (min)

36 Μήνυμα 1 Δεν χρειάζεται να βελτιωθεί η νευροπάθεια για να βελτιωθεί η γαστροπάρεση Πιθανόν η νευροπάθεια ΑΝΣ να παίζει μικρό ρόλο στην παθογένεση της γαστροπάρεσης Η ΔΓ θεωρείται πολυπαραγοντικής αιτιοπαθογένειας

37 Περίπτωση 2η Περιγράφεται η περίπτωση ασθενούς ηλικίας 64 ετών με ΣΔ Τύπου 1 από 33ετίας και ανεξήγητα επεισόδια βαρέων υπογλυκαιμιών και υπεργλυκαιμιών ΔΕΝ ΕΧΩ ΚΑΜΙΑ ΕΝΟΧΛΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑΧΙ Αίσθημα πληρότητας του στομάχου και μειωμένη αίσθηση πείνας Από τον έλεγχο για Νευροπάθεια ΑΝΣ: δύο δοκιμασίες παθολογικές

38 Δοκιμασία γαστρικής κένωσης Series1 Series

39 Παρακολούθηση επιπέδων γλυκόζης με CGM Estimated A1C 7,5%

40 Μήνυμα 2 Πολλές φορές μηδαμινή έως ελάχιστη είναι η συμπτωματολογία παρά την ύπαρξη βαριάς γαστροπάρεσης Πιθανόν στα άτομα με μακρά διάρκεια διαβήτη να χρειάζεται έλεγχος της γαστρικής κινητικότητας και να λαμβάνεται υπόψιν στον σχεδιασμό της θεραπευτικής αντιμετώπισης Η καλή ρύθμιση επαναφέρει την γαστρική κινητικότητα Κλασικό παράδειγμα γαστροπάρεσης η Διαβητική κετοξέωση

41 Περίπτωση 3η Περιγράφεται η περίπτωση ασθενούς ηλικίας 66 ετών με ΣΔ Τύπου 2 από 15ετίας και γνωστή βαριά γαστροπάρεση από το 2009 Υπό θεραπεία με Lantus και δισκία και συχνά επεισόδια υπογλυκαιμίας και υπεργλυκαιμίας. Αλλαγή σε Humalog Mix 25 με αποτέλεσμα επανεμφάνιση της βαριάς γαστροπάρεσης με εμέτους και αδυναμία σίτισης Θεραπεία με δομπεριδόνη και μακρολίδη. Στην συνέχεια σχήμα με Mixtard 30 χ2 (μία ώρα μετά το φαγητό). Δοκιμασίες ΑΝΣ: 3 Παθολογικές Άριστη ρύθμιση με ελάχιστα και σπάνια επεισόδια υπογλυκαιμίας

42 Δοκιμασίες γαστρικής κένωσης Series1 Series2 Series

43 Πρωινό Σακχ. Μον. Ινσ. Βραδινό Σακχ Μον. Ινσ. Πρόσφατες μετρήσεις σακχάρου αίματος

44 Μήνυμα 3 Προσεκτική επιλογή σχήματος ινσουλινοθεραπείας Με τα ανάλογα ινσουλίνης επιτυγχάνεται πολύ δύσκολα ο συγχρονισμός (timing) μεταξύ αιχμών δράσης ινσουλίνης και μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας Οι ανθρώπινου τύπου ταχείας δράσης τύποι ινσουλινών προτιμώνται. Επεισόδια γαστροπάρεσης κάθε φορά που HbA1c>9,0%

45 Επίπεδα γλυκόζης και γαστρική κινητικότητα Η γαστρική κινητικότητα είναι εξαιρετικά ευαίσθητη στις μεταβολές των επιπέδων γλυκόζης σε φυσιολογικά άτομα και ΣΔ. Ακόμη και εντός των φυσιολογικών ορίων της γλυκόζης (72 έναντι 144 mg%) Υψηλά επίπεδα - μείωση κινητικότητας, Xαμηλά αύξηση Ο μηχανισμός αλληλορύθμισης σακχ.αίμ.- γαστρικής κινητικότητας είναι εξαιρετικά πολύπλοκος (σχέση κότας - αυγού) Ο ρυθμός κένωσης επιταχύνεται σε υπογλυκαιμία σε άτομα με ΣΔ ΚΑΙ γαστροπάρεση

46 Ρύθμιση γαστρικής κινητικότητας Λείες μυϊκές ίνες Κύτταρα Cajal Αυτόνομο Νευρικό σύστημα

47 Ρόλος στομάχου στην ομοιοστασία της γλυκόζης Ο ρυθμός κένωσης του στομάχου καθορίζει την μεταγευματική υπεργλυκαιμία Μεταγευματική υπεργλυκαιμία: αιτία αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου Σε αρχικά στάδια ΣΔΤ2 αυξημένος ρυθμός

48 Incretin effect on insulin secretion Nauck et al. Diabetologia. 1986

49 Φαινόμενο ινκρετίνης Που οφείλεται το φαινόμενο της ινκρετίνης στον ΣΔ Τ2; Προδιαθέτει σε ΣΔ Τ2; Ποιος είναι τελικά ο ακριβής τρόπος δράσης των ινκρετινομιμητικών (DDPIV, GLP-1) φαρμάκων;

50 Δράσεις GLP-1 Διέγερση έκκρισης ινσουλίνης Καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης Μείωση γαστρικής κινητικότητας Μειωμένη πρόσληψη τροφής Αύξηση ινσουλινοευαισθησίας 1) Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: ) Drucker DJ. Curr Pharm Des. 2001;7: ) Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:

51 Τρόπος δράσης ινκρετινών J.Meier and M. Nauck, DIABETES, 59, , 2010

52 Απαντήσεις στις ερωτήσεις Ο Κυρίαρχος μηχανισμός δράσης του GLP-1 φαίνεται να είναι η ελάττωση της γαστρικής κινητικότητας (αύξηση τόνου πυλωρού). Η μειωμένη δράση στην έκκριση ινσουλίνης του GIP έναντι του GLP-1 πιθανόν να οφείλεται στην διαφορετική οδό ενεργοποίησης (ενζυματική και υποδοχείς) Η μείωση της δράσης ινκρετινών (GIP, GLP-1) πιθανόν να αποτελεί ένα επιφαινόμενο στον ΣΔ χωρίς στην πραγματικότητα να υπάρχει ένα πρωτογενές έλλειμμα δράσης. Με τα DDP4 δεν έχει παρατηρηθεί μειωμένη κινητικότητα Με τα ανάλογα GLP-1 έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη μείωση της γαστρικής κινητικότητας J.Meier and M. Nauck, DIABETES, 59, , 2010, M. Horowitz Experimental Diabetes Research Vol. 2011

53 Διαβητικές επιπλοκές από το γαστρεντερικό σύστημα Γαστροπάρεση Δυσκοιλιότητα Διάρροια

54 Διαβητικές επιπλοκές από το γαστρεντερικό σύστημα Αιτία κακής θρέψης και ηλεκτρολυτικών διαταραχών Αιτία δυσρύθμιστου ΣΔ Μειωμένη ποιότητα ζωής (λήψη τροφής, συχνές νοσηλείες, κατάθλιψη) Αυξημένη θνητότητα

55 Diabetic Gastroparesis more often overlooked than diagnosed. Kassander 1958

56 Διαβητική γαστροπάρεση

57 Δοκιμασία κένωσης του στομάχου με επισημασμένο γεύμα

58 Συμπτώματα γαστροπάρεσης Ναυτία, έμετοι Αίσθηση πρώιμης γαστρικής πλήρωσης Επιγαστραλγία Αίσθηση δυσφορίας Δημιουργία φυτοπιλλήματος Απώλεια βάρους, κακή θρέψη

59 Επιδημιολογία ΔΓ Στις μελέτες με ραδιοϊσοτοπικές δοκιμασίες αναφέρεται συχνότητα ελαττωμένης γαστρικής κινητικότητας 30-50% σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 1 και 2. Η συχνότητα σε διαβητικούς ασθενείς με συμπτώματα γαστροπάρεσης αναφέρεται ότι είναι 5-12%.

60 Παθογένεια γαστροπάρεσης Νευροπάθεια ΑΝΣ Λείες μυϊκές ίνες Εντερικό νευρικό σύστημα

61 Ιστολογικά ευρήματα ΔΓ Μείωση αριθμού κυττάρων Cajal Ίνωση λείων μυϊκών κυττάρων Ελαττωμένη νεύρωση ΑΝΣ Ελάττωση των ανασταλτικών νευροδιαβιβαστών Φλεγμονώδης διήθηση του μυεντερικού συστήματος

62

63 Μοριακοί μηχανισμοί ΔΓ Οξειδωτική καταπόνηση μείωση ΝΟ Αναστολή nnos από AGES Mειωμένη Οξυγενάση-1 της αίμης Χορήγηση hemin και ΝΟ αναστρέφει την διαδικασία σε πειραματικά πρότυπα

64 Κινητικές διαταραχές ΔΓ Μείωση του τόνου του θόλου του στομάχου Καταστολή των κυμάτων του άντρου Αύξηση του τόνου του πυλωρού Διαταραχές στην γαστρική βηματοδότηση

65

66

67 Διαγνωστικές δοκιμασίες ΔΓ Δοκιμασία κένωσης του στομάχου με επισημασμένο γεύμα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για διεξαγωγή της δοκιμασίας σε συνθήκες ευγλυκαιμίας Breath test (13C-acetate or 13C-octanoate) Υπερηχογράφημα, MRI Swallowed capsule telemetry (Smart Pill) Ηλεκτρο-γαστρογραφία Μανομετρία

68 Μεταγευματική ορθοστατική υπόταση Πτώση της ΑΠ>20 mmhg, 2 ώρες μετά το φαγητό Παρατηρείται ιδαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα με νευροπάθεια ΑΝΣ Η συχνότητα είναι μεγαλύτερη από αυτήν της ορθοστατικής υπότασης Γρήγορη κένωση στομάχου συνεπάγεται μεγαλύτερη πτώση Κίνδυνος πτώσης, ΟΕΜ, ΑΕΕ

69 Physiology of the ageing gut. Recent publications support earlier observations of an age-related selective decline in the number of cholinergic neurons in the enteric nervous system, but also reveal a progressive loss of interstitial cells of Cajal in the stomach and colon throughout adult life. These changes appear to have surprisingly little effect on gastrointestinal motor function in healthy ageing, although gut sensation is impaired and older individuals have an increased susceptibility to gastrointestinal complications of comorbid illnesses Older individuals are also susceptible to postprandial hypotension, in which altered cardiovascular responses to intestinal nutrient exposure are pivotal. Dysphagia, delayed gastric emptying, and constipation are increasingly being recognized as early features of Parkinson's disease, and frequently precede the neurological manifestations Curr Opin Clin Nutr Metab Care Oct 23

70

71 Θεραπευτική αντιμετώπιση Άριστος μεταβολικός έλεγχος για την πρόληψη των επιπλοκών Δίαιτα χαμηλή σε υδατάνθρακες Αποφυγή εξάρσεων υπεργλυκαιμίας που θα επιτείνουν τα συμπτώματα Σχήματα ινσουλινοθεραπείας προσαρμοσμένα στην επιπλοκή

72 Θεραπευτική αντιμετώπιση Μικρά, συχνά γεύματα, περισσότερα σε υγρή μορφή, όχι λιπαρές τροφές και πολλές φυτικές ίνες Γαστροκινητικά φάρμακα Εξατομίκευση θεραπείας ΣΔ Γαστρική βηματοδότηση, χειρουργικές επεμβάσεις Αποφυγή calcium channel antagonists, anticholinergics, opiates, GLP-1

73 Γαστροκινητικά φάρμακα Medication Mechanism of action Dose Metoclopramide Dopamine D2 receptor antagonist 5-HT4 receptor facilitation of acetylcholine release from enteric nerves 5-HT3 receptor antagonist 5 20 mg four times daily Erythomycin Motilin receptor agonist mg four times daily Azithromycin Motilin receptor agonist mg four times daily Clarithromycin Motilin receptor agonist mg four times daily Domperidone Peripheral dopamine D2 receptor antagonist mg four times daily Bethanechol Muscarinic receptor agonist 25 mg four times daily Pyridostigmine Acetylcholinesterase inhibitor mg three times daily

74 Γαστρική Βηματοδότηση Σε μεταανάλυση 13 εργασιών δεν παρατηρήθηκε βελτίωση

75 Διαβητική διάρροια Συχνότητα: 3,7% (5,24 σε ΣΔ τύπου 1 και 0,4% σε ΣΔ τύπου 2) Αιτιοπαθογένεια πολυπαραγοντική. Σημαντικός ρόλος νευροπάθειας ΑΝΣ. Υπερανάπτυξη μικροβίων εκδηλώνεται τη νύκτα και κρατάει μερικές ώρες ή ένα-δύο 24ωρα Tο βάρος του σώματος και η θρέψη του ασθενούς συνήθως διατηρούνται Λοπεραμίδη, αντιβιοτικά, κλονιδίνη, οκτρεοτίδη

76 Δυσκοιλιότητα Ορθοπρωκτικές διαταραχές με ακράτεια από δυσλειτουργία του σφιγκτήρα του πρωκτού Συσχέτιση με νευροπάθεια ΑΝΣ Θεραπεία: Υπακτικά

77 ΑΝΣ και SGLT2, GLP-1 agonists SGLT2 inhibitors may improve autonomic function The use of GLP-1 is under investigation One of the central mechanisms of dysfunction is disturbance of the hypothalamic cardiac clock, a consequence of dopamine deficiency that leads to sympathetic dominance and insulin resistance An improvement in ANS balance may be critical to reducing cardiovascular events, cardiac failure, and early mortality in the diabetic population. The working hypothesis is that in early morning, decreased dopaminergic tone in the hypothalamus unbridles sympathetic activation with all its consequences

78 Συμπεράσματα Ο ΣΔ προκαλεί δύσκολες στην αντιμετώπισή τους επιπλοκές από το ΓΕΣ. Αποτελούν αιτία δυσρύθμιστου ΣΔ. Απαιτείται άριστος μεταβολικός έλεγχος για την πρόληψη των επιπλοκών. Η συχνότητά τους έχει αυξηθεί. Ωστόσο, δεν αναζητούνται και δεν διαγιγνώσκονται Ο ρόλος του στομάχου στην θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβήτη, όσον αφορά το φαινόμενο ινκρετίνης, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν και η θεραπεία να εξατομικεύεται. Πιθανόν αυτή η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να εφαρμόζεται νωρίς στην διάρκεια του διαβήτη. Η αντιμετώπιση με ανάλογα ινσουλίνης πιθανόν να μην αποτελεί την καλύτερη επιλογή σε ασθενείς με μακρά διάρκεια διαβήτη. Σε δύσκολες περιπτώσεις μπορεί να εφαρμοσθεί γαστρική βηματοδότηση και χειρουργική αντιμετώπιση

79 και ο άνθρωπος δρόμος και διαβάτης μαζί. Νίκος Δήμου Το γαστρεντερικό σύστημα για τα επίπεδα γλυκόζης είναι δρόμος και διαβάτης μαζί. ευχαριστώ