AUTOTOLERANCIJA I AUTOIMUNOST

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "AUTOTOLERANCIJA I AUTOIMUNOST"

Ευφημία Παυλόπουλος
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 AUTOTOLERANCIJA I AUTOIMUNOST

2 Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije centralna negativna selekcija periferna intrinsic faktori extrisic faktori Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti genetska predispozicija faktori spoljašnje sredine Podela autoimunskih bolesti Principi terapije autoimunskih bolesti

3 Γνωϑι σεαυτον

4 AUTOIMUNOST NIKAD PONEKAD UVEK

5 AUTOIMUNOST FIZIOLOŠKA Protektivna PATOLOŠKA

6 AUTOIMUNSKE BOLESTI KOD LJUDI Učestalost 5% populacije Najčešće bolesti Reumatoidni artritis Autoimunske bolesti štitaste žlezde Insulin zavisni diabetes mellitus Perniciozna anemija Sistemski lupus erithematosus Multipla skleroza

8 Autoinflamatorne bolesti Retke nasledne bolesti koje karakterišu ponavljajuće epizode inflamacije raznih organa i tkiva i pojava groznice bez prepoznatljivih spoljašnjih uzroka. NE MOGU DA SE DOKAŽU patogena autoantitela autoreaktivni T limfociti autoantigen

11 AUTOTOLERANCIJA

12 1960 Nobel Prize in Physiology or Medicine "for discovery of acquired immunological tolerance" Sir Peter Medawar Sir Frank Macfarlane Burnet

14 T limfociti

15 CENTRALNA TOLERANCIJA

20 PERIFERNA TOLERANCIJA

24 FasL Aktivisana T ćelija Fas fratricid suicid

29 REGULATORNE ĆELIJE µηδεν αγαν

30 REGULATORNE ĆELIJE Prirodne CD4+CD25+, CTLA-4+, GITR+,..., Foxp3 Indukovane Th3 Tr1 NK T CD8+...

31 Howard D. Johnson

33 FUNKCIJE U: AUTOIMUNOSTI HRONIČNOJ INFLAMACIJI ALERGIJI TOLERANCIJI NA FETUS ORALNOJ TOLERANCIJI REGULACIJI EFEKTORSKE FAZE IMUNSKOG ODGOVORA (patogeni, tumori)

40 Terapijski potencijal TR ćelija Povećanje Treg SmanjenjeTreg Autoimunske Inflamatorne bolesti Transplantacija Kancer Infektivne bolesti Problemi: Delikatni balans Plastičnost

41 B limfociti

47 PREUREĐENJE RECEPTORA

48 Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti

49 GENETSKA OSNOVA - MHC geni - non MHC geni AUTOIMUNOST FAKTORI SPOLJAŠNJE SREDINE - infekcija - lekovi

50 GENETSKA OSNOVA MHC geni e.g. HLA-DRB1*1501 HLA- DQB1*0602 HLA DQA1*

51 Figure 13-20

52 GENETSKA OSNOVA MHC geni e.g. HLA-DRB1*1501 HLA- DQB1*0602 HLA DQA1* Non-MHC geni IL2RA/CD25 IL7R CD58 CLEC16A...

53 MONOGENSKE AUTOIMUNSKE BOLESTI ALPS- autoimmunski limfoproliferativivni sindrom, uslovljen mutacijom gena za Fas ili FasL IPEX -imunski poremećaj, poliendokrinopatija, enteropatija, povezani sa X hromozomom, koji nastaje usled mutacije gena za Foxp3 APECED poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija, kao rezultat mutacije gena koji kodira AIRE

54 FAKTORI SPOLJAŠNJE SREDINE Infekcija Lekovi Pušenje

55 Dendritska ćelija Mikroorganizmi i virusi CD4+T ćelija PRR Makrofag PRR Urođena imunost Adaptivma imunost

58 Pathogens

62 Autoimunost indukovana infektivnim agensima Autoimunska bolest Akutna reumatska groznica Infektivni agens Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Naisseria gonorhhoeae Antifosfolipidni sindrom Rubella Toxoplasma gondii Diabetes mellitus Enterovirus

63 Virusi Različiti patogeni mogu uzrokovati AIB HCV Krioglobulinemija EBV SLE, RA, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, MS, Sjögrenov sindrom, polymiositis Bakterije Helicobacter pylori Autoimunski gastritis, ateroskleroza(?), Henoch-Schoenlein purpura, Sjögrenov sindrom, autoimunski tiroiditis Paraziti i gljive Tripanosoma cruzi Automunske kardiomiopatije Aspergillus fumigatus Primarna bilijarna ciroza

64 J-F. Bach, NEJM, 2002, 347:

65 Infekcija i zaštita od nastanka AIB Studija koja pokazuje povećan rizik od MS kod ljudi odraslih u okruženju visokog higijenskog nivoa Higijenska hipoteza HBV Štiti od nastanka SLE Schistosoma mansoni i Coxsackie virus Štite od dijabetesa kod NOD miševa Plasmodium berghei Štiti od SLE i autoimunskog artritisa

66 AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA Lekovi koji najčešće dovode do autoimunskih bolesti Hidralazin antihipertenziv Prokainamid antiaritmik Isoniazid antituberkulotik Metildopa antihipertenziv Kvinidin antiaritmik Minociklin tetraciklinski antibiotik Hlorpromazin antipsihotik

67 AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA KLINIČKI TOK I NAJČEŠĆE MANIFESTACIJE često blage i ograničenog trajanja, ali ima i teških sa hroničnim tokom vaskulitis, lupus, hepatitis,artritis i pneumonitis

68 AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA POVIŠENI MARKERI INFLAMACIJE AUTOANTITELA: Antinukleusna antitela (ANA) Antineutrofilna antitela (ANCA) Antihistonska antitela...

69 AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA MEHANIZMI Lek kao hapten Neoantigen Inhibicija apoptoze Inhibicija preuzimanja apoptotskih ćelija...

70 Biološki efekti duvanskog dima Oštećenje tkiva i pojačana apoptoza slobodni radikali kiseonika, peroksidacija lipida ekspresija Fas na limfocitima oslobađanje matriks metaloproteinaza Indukcija zapaljenja povećani broj perifernih leukocita porast nivoa fibrinogena, CRP, IL-6, ICAM, E-selektina povećana hemotaksija neutrofila, monocita, makrofaga Imunosupresija smanjenje aktivacije T limfocita, redukcija aktivnosti NK ćelija smanjenje nivoa IgM i IgG u serumu

71 PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI Prema mehanizmu Prema ciljnom tkivu organ-specificne sistemske II tip preosetljivosti III tip preosetljivosti IV tip preosetljivosti

72 Spektar autoimunskih bolesti Organ specifične Sistemske Hashimoto thyroiditis Pernicious anaemia Insulin dependent diabetes Myasthenia gravis Multiple sclerosis Ulcerative colitis Rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematous

73 Figure part 1 of 3

74 Figure part 2 of 2

75 Figure part 3 of 3

76 EKSPERIMENTALNI MODELI AUTOIMUNSKIH BOLESTI Spontane Indukovane Autoimunske bolesti kod transgenih i knock-out zivotinja

77 Imunosupresija KADA? Autoimunske bolesti Bolesti usled preosetljivosti Odbacivanje alotransplantata KAKO? Nespecifična Specifična

78 Regulatori ekspresije gena Glukokortikoidi Analozi vitamina D Deoksispergualin Alkilišući agensi Ciklofosfamid Nitrozourea Kompleksi platine Citostatici Antimetaboliti Analozi folne kiseline (metotreksat) Analozi purina (azatioprin) Inhibitori kinaza i fosfataza Ciklosporin A FK506 Rapamicin Inhibitori de novo sinteze purina i pirimidina Mikofenolat mofetil Leflunomid

79 IMUNOTERAPIJA Monoklonska antitela Proteini nastali fuzijom receptora i Ig Vakcine Imunske ćelije

80 ANTITELA Poliklonska (ALS, ATS) Monoklonska specifična za: površinske antigene T i B limfocita kostimulatorne molekule na APĆ adhezivne molekule citokine i faktore rasta citokinske receptore signalne molekule...

81 Mehanizam dejstva deplecija ćelija (komplement, opsonizacija,(adcc) inaktivacija/antigenska modulacija neutralizacija biološki aktivnih molekula

83 Nomenklatura monoklonskih antitela prema poreklu (primeri) Odulimomab mišje αlfa At sprečavanje odbacivanja kalema Infliximab himerično αtnf-α At reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, IBD Trastuzumab humanizovano α ΗER2/neu At Ca dojke Ustekinumab humano αil-12, IL-23 At multipla skleroza, psorijaza

84 BLOKIRANJE MOLEKULA IMUNSKOG SISTEMA Anti TNF antitela TNFR-Ig IL-1Ra Antitela protiv alfa4 integrina Interferon beta CTLA4-Ig

85 Antigen-specifična terapija Oralno ili nazalno davanje autoantigena Kopolimer-1, glatiramer acetat, Copaxon (tirozin, alanin, lizin, glutaminska kiselina) Izmenjeni peptidni ligand (altered petide ligand APL) TCR vakcina Autoreaktivni limfociti izmenjeni: inaktivacijom transdukcijom gena..

86 Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije centralna negativna selekcija, AIRE periferna intrinsic faktori (anergija, ignorisanje, AICD) extrisic faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije) Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti genetska predispozicija faktori spoljašnje sredine infekcija lekovi... Podela autoimunskih bolesti Principi terapije autoimunskih bolesti

Σχετικά έγγραφα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝ Αθανάσιος Γ. Τζιούφας Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Παν. Αθηνών Costa Navarino 26/6/2011

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝ Αθανάσιος Γ. Τζιούφας Παθολογική Φυσιολογία Ιατρική Σχολή Παν. Αθηνών Costa Navarino 26/6/2011 ά ς. ύ ς ή ί ή ή. ώ Costa Navarino 26/6/2011 ά ή : ίπ 5% ύ π ύ ά- ά ή ά ή ά ή/ ώ - ά ή : ό ή ά π ό π ί ς ό έ - π ά ά ς- έ ς ά ής π ί ς ύ- ύς ό ς ής π ί ς ς ό ύ ά ά ή ί έ ς π ύς ί ς ή ή ς ής ής Ά ώ π ή