ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. Ανδρέας Π. Καλογερόπουλος. Τετάρτη, 22 Ιουνίου 2011

Transcript

1 Θεραπεία Καρδιακού Επανασυγχρονισμού σε Ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια: Κλινικές, Ηλεκτροφυσιολογικές, και Νευροορμονικές Παράμετροι, και Νεώτεροι Ηχοκαρδιογραφικοί Δείκτες ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Τετάρτη, 22 Ιουνίου 2011 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Ανδρέας Π. Καλογερόπουλος

2 2 Η παρούσα διδακτορική διατριβή έγινε στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Προγράμματος για τις Κλινικές και Κλινικοεργαστηριακές Επιστήμες της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών. Επιβλέπων Καθηγητής Δημήτριος Αλεξόπουλος, Καθηγητής και Διευθυντής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Τριμελής Συμβουλευτική Επιτροπή Δημήτριος Αλεξόπουλος, Καθηγητής και Διευθυντής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Ευστράτιος Αποστολάκης, Καθηγητής Καρδιοχειρουργικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Ιωάννης Χειλαδάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Επταμελής Εξεταστική Επιτροπή Δημήτριος Αλεξόπουλος, Καθηγητής και Διευθυντής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Δημήτριος Σιαμπλής, Καθηγητής και Διευθυντής Ακτινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Ευστράτιος Αποστολάκης, Καθηγητής Καρδιοχειρουργικής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Ιωάννης Χειλαδάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Γεώργιος Χάχαλης, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Περικής Νταβλούρος, Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Χριστίνα Καλογεροπούλου, Επίκουρη Καθηγήτρια Ακτινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών

3 3 Αντί Προλόγου Στο σημείο αυτό θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Επιβλέποντα Καθηγητή κ. Δημήτριο Αλεξόπουλο, ο οποίος είναι ο άνθρωπος που στην πραγματικότητα μου έδωσε την ευκαιρία να ασχοληθώ σοβαρά με την κλινική έρευνα σε ακαδημαϊκό και επαγγελματικό επίπεδο. Η αμέριστη, έμπρακτη υποστήριξη του στην προσπάθεια μου να σταδιοδρομήσω, από τις πρώτες μου ημέρες ως ειδικός καρδιολόγος, μου έδωσε τον απαραίτητο προστατευμένο χρόνο για να αποκτήσω τις πρώτες εμπειρίες στο χώρο της κλινικής έρευνας και των ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, εμπειρίες οι οποίες αποδείχθηκαν πολύτιμες στη συνέχεια στο ρόλο μου ως κλινικός ερευνητής στο Emory University των Η.Π.Α. Είναι επίσης ο άνθρωπος που επέμεινε σθεναρά, παρά την ομολογούμενη δική μου απροθυμία, ότι η εμπειρία των Η.Π.Α. θα είναι μια μοναδική ευκαιρία για εμένα. Το αποτέλεσμα τον δικαίωσε, ίσως περισσότερο από ότι περίμενε και ο ίδιος Θέλω επίσης να ευχαριστήσω τον φίλο και δάσκαλο κ. Ιωάννη Χειλαδάκη, με τον οποίο είχα την τύχη να συνεργαστώ σε ερευνητικά πρωτόκολλα από τις ημέρες της ειδικότητάς μου και να μάθω πολλά και με πολλή χαρά και ενδιαφέρον αυτή η συνεργασία συνεχίζεται μέχρι και σήμερα. Είναι ο άνθρωπος που μου ενέπνευσε το ενδιαφέρον για τις φυσιολογικές επιδράσεις της βηματοδότησης, κλασσικής και αμφικοιλιακής, και ο εμπνευστής του θέματος της διδακτορικής μου διατριβής. Θα ήθελα εδώ να αναφερθώ και στα δύο υπόλοιπα μέλη ΔΕΠ της Καρδιολογικής Κλινικής. Τον κ. Γιώργο Χάχαλη, για την προσφορά γνώσης, την αμέριστη υποστήριξή του όλα αυτά τα χρόνια, και το γεγονός ότι με τιμά με τη εκλεκτή φιλία του μέχρι και σήμερα. Είναι ο άνθρωπος που με μύησε στη τέχνη της επιστημονικής συγγραφής, ένα εργαλείο ανεκτίμητο για κάθε ερευνητή, το οποίο με βόηθησε τα μέγιστα στην περαιτέρω σταδιοδρομία μου. Και βέβαια τον εκλεκτό φίλο κ. Περικλή Νταβλούρο, του οποίου η αστείρευτη ενέργεια και το επιστημονικό ενδιαφέρον υπήρξαν πάντοτε πηγές έμπνευσης και άντλησης αποθεμάτων ακόμα και όταν η κόπωση από τα κλινικά καθήκοντα μας δοκίμαζε σκληρά. Θα ήταν παράλειψη να μην ευχαριστήσω θερμά τον δάσκαλο, μέντορα, καλό φίλο, και διευθυντή μου στο Πρόγραμμα Καρδιακής Ανεπάρκειας του Emory University, Καθηγητή Javed Butler, για την βοήθεια του στην ολοκλήρωση του πειραματικού μέρους της διατριβής, αλλά πάνω από όλα για την στενή καθοδήγηση σε επαγγελματικό και προσωπικό επίπεδο, την αμέριστη υποστήριξη, και τη θερμή φιλία του όλα αυτά τα χρόνια στις Η.Π.Α. Επίσης, τον Διευθυντή του Ηχοκαρδιογραφικού Εργαστηρίου του Emory University, Καθηγητή Randolph P. Martin, για την καθοδήγηση και την υποστήριξή του στα πρώτα μου ερευνητικά βήματα στον υπέρηχο, την ευγενική άδεια να χρησιμοποιήσω οποιοδήποτε υλικό του εργαστηρίου για την ολοκλήρωση της διατριβής μου, και βέβαια, την εκλεκτή φιλία του. Τέλος, θέλω να ευχαριστήσω πολύ τους γονείς μου, Παναγιώτη και Αγγελική Καλογεροπούλου, χωρίς την αγάπη, το ενδιαφέρον, και την διαρκή υποστήριξη των οποίων τίποτε από όλα αυτά δε θα ήταν δυνατόν, και βέβαια τη σύζυγό μου Βασιλική Γεωργιοπούλου, όχι μόνο για την αγάπη, την μεγάλη υπομονή της, και την υποστήριξή της όλα αυτά τα χρόνια, αλλά και για την κριτική επιστημονική ματιά της και την ουσιαστική συμβολή της στη δημοσίευση του πειραματικού μέρους και την ολοκλήρωση της διατριβής μου.

4 4 Περιεχόμενα ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Καρδιακή Ανεπάρκεια Η Σύγχρονη Επιδημία Παθοφυσιολογία Αναδιαμόρφωση της Αριστεράς Κοιλίας Διαταραχές Αγωγής και Λειτουργία της Αριστερής Κοιλίας Επιδημιολογία των Διαταραχών Αγωγής στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Παθοφυσιολογία των Διαταραχών Αγωγής στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Η Θέση της Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού στην Αντιμετώπιση της Καρδιακής Ανεπάρκειας Μηχανισμοί Δράσης της Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Μείζονες Κλινικές Μελέτες Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Τρέχουσες Ενδείξεις Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Σύγχρονη Ηχοκαρδιογραφική Προσέγγιση της Εκτίμησης του Καρδιακού Δυσυγχρονισμού και της Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Γενική Προσέγγιση της Ποσοτικοποίησης του Μηχανικού Δυσσυγχρονισμού M- mode Ηχοκαρδιογραφία Μυοκαρδιακές Ταχύτητες με Εφαρμογή Ιστικού Doppler κατά τον Επιμήκη Άξονα Λήψη Δεδομένων με Ιστικό Doppler Χρωματικού Κώδικα Ανάλυση Δεδομένων Ιστικού Doppler Χρωματικού Κώδικα Κλινικά Δεδομένα με την Εφαρμογή Ιστικού Doppler Χρωματικού Κώδικα Απεικόνιση Ιστικού Συγχρονισμού με Χρωματική Κωδικοποίηση (Tissue Synchronization Imaging) Παλμικό Ιστικό Doppler Απεικόνιση της Μυοκαρδιακής Παραμόρφωσης με Ηχοκαρδιογραφία (Echocardiographic Myocardial Deformation Imaging) Βασικές Αρχές της Ηχοκαρδιογραφίας Παραμόρφωσης Ηχοκαρδιογραφία παραμόρφωσης με ιστικό Doppler χρωματικού κώδικα Δισδιάστατη ηχοκαρδιογραφία εντοπισμού σημείων (Two- Dimensional Speckle- Tracking Echocardiography) Η Θέση της Ηχοκαρδιογραφίας Παραμόρφωσης στην Εκτίμηση του Μηχανικού Δυσυγχρονισμού της Αριστεράς Κοιλίας Ηχοκαρδιογραφική Ανταπόκριση στη Θεραπεία Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Νατριουρητικά Πεπτίδια, Βηματοδότηση, και Θεραπεία Επανασυγχρονισμού Νατριουρητικά Πεπτίδια σε Ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια και Βηματοδότη Νατριουρητικά Πεπτίδια σε Ασθενείς με Θεραπεία Επανασυγχρονισμού ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Μακρόχρονη Παρακολούθηση μετά από Θεραπεία Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Ηχοκαρδιογραφική Ανταπόκριση σε Θεραπεία Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Σκοποί Μέθοδοι... 68

5 Πληθυσμός της Μελέτης Προσδιορισμός της Κλινικής Έκβασης Κλασσική Ηχοκαρδιογραφία Ηχοκαρδιογραφία Παραμόρφωσης Δείκτες Δυσσυγχρονισμού της Αριστεράς Κοιλίας Ορισμός της Ηχοκαρδιογραφικής Ανταπόκρισης της Αριστεράς Κοιλίας σε Θεραπεία Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Στατιστική Ανάλυση Αποτελέσματα Κλινικά Χαρακτηριστικά των Ασθενών Ηχοκαρδιογραφικές Παράμετροι κατά την Αρχική Εκτίμηση των Ασθενών Δείκτες Δυσυγχρονισμού κατά την Αρχική Εκτίμηση των Ασθενών Κλινική Έκβαση Μεταβολές των Κλασσικών και Νεώτερων Ηχοκαρδιογραφικών Παραμέτρων κατά τη Διάρκεια της Παρακολούθησης Ανταπόκριση της Αριστεράς Κοιλίας με Βάση Κλασσικούς και Νεώτερους Ηχοκαρδιογραφικούς Δείκτες Παράμετροι προ της Εμφύτευσης και Συσχέτιση με τη Μακροπρόθεσμη Ανταπόκριση της Αριστεράς Κοιλίας Συσχέτιση της Ηχοκαρδιογραφικής Ανταπόκρισης με την Κλινική Έκβαση Συζήτηση Περιορισμοί της Μελέτης Συμπεράσματα και Προοπτικές Βιβλιογραφία

6 ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6

7 7 1. Εισαγωγή Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι το κλινικό σύνδρομο που προκαλείται όταν δομικές ή λειτουργικές καρδιακές ανωμαλίες επηρεάζουν την ικανότητα της καρδιάς να πληρούται φυσιολογικά (δηλαδή χωρίς υπέρμετρη αύξηση των πιέσεων εντός αυτής) ή να αποστέλλει αίμα στους ιστούς σε αντιστοιχία με τις ανάγκες του σώματος. Το σύνδρομο αυτό εκδηλώνεται κλινικά συνήθως με δύσπνοια, κόπωση, οίδημα (κατακράτηση υγρών), και μειωμένη ανοχή στην άσκηση. Η καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να είναι αποτέλεσμα διαταραχών του περικαρδίου, του μυοκαρδίου, του ενδοκαρδίου, των καρδιακών βαλβίδων, των μεγάλων αγγείων της καρδιάς, ή διαταραχών του καρδιακού ρυθμού. Όμως, επειδή οι διαταραχές πλην της προσβολής του μυοκαρδίου έχουν συνήθως συγκεκριμένη και οριστική αντι- μετώπιση επεμβατική ή φαρμακευτική, η συζήτηση αφορά πρακτικά την καρδιακή ανεπάρκεια που οφείλεται σε διαταραχές του μυοκαρδίου, στις οποίες οφείλεται και η συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας στη σύγχρονη εποχή. Από πρακτικής, φυσιολογικής, και επιδημιολογικής πλευράς, είναι χρήσιμη η κατηγοριοποίηση των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας σε εκείνες που χαρακτηρίζονται από επηρεασμένη συστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας και εκείνες που εμφανίζονται με φυσιολογική συστολική λειτουργία και κυρίως επηρεασμένη τη διαστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας. 1, 2 Αυτή η κατάταξη συνήθως γίνεται μέσω της εκτίμησης του κλάσματος εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίας, πιο συχνά μέσω ηχο- καρδιογραφίας, με τους ασθενείς που εμφανίζουν κλάσμα εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίας <40-45% να θεωρούνται ότι πάσχουν από συστολική δυσλειτουργία. 3 Η συστολική δυσλειτουργία συνοδεύεται κατά κανόνα από διάταση της αριστεράς κοιλίας και μειωμένη καρδιακή παροχή λόγω ελαττωμένης συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Αντίθετα, ασθενείς με συμπτώματα και ευρήματα συμβατά κλινικά με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξωθήσεως συχνά χαρακτηρίζονται ως πάσχοντες από διαστολική δυσλειτουργία, 4, 5 δηλαδή κυρίως από διαταραχή πληρώσεως της αριστεράς κοιλίας. Ανεξαρτήτως τύπου, η καρδιακή ανεπάρκεια είναι το τελικό στάδιο πολλών από τις νοσολογικές οντότητες του καρδιαγγειακού συστήματος και αποτελεί σήμερα μείζονα αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στο Δυτικό κόσμο. Πέντε εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ), όπου περισσότερες από νέες περιπτώσεις ΚΑ διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο. 6, 7 Οι νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια στις ΗΠΑ αυξήθηκαν κατά 155% κατά την 20ετία , 8 ενώ η καρδιακή ανεπάρκεια ευθύνεται για το 5% των νοσηλειών ετησίως 9, 10 στις ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο.

8 8 Δεδομένα από διάφορες χώρες δείχνουν ότι το περίπου 1-2% του συνολικού ετήσιου προϋπολογισμού για παροχές υπηρεσιών υγείας πηγαίνει στη φροντίδα των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. 11 Παρά τις πρόσφατες εξελίξεις στη θεραπευτική της καρδιακής ανεπάρκειας, η πρόγνωση της οντότητας αυτής παραμένει πτωχή: τα στοιχεία δείχνουν ότι η θνητότητα της καρδιακής ανεπάρκειας είναι συγκρίσιμη με εκείνη των επιθετικών μορφών κακοήθειας. 2. Καρδιακή Ανεπάρκεια Η Σύγχρονη Επιδημία Παρά το γεγονός ότι η καρδιακή ανεπάρκεια έχει αναγνωριστεί ως σύνδρομο εδώ και 2000 χρόνια, η σημασία της ως μείζον πρόβλημα της δημόσιας υγείας έχει αναδειχθεί τα τελευταία 20 χρόνια. 12 Ένας βασικός λόγος για αυτή τη σχετικά πρόσφατη εξέλιξη είναι το γεγονός ότι η καρδιακή ανεπάρκεια έχει αυξημένη επίπτωση στις μεγάλες ηλικίες, και η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης τα τελευταία χρόνια έχει οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του αριθμού νέων περιστατικών με καρδιακή ανεπάρκεια. Για παράδειγμα, το μέσο προσδόκιμο επιβίωσης έχει αυξηθεί από 49 έτη το 1900 σε 77 έτη το 2000 στις ΗΠΑ, και ο αριθμός των ατόμων ηλικίας άνω των 65 ετών προβλέπεται ότι θα διπλασιαστεί τα επόμενα 25 χρόνια, με τη μεγαλύτερη σχετική αύξηση να εμφανίζεται στις ηλικίες άνω των 85 ετών. Ανάλογες είναι οι τάσεις σε όλο το Δυτικό ημισφαίριο. Όπως προανεφέρθη, υπολογίζεται ότι 5 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από καρδιακή ανεπάρκεια μόνο στις ΗΠΑ (περίπου 1 στους 60 κατοίκους), όπου περισσότερες από νέες περιπτώσεις καρδιακή ανεπάρκεια διαγιγνώσκονται ετησίως και περισσότερα από άτομα πεθαίνουν ετησίως από καρδιακή ανεπάρκεια. 6, 7 Υπολογίζεται δε ότι περίπου 20% του γενικού πληθυσμού θα εμφανίσουν καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της ζωής τους, ανεξαρτήτως φύλου. 8 Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι κυρίως νόσος των ηλικιωμένων, με τον επιπολασμό της να ανέρχεται 8, 14 από 1% σε άτομα νεώτερα των 40 ετών σε 10%- 20% στην ομάδα των ατόμων άνω των 80 ετών. Μετά την ηλικία των 65 ετών η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας ανέρχεται σε 10 ανά 1000 άτομα ετησίως, 7 ενώ 80% των ασθενών που νοσηλεύονται με καρδιακή ανεπάρκεια είναι μεγαλύτεροι των 65 ετών. 6 Σε μία πρόσφατη Ευρωπαϊκή μελέτη, 15 ασθενείς άνω των 70 ετών αποτελούσαν το 88% των νέων περιστατικών καρδιακή ανεπάρκεια. Πολλαπλοί παράγοντες συνεργούν ώστε να έχουμε σημαντική αύξηση της επίπτωσης της καρδιακή ανεπάρκεια προϊούσης της ηλικίας. Μεταβολές στη δομή και λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος καθώς και των υπολοίπων συστημάτων, προοδευτικά αυξανόμενη επίπτωση καρδιαγγειακών νοσημάτων με την ηλικία, αλλά και σημαντικά συνοδά ψυχοκοινωνικά προβλήματα είναι μερικοί μόνο από τους παράγοντες αυτούς

9 9 Σημαντική είναι και η συνοδός επιβάρυνση των συστημάτων υγείας. Στις ΗΠΑ, η καρδιακή ανεπάρκεια είναι η κύρια αιτία για 12 έως 15 εκατομμύρια ιατρικές επισκέψεις ετησίως και 6,5 εκατομμύρια ημέρες νοσηλείας 6, 7 ενώ από το 1990 έως το 1999 ο ετήσιος αριθμός των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια αυξήθηκε από σε πάνω από 1 εκατομμύριο (Εικόνα 1). Οι αριθμοί αυτοί τριπλασιάζονται όταν συνυπολογιστεί και η καρδιακή ανεπάρκεια ως δευτερεύουσα αιτία νοσηλείας (συνοδός νοσηρότητα). Συνολικά, η καρδιακή ανεπάρκεια είναι η πιο δαπανηρή αιτία νοσηλείας στο Δυτικό κόσμο, με περισσότερα από 40 δις δολάρια ετήσιο κόστος στις ΗΠΑ. 19 Εικόνα 1. Νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια στις Ηνωμένες Πολιτείες κατά τα έτη Πηγή: Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών. Όπως σημειώθηκε πιο πάνω, η καρδιακή ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Παρά τις σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία της καρδιακή ανεπάρκεια, η πρόγνωση της καρδιακή ανεπάρκεια είναι ακόμα σοβαρή και συγκρίσιμη με αρκετές μορφές καρκίνου. 20 Παρόλο που από τη δεκαετία του 50 έως τη δεκαετία του 90 η θνητότητα (case fatality) της καρδιακή ανεπάρκεια παρουσίασε σχετική μείωση, 21 όλα τα δεδομένα της τελευταίας δεκαετίας συγκλίνουν σταθερά στη διαπίστωση ότι η θνητότητα της καρδιακή ανεπάρκεια παρουσιάζει στασιμότητα και δεν υπάρχουν 22, 23 σημεία περαιτέρω βελτίωσης της θνητότητας (Εικόνα 2). Αυτή η τάση έχει σαν αποτέλεσμα ο απόλυτος αριθμός των θανάτων από καρδιακή ανεπάρκεια να αυξάνει συνεχώς, λόγω και του αυξανόμενου επιπολασμού της νόσου στο γενικό πληθυσμό. Εκτός από τη γήρανση του πληθυσμού, σημαντικότατο ρόλο στην αύξηση της επίπτωσης και του επιπολασμού της καρδιακή ανεπάρκεια στο γενικό πληθυσμό έχει παίξει και η μεγάλη βελτίωση της πρόγνωσης των οξέων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως για παράδειγμα του οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου.

10 10 Εικόνα 2. Σταθμισμένη (για συνοδούς παράγοντες) θνητότητα της καρδιακής ανεπάρκειας κατά τα έτη στις ΗΠΑ. Πηγή: Arch Intern Med. 2008; 168: Παθοφυσιολογία Αναδιαμόρφωση της Αριστεράς Κοιλίας Καθώς η αρχική καρδιακή νόσος εξελίσσεται, το μέγεθος της καρδιάς αυξάνει, η λειτουργία της χειροτερεύει, και προοδευτικά αρχίζουν να εμφανίζονται συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Το κλινικό αυτό σύνδρομο είναι στην πραγματικότητα το αποτέλεσμα μεταβολών των μυοκαρδιακών κυττάρων και του εξωκυττάριου σκελετού της καρδιάς, οι οποίες συνοδεύονται από δευτερογενείς διαταραχές των μηχανισμών ομοιόστασης του ενδαγγειακού όγκου. Η αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας έχει τη βάση της σε μεταβολές στη γονιδιακή έκφραση, οι οποίες οδηγούν σε μεταβολές σε μοριακό επίπεδο, και εν συνεχεία σε μεταβολές των μυοκαρδιακών κυττάρων και του διάμεσου χώρου. Αυτή η διεργασία, το έναυσμα της οποίας είναι συνήθως μία αρχική βλάβη της αριστεράς κοιλίας ως αποτέλεσμα φόρτισης (π.χ. υπέρταση) ή τραύματος (π.χ. οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου), κλινικά γίνεται αντιληπτή ως μεταβολές στο μέγεθος, το σχήμα, και τη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας. 24 Η αναδιαμόρφωση μπορεί να είναι φυσιολογικό φαινόμενο σε ορισμένες περιπτώσεις, για παράδειγμα σε αθλητές. Όταν όμως η αναδιαμόρφωση συμβαίνει σαν αποτέλεσμα βλάβης του μυοκαρδίου, όπως μετά από έμφραγμα, χρόνια φόρτιση πίεσης (υπέρταση ή σοβαρή στένωση της αορτής) ή όγκου (σοβαρή βαλβιδική ανεπάρκεια), φλεγμονώδη νόσο του μυοκαρδίου (μυοκαρδίτιδα), ή πρωτοπαθή νόσο του μυοκαρδίου (ιδιοπαθής μυοκαρδιοπάθεια), τότε αυτή έχει παθολογικά χαρακτηριστικά.

11 11 Η παθολογική αναδιαμόρφωση φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα μιας αποτυχημένης προσπάθειας του οργανισμού να αντισταθμίσει την απώλεια της συσταλτικής λειτουργίας. Η υπερτροφία και η διάταση της αριστεράς κοιλίας είναι οι αρχικές αντισταθμιστικές μεταβολές οι οποίες μπορεί τελικά να οδηγήσουν σε καρδιακή ανεπάρκεια. Σε κάθε περίπτωση, και ανεξαρτήτως του αρχικού αιτίου, οι μηχανισμοί της αναδιαμόρφωσης της αριστεράς κοιλίας από ένα σημείο και έπειτα είναι κοινοί και σε μοριακό- βιολογικό και μηχανικό επίπεδο. Τα μυοκαρδιακά κύτταρα δεν είναι ο μοναδικός στόχος αυτών των διεργασιών: ο διάμεσος χώρος, οι ινοβλάστες, το κολλαγόνο, και η στεφανιαία κυκλοφορία παίζουν έναν πολύ σημαντικό ρόλο. Η νευροορμονική ενεργοποίηση, οι αιμοδυναμικές συνθήκες, καθώς και άλλοι παράγοντες επηρεάζουν τη διαδικασία της αναδιαμόρφωσης. Από πειραματικές και κλινικές μελέτες φαίνεται ότι η διαδικασία της αναδιαμόρφωσης αρχίζει σύντομα μετά από ένα αρχικό συμβάν (π.χ. οξύ έμφραγμα) και εξελίσσεται με το χρόνο Οι διαδικασίες που ακολουθούν μετά από μία αρχική βλάβη του μυοκαρδίου και οδηγούν σε αναδια- μόρφωση της αριστεράς κοιλίας περιλαμβάνουν επιμήκυνση και διολίσθηση των μυοκυττάρων, λέπτυνση των τοιχωμάτων της αριστεράς κοιλίας, και επέκταση της ουλής, 26, ακολουθούμενες από φλεγμονώδη αντίδραση και απορρόφηση του νεκρωτικού ιστού, και τελικά, δημιουργία ουλής. 26 Η συνεχιζόμενη επέκταση της ζώνης της αρχικής βλάβης οδηγεί σε αλλοίωση της γεωμετρίας και διάταση της αριστεράς κοιλίας. 26, 29, 33 Στις περιοχές όπου δεν υπάρχει βλάβη, επισυμβαίνει αντισταθμιστική υπερτροφία των μυοκυττάρων, 26, 29, 30, 32 ενώ λαμβάνει χώρα και εκτεταμένη συσσώρευση κολλαγόνου στο διάμεσο καρδιακό ιστό. 34 Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί όλων των παθοφυσιολογικών οδών καθώς και τα κύτταρα που συμμετέχουν στη διαδικασία της αναδιαμόρφωσης της αριστεράς κοιλίας παραμένουν ασαφή, έχει προταθεί το ακόλουθο γενικό σενάριο σε μοριακό επίπεδο. Με την διάταση των μυοκυττάρων αυξάνει η τοπική απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, αγγειοτενσίνης ΙΙ, και ενδοθηλίνης. Αυτές οι αλλαγές, με τη σειρά τους, ενισχύουν την έκφραση τροποποιημένων πρωτεϊνών και την υπερτροφία των μυο- κυττάρων. Αυτή η ακολουθία γεγονότων οδηγεί σε περαιτέρω επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας και σε αυξημένη νευροορμονική ενεργοποίηση. Επιπλέον, η σύνθεση του κολλαγόνου ενισχύεται ως αποτέλεσμα της αυξημένης ενεργοποίησης της αλδοστερόνης και διαφόρων κυτοκινών, οδηγώντας σε ίνωση και αναδιαμόρφωσης του εξωκυττάριου σκελετού. 24

12 12 4. Διαταραχές Αγωγής και Λειτουργία της Αριστερής Κοιλίας 4.1. Επιδημιολογία των Διαταραχών Αγωγής στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Τα δεδομένα για τον επιπολασμό των ενδοκοιλιακών διαταραχών αγωγής, οι οποίες εκδηλώνονται ως αποκλεισμός αριστερού ή δεξιού σκέλους, είναι δύσκολο να εκτιμηθούν, διότι οι πληθυσμοί στους οποίους έχουν μελετηθεί διαφέρουν σημαντικά, κυρίως όσον αφορά τις συνοδές παθήσεις. Συνολικά πάντως, οι μελέτες δείχνουν ότι οι ενδοκοιλιακές διαταραχές αγωγής στο γενικό πληθυσμό γίνονται συχνότερες με την ηλικία και συχνά συνοδεύονται από υπέρταση, διαβήτη, στεφανιαία νόσο, και καρδιακή ανεπάρκεια. Ως δείκτης υποκείμενης καρδιαγγειακής νόσου, ο αποκλεισμός αριστερού ή δεξιού σκέλους έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με υψηλότερη θνησιμότητα, αν και τα στοιχεία για τη θνησιμότητα με αποκλεισμό σκέλους στο γενικό πληθυσμό είναι αντιφατικά Οι ενδοκοιλιακές διαταραχές αγωγής είναι πολύ πιο συχνές σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, και συνοδεύονται από δυσοίωνη πρόγνωση. Πολλές μελέτες έχουν τεκμηριώσει τη σχέση μεταξύ διαταραχών αγωγής και συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας και έχουν εντοπίσει μια τάση υψηλότερης θνησιμότητας με την προοδευτική διεύρυνση του διαστήματος QRS. Διάρκεια QRS μεγαλύτερη των 120ms είναι παρούσα σε περισσότερο από ένα τρίτο των ασθενών με διατατική φυσιολογία, με επικρατούσα μορφολογία τον αποκλεισμό του αριστερού σκέλους, ενώ αποκλεισμός του δεξιού σκέλους και άλλες μη ειδικές διαταραχές αγωγιμότητας απαντώνται σε μικρότερα ποσοστά. Και οι διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγής (πρώτου ή δευτέρου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός) και η διάρκεια του QRS πάνω από 120ms έχουν προγνωστική σημασία και συνοδεύονται από αύξηση της θνησιμότητας σε ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια (Εικόνα 3) Εικόνα 3. Τριετής θνησιμότητα ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια σε σχέση με τη διάρκεια του QRS συμπλέγματος κατά την έναρξη της παρακολούθησης. Τροποποιημένο από Shamim W και συνεργάτες. Int J Cardiol. 1999;70:

13 Παθοφυσιολογία των Διαταραχών Αγωγής στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Η ηλεκτρική ενεργοποίηση της φυσιολογικής καρδιάς ολοκληρώνεται χαρακτηριστικά γρήγορα, εντός 40 χιλιοστών του δευτερολέπτου (ms), μέσω των ινών του δικτύου Purkinje και οδηγεί σε σύγχρονη μηχανική συστολή των τμημάτων του μυοκαρδίου. Οι ποικίλες μυοκαρδιακές ασθένειες προκαλούν αλλαγές στην καρδιακή δομή και τη λειτουργία που οδηγούν σε περιοχές πρόωρης ή καθυστερημένης συστολής, συνολικά γνωστές ως μηχανικός δυσυγχρονισμός. 45 Ο δυσυγχρονισμός συνδέεται συνήθως με παρατεταμένη διάρκεια του QRS στο ΗΚΓ επιφανείας, αν και δυσυγχρονισμός μπορεί να υπάρχει και σε ένα υποσύνολο ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και επηρεασμένη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας με στενό QRS διάστημα στο ΗΚΓ. 46, 47 Θα εστιάσουμε περαιτέρω στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ευρύ QRS, επειδή αυτοί οι ασθενείς επί του παρόντος είναι εκείνοι οι οποίοι είναι υποψήφιοι για θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού με βάση τις τρέχουσες κλινικές ενδείξεις. Οι διαταραχές του συστήματος αγωγής είναι συχνές σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας. Καθυστέρηση της αγωγής μπορεί να παρατηρηθεί είτε στο επίπεδο του κολποκοιλιακού κόμβου, οπότε και επηρεάζεται ο κολποκοιλιακός (atrio- ventricular) συγχρονισμός, είτε στο επίπεδο των ινών Purkinje, οπότε επηρεάζονται ο ενδοκοιλιακός (intraventricular) και ο διακοιλιακός (interventricular) συγχρονισμός. Οι ανωμαλίες του συγχρονισμού της μηχανικής ενεργοποίησης των τμημάτων της αριστεράς κοιλίας φαίνεται να είναι και ο κύριος παράγοντας που οδηγεί σε περαιτέρω εξασθένιση της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας και το βασικό στοιχείο που επηρεάζεται από τη θεραπεία επανασυγχρονισμού. O ενδοκοιλιακός δυσυγχρονισμός της αριστεράς κοιλίας με τη επακόλουθη παράδοξη σύσπαση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος οδηγεί σε περαιτέρω επιδείνωση της ήδη πάσχουσας αριστεράς κοιλίας Η πρόωρη συστολή του μεσο- κοιλιακού διαφράγματος που εμφανίζεται πριν από την κανονική εξώθηση, όταν η πίεση της αριστεράς κοιλίας είναι ακόμα χαμηλή, δεν συμβάλλει στην εξώθηση. Αντιθέτως, αυτή η διαδικασία οδηγεί σε ετερογενείς πιέσεις εντός της αριστεράς κοιλίας, με αποτέλεσμα το ένα κοιλιακό τοίχωμα να ασκεί πίεση στο απέναντι τοίχωμα (Εικόνα 4). Συνήθως είναι η πρόωρη συστολή του μεσοκοιλιακού διαφράγματος που προκαλεί αρχικά διάταση ή λέπτυνση του οπίσθιο- πλάγιου τοιχώματος, η οποία ακολουθείται μεταγενέστερα κατά τη διάρκεια της συστολής από σύσπαση του οπίσθιο- πλάγιου τοιχώματος και αντίστοιχα διάταση ή λέπτυνση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος. 52 Ο κλασικός τύπος του δυσυγχρονισμού είναι αυτός που προκύπτει από ανώμαλη ηλεκτρική ενεργοποίηση ως συνέπεια του αποκλεισμού του αριστερού σκέλους.

14 Εικόνα 4. Πρόσθιες απόψεις της καρδιάς, οι οποίες δείχνουν διατομές των τοιχωμάτων και το ενδοκάρδιο της αριστεράς και δεξιάς κοιλίας. Επάνω, απεικονίζονται οι χρόνοι ηλεκτρικής ενεργοποίησης όπως αυτοί υπολογίζονται - με σημείο αναφοράς το τέλος της διαστολής - από τις προσομοιώσεις σύγχρονης ενεργοποίησης (αριστερά), βηματοδότησης από τη δεξιά κοιλία (μέση), και βηματοδότησης από την αριστερά κοιλία (δεξιά). Στη μεσαία σειρά, απεικονίζεται το μήκος των σαρκομεριδίων κατά την έναρξη της περιόδου εξώθησης για τις αντίστοιχες προσομοιώσεις. Κάτω, απεικονίζεται το έργο που καταβάλλεται από την κάθε μονάδα όγκου του μυοκαρδιακού ιστού (σε kj/m 3 ) για τις αντίστοιχες προσομοιώσεις κατά το τέλος της περιόδου εξώθησης. Όταν η ενεργοποίηση είναι σύγχρονη, το μήκος των σαρκομεριδίων και το έργο που καταβάλλεται από την κάθε μονάδα μυοκαρδιακού ιστού είναι ομοιόμορφα κατανεμημένα κατά μήκος των τοιχωμάτων της αριστεράς και δεξιάς κοιλίας. Όταν η ενεργοποίηση είναι ασύγχρονη, το μήκος των σαρκομεριδίων κατά την έναρξη της περιόδου εξώθησης και το έργο που καταβάλλεται από την κάθε μονάδα μυοκαρδιακού ιστού είναι μειωμένα στις περιοχές πρόωρης ενεργοποίησης και αυξημένα στις περιοχές καθυστερημένης ενεργοποίησης. Πηγή: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 289: H

15 15 Το αποτέλεσμα είναι η ανεπαρκής συστολική απόδοση της αριστεράς κοιλίας, η αύξηση της τελο- συστολικής πίεσης και τού τελοσυστολικού όγκου, η αύξηση του τοιχωματικού stress, καθώς και καθυστερημένη διαστολική χάλαση. Επιπλέον, ο ενδοκοιλιακός δυσυγχρονισμός της αριστερής κοιλίας προκαλεί ελαττωμένη κοιλιακή πλήρωση, παρατεταμένη διάρκεια ανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας, και μείωση του ρυθμού αύξησης της πίεσης (dp/dt) εντός της κοιλίας. Αυτά τα φαινόμενα έχουν και δευτερογενείς βιολογικές επιπτώσεις, ενεργοποιώντας διαδικασίες που περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της αιμάτωσης του μυοκαρδίου και της έκφρασης γονιδίων. 53 Ακριβώς λόγω της σημασίας του ενδοκοιλιακού συγχρονισμού της αριστεράς κοιλίας, οι περισσότερες ηχοκαρδιογραφικές παράμετροι εστιάζουν στην εκτίμηση του ενδοκοιλιακού συγχρονισμού. Ως εκ τούτου, ο όρος «δυσυγχρονισμός» αναφέρεται στον ενδοκοιλιακό δυσυγχρονισμό εκτός αν ορισθεί διαφορετικά. 5. Η Θέση της Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού στην Αντιμετώπιση της Καρδιακής Ανεπάρκειας Παρά τα διφορούμενα αποτελέσματα των πρώιμων προσπαθειών με χρήση συμβατικής κολπο- κοιλιακής βηματοδότησης από τη δεξιές κοιλότητες για τη θεραπεία της προχωρημένης συστολικής καρδιακής ανεπάρκειας, η κολπικά συγχρονισμένη αμφικοιλιακή βηματοδότηση έχει αποδειχθεί χρήσιμη στην αντιμετώπιση ορισμένων ασθενών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια και μηχανικό δυσυγχρονισμό. Αυτή η μορφή βηματοδότησης αναφέρεται σήμερα ευρέως ως «θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού». Ο καρδιακός επανασυγχρονισμός για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας έχει προοδεύσει ταχέως τα τελευταία χρόνια. Οι αρχικές έρευνες προσέφεραν απόδειξη της θετικής επίδρασης της αμφικοιλιακής βηματοδότησης με μικρές μηχανιστικές μελέτες ή μελέτες παρατήρησης, 49, 50, βραχυπρόθεσμες και μεσοπρόθεσμες. Η αρχική θετική εμπειρία σε μεμονωμένους ασθένειες οδήγησε στις πρώτες μικρές συστηματικές μελέτες της οξείας αιμοδυναμικής επίδρασης της αμφικοιλιακής βηματοδότησης. Τα αποτελέσματα που επετεύχθησαν στις πρώτες μελέτες, με προσωρινή κολπικά συγχρονισμένη αμφικοιλιακή βηματο- δότηση σε μετεγχειρητικούς καρδιοχειρουργικούς ασθενείς με μειωμένη συστολική λειτουργιά της αριστεράς κοιλίας, ήσαν θετικά. 49, 61 Συνολικά, οι ασθενείς έδειξαν στην οξεία φάση βελτίωση της αιμο- δυναμικής τους εικόνας. Οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της αμφικοιλιακής βηματοδότησης αξιο- λογήθηκαν σύντομα μετά και τα αποτελέσματα ήταν εξίσου ενθαρρυντικά, με τους ασθενείς να εμφανίζουν συνεπή, και συχνά συνεχή, βελτίωση της ανοχής στην άσκηση, της κατά New York Heart Association λειτουργικής κατηγορίας, και της καρδιακής παροχής

16 16 Οι πρώτες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με στόχο την εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού στην ποιότητα ζωής, τη λειτουργική ικανότητα, και την ανοχή στην άσκηση, ξεκίνησαν το Αυτές οι κλινικές δοκιμές επιβεβαίωσαν ότι η θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού είναι ασφαλής και κλινικά αποτελεσματική σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον, εδείχθη ότι η θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού βελτιώνει τις διαστάσεις και τη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Τέλος, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με στόχο την εκτίμηση της επίδρασης της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού στη νοσηρότητα και θνητότητα της καρδιακής ανεπάρκειας ξεκίνησαν στις αρχές της δεκαετίας του Η πρώτη από αυτές τις κλινικές δοκιμές, η μελέτη COMPANION, 80 έδειξε βελτίωση της νοσηρότητας καθώς και μείωση της θνητότητας σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Η μελέτη αυτή έδειξε επίσης ότι η προσθήκη δυνατότητας απινίδωσης σε συνδυασμό με θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού βελτιώνει περαιτέρω την έκβαση Μηχανισμοί Δράσης της Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Οι πρώιμες μελέτες με αμφικοιλιακή βηματοδότηση έδωσαν σημαντικές πληροφορίες σε σχέση με τους μηχανισμούς δράσης της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού μέσω ηλεκτροκαρδιο- γραφικών και ηχοκαρδιογραφικών δεδομένων. Η αιμοδυναμική βελτίωση που παρατηρείται μετά από θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού σχετίζεται με την ικανότητα της θεραπείας αυτής να αυξάνει το χρόνο πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας και να μειώνει τη δυσκινησία του μεσοκοιλιακού δια- φράγματος και την ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας. Με το χρόνο, αυτές οι επιδράσεις της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού οδηγούνε σε βελτιώσεις της γεωμετρίας και της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας, συμβατές με ανάστροφη αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας. Πρόσθετοι μηχανισμοί, οι οποίοι δεν έχουν ακόμα διευκρινιστεί, πιθανόν να συμβάλλουν στις κλινικές επιδράσεις της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού. Αύξηση του χρόνου πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας: Όταν υπάρχει μακρά κολποκοιλιακή υστέρηση ή ενδοκοιλιακή διαταραχή αγωγιμότητας, η ενεργοποίηση της αριστεράς κοιλίας καθυστερεί, αλλά όχι και εκείνη των κόλπων. Έτσι η πρώιμη παθητική πλήρωση της αριστεράς κοιλίας και η κολπική συστολή μπορούν να συμβούν ταυτόχρονα, έχοντας σαν αποτέλεσμα μειωμένη εισροή αίματος δια μέσου της μιτροειδούς βαλβίδας και μειωμένο προφόρτιο της αριστεράς κοιλίας. 82 Αυτή η αλληλουχία των γεγονότων και η αιμοδυναμική τους επίδραση φαίνεται ως σύντηξη των κυμάτων Ε και Α όταν εξετάζουμε τη διαμιτροειδική ροη με Doppler στο ηχοκαρδιογράφημα (Εικόνα 5).

17 17 Εικόνα 5. Η αρνητική επίδραση της καθυστερημένης ενεργοποίησης της αριστεράς κοιλίας στο χρονισμό της αορτικής εκροής και της διαμιτροειδικής εισροής όπως φαίνεται στο Doppler ηχο- καρδιογράφημα. Η παράταση του διαστήματος PR καθυστερεί την αορτική εκροή και ακολούθως και την πρώιμη παθητική πλήρωση της αριστεράς κοιλίας η οποία οδηγεί σε σύντηξη των κυμάτων Ε και Α και μείωση του χρόνου διαστολικής πλήρωσης. Όταν υπάρχει συστολική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας αυτές οι παράμετροι επιδεινώνονται ακόμη περισσότερο. Τροποποιημένο από Cazeau S και συνεργάτες, Pacing Clin Electrophysiol. 2003; 26: Με την κολπικά συγχρονισμένη αμφικοιλιακή βηματοδότηση, οι δυο κοιλίες ενεργοποιούνται ταυτό- χρονα. Έτσι η αριστερά κοιλία προλαβαίνει να ολοκληρώσει τη συστολή και να αρχίσει τη χάλαση νωρίτερα, γεγονός που αυξάνει το χρόνο διαστολικής πλήρωσης. Η επίδραση της θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού φαίνεται από την επιστροφή του φυσιολογικού διαχωρισμού των κυμάτων Ε και Α στο Doppler ηχοκαρδιογράφημα της διαμιτροειδικής εισροής (Εικόνα 6). Εικόνα 6. Ηχοκαρδιογράφημα της διαμιτρο- ειδικής εισροής με παλμικό Doppler πριν από τη θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού σε ασθενή με αποκλεισμό αριστερού σκέλους (A) με σύντηξη των κυμάτων Ε και Α και μικρό χρόνο διαστολικής πλήρωσης σε σχέση με τον καρδιακό κύκλο (27% του καρδιακού κύκλου). (B) Μετά από θεραπεία επανασυγχρονισμού με βελτιστοποίηση της κολποκοιλιακής υστέρησης ο συνολικός χρόνος διαστολικής πλήρωσης επανέρχεται σε σχεδόν φυσιολογικές (44% του καρδιακού κύκλου) τιμές, ενώ είναι σαφής ο διαχωρισμός των κυμάτων Ε και Α στο Doppler της διαμιτροειδικής εισροής.

18 18 Μείωση της δυσκινησίας του μεσοκοιλιακού διαφράγματος: Παρ όλο που συνολικά η ενεργοποίηση της αριστεράς κοιλίας καθυστερεί όταν υπάρχει ενδοκοιλιακή διαταραχή αγωγιμότητας, η ενεργο- ποίηση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και η σύσπασή του δεν καθυστερούν. Αυτή η αναντιστοιχία χρονισμού οδηγεί σε δυσκινησία και παράδοξη κίνηση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος καθώς το διάφραγμα κινείται αντίθετα από το ελεύθερο τοίχωμα της αριστεράς κοιλίας κατά τη συστολή (Εικόνα 7). Αυτή η παράδοξη κίνηση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος επηρεάζει τη λειτουργία της μιτρο- ειδούς βαλβίδας αυξάνοντας την ανεπάρκεια της μιτροειδούς και μειώνοντας τη συμβολή του μεσο- 45, 83 κοιλιακού διαφράγματος στον όγκο παλμού της αριστεράς κοιλίας. Με τη θεραπεία επανα- συγχρονισμού βελτιώνεται η αλληλουχία σύσπασης των τοιχωμάτων, επιτρέποντας την ολοκλήρωση της εξώθησης πριν από τη χάλαση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (Εικόνα 7), με αποτελέσματα τη μείωση της ανεπάρκειας της μιτροειδούς και την αύξηση του όγκου παλμού. 70 Εικόνα 7. Ανάλυση φάσης της μυοκαρδιακής κίνησης με ημιαυτόματη αναγνώριση του ενδο- καρδίου από την κορυφαία λήψη 4 κοιλοτήτων. (Α) Η κίνηση των τοιχωμάτων υπολογίζεται με τη μέθοδο της κεντρικής γραμμής, χωρίζοντας το μυοκάρδιο σε 100 τμήματα. (B) Οι καμπύλες της τοπικής κίνησης υπολογίζονται σε 3 έως 7 καρδιακούς κύκλους με ενσωμάτωση 40 παρακείμενων τμημάτων του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και του πλαγίου τοιχώματος. (C) Στο συγκεκριμένο παράδειγμα, η ανάλυση φάσης ανέδειξε μια διαφορά φάσης 98 μεταξύ του διαφράγματος και του πλαγίου τοιχώματος. (D) Αυτή η διαφορά φάσης μειώθηκε σε 18 μετά από θεραπεία επανα- συγχρονισμού. Παράλληλα, η μεγίστη κλίση πίεσης στην αριστερά κοιλία (dp/dt) αυξήθηκε κατά 17%. Τροποποιημένο από Breithardt OA και συνεργάτες, J Am Coll Cardiol. 2002;40:

19 19 Μείωση της ανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας: Όταν υπάρχει μακρά κολποκοιλιακή υστέρηση ή ενδοκοιλιακή διαταραχή αγωγιμότητας, η σύγκλειση της μιτροειδούς βαλβίδας μπορεί να είναι ατελής διότι η κολπική συστολή δεν ακολουθείται από σωστά χρονισμένη κοιλιακή συστολή. Εάν αυτή η καθυστέρηση είναι αρκετά μεγάλη, μπορεί να αναπτυχθεί κλίση πίεσης μεταξύ κοιλίας και κόλπου και να οδηγήσει σε διαστολική της ανεπάρκειας της μιτροειδούς. 84 Eπανασυγχρονίζοντας την κολπο- κοιλιακή ενεργοποίηση και συστολή, αποκαθίσταται ο χρόνος σύγκλεισης της μιτροειδούς βαλβίδας και η ανεπάρκεια μειώνεται ή και εξαλείφεται (Εικόνα 8). Επιπλέον, η βελτίωση της αλληλουχίας της σύσπασης των τοιχωμάτων της αριστεράς κοιλίας μειώνει τη ροή της ανεπάρκειας. Σημαντική μείωση της ανεπάρκειας της μιτροειδούς έχει δειχθεί με σειριακές εκτιμήσεις σε μεγάλο αριθμό ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και δυσυγχρονισμό μετά από θεραπεία επανασυγχρονισμού. 74 Εικόνα 8. Λήψεις από τον παραστερνικό μακρό άξονα. Παρατηρούμε την δραστική μείωση της ανεπάρκειας της μιτροειδούς (Α) αμέσως μετά από θεραπεία επανασυγχρονισμού (B). Ανάστροφη αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας: Μεγάλος αριθμός μικρών μηχανιστικών μελετών αλλά και τα αποτελέσματα μεγάλων τυχαιοποιημένων ελεγχομένων κλινικών μελετών υποδηλώνουν ότι η θεραπεία επανασυγχρονισμού επιδρά ευνοϊκά στην αναδιαμόρφωση της αριστεράς κοιλίας. Έχει δειχθεί ότι οι τελοδιαστολικές και τελοσυστολικές διαστάσεις της αριστεράς κοιλίας μειώνονται και ότι το κλάσμα εξωθήσεως αυξάνει ελαφρά μετά από θεραπεία επανασυγχρονισμού. Οι Yu και συνεργάτες εκτίμησαν 25 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, λειτουργική κλάση NYHA III ή IV, κλάσμα εξωθήσεως <40%, και διάρκεια QRS durations >140 milliseconds οι οποίοι έλαβαν θεραπεία επανασυγχρονισμού. 85

20 20 Οι ασθενείς επανεκτιμήθηκαν επανειλημμένα κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων μηνών και μετά η βηματοδότηση ανεστάλη για 4 εβδομάδες. Κατά το διάστημα της ενεργούς βηματοδότησης, υπήρξε μια προοδευτική βελτίωση της δομής και της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας. Στους 3 μήνες παρα- τηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις του κλάσματος εξωθήσεως, της κλίσης πίεσης dp/dt, του ηχοκαρδιο- γραφικού δείκτη απόδοσης του μυοκαρδίου (myocardial performance index), και της ανεπάρκειας της μιτροειδούς. Ο τελοδιαστολικός και τελοσυστολικός όγκος της αριστεράς κοιλίας μειώθηκε σημαντικά από 205±68 σε 168±67 ml και από 162±54 σε 122±42 ml, αντίστοιχα. Αντιθέτως, η αναστολή της αμφι- κοιλιακής βηματοδότησης οδήγησε σε προοδευτική απώλεια αυτών των ευεργετικών επιδράσεων με αύξηση των όγκων της αριστεράς κοιλίας και μείωση του κλάσματος εξωθήσεως. Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν γίνει έκτοτε σε μεγάλο αριθμό ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Στη μελέτη In the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE), έγιναν σειριακές εκτιμήσεις με ηχοκαρδιογράφημα πριν από την εμφύτευση της συσκευής, στους 3 μήνες, και στους 6 μήνες σε 323 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια λειτουργικής κλάσης NYHA III ή IV οι οποίοι ελάμβαναν βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή. 74 Μετά από 6 μήνες αμφικοιλιακής βηματοδότησης παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του τελοδιαστολικού και τελοσυστολικού όγκου της αριστεράς κοιλίας, μείωση της μάζας της αριστεράς κοιλίας, αύξηση του κλάσματος εξωθήσεως, μείωση της ανεπάρκειας της μιτροειδούς, και βελτίωση του ηχοκαρδιογραφικού δείκτη απόδοσης του μυοκαρδίου (myocardial performance index) σε σχέση με την ομάδα έλεγχου (Εικόνα 9). Εικόνα 9. Επίδραση της θεραπείας επανασυγχρονισμού στους ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες δομής και λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας. Από αριστερά προς τα δεξιά απεικονίζεται η διάμεση μετα- βολή του κλάσματος εξωθήσεως (LVEF), του jet της ανεπάρκειας της μιτροειδούς (MR Jet Area), και της τελοδιαστολικής διαμέτρου της αριστεράς κοιλίας (LVEDD) μετά από 6 μήνες θεραπείας. Τροποποιημένο από Abraham W και συνεργάτες, N Engl J Med. 2002;346:

21 Μείζονες Κλινικές Μελέτες Θεραπείας Καρδιακού Επανασυγχρονισμού Ένας μεγάλος αριθμός μελετών παρατήρησης καθώς και τυχαιοποιημένων ελεγχομένων κλινικών δοκιμών έχει πλέον τεκμηριώσει την ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα, καθώς και τις μακρο- πρόθεσμες επιδράσεις της θεραπείας επανασυγχρονισμού σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Τα στοιχεία που τεκμηριώνουν πλέον τις ευεργετικές επιδράσεις της θεραπείας επανασυγχρονισμού για 72, 74, 75, 78, 80, 86, 87 τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας είναι πλέον σημαντικά (Πίνακας 1). Περισσότεροι από 4000 ασθενείς έχουν πλέον εκτιμηθεί στα πλαίσια τυχαιοποιημένων ελεγχομένων κλινικών μελετών και αρκετές ακόμα εκατοντάδες έχουν εκτιμηθεί στα πλαίσια μελετών παρατήρησης. Πίνακας 1. Κύριες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες θεραπείας καρδιακού επανασυγχρονισμού. Μελέτη Αριθμός με CRT Διάρκεια (Μήνες) Ισχαιμική KA (%) Κλάση NYHA Διάρκεια QRS (ms) KEAK (%) Απόκριση (%)* MUSTIC- SR ±19 23±7 ΔΑ PATH- CHF ± ±30 21±6 ΔΑ MIRACLE ± ±21 22±6 68 Higgins et al ± ±27 21±6 74 MIRACLE ICD ± ±22 24±7 70 COMPANION ± CARE- HF ± ( ) 25 (21-29) 76 MADIT- CRT ± ±5 ΔΑ CRT: cardiac resynchronization therapy (θεραπεία καρδιακού επανασυγχρονισμού). ΔΑ: H μεταβολή της ΝΥΗΑ κλάσης δεν αναφέρεται ή δεν μελετήθηκε. KA: Καρδιακή ανεπάρκεια. ΚΕΑΚ: Κλάσμα εξωθήσεως αριστεράς κοιλίας. * Με βάση τη μεταβολή (βελτίωση) της κατά ΝΥΗΑ λειτουργικής κλάσης. Κατά τη διάρκεια της περιόδου με ενεργό CRT, παρατηρήθηκε αύξηση της απόστασης βάδισης σε διάστημα 6, της κλίμακας ποιότητος διαβίωσης, και της μεγίστης κατανάλωσης οξυγόνου, καθώς και μείωση του αριθμού και της διάρκειας των νοσηλειών. Παρατηρήθηκε μείωση των περιστατικών επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 41%.

22 22 MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathy): Η μελέτη MUSTIC ξεκίνησε το 1998 με στόχο να εκτιμήσει την ασφάλεια και την κλινική αποτελεσματικότητα της θεραπείας επανασυγχρονισμού σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ιδιοπαθούς ή ισχαιμικής αιτιολογίας. 72, 77 Η MUSTIC ήταν στην πραγματικότητα δύο μελέτες. Η πρώτη (MUSTIC- SR) τυχαιοποίησε 58 ασθενείς λειτουργικής κλάσης NYHA III, φλεβοκομβικό ρυθμό, και διάρκεια QRS 150 ms. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συσκευή, και μετα από μια εισαγωγική περίοδο, τυχαιοποιήθηκαν σε ενεργό ή ανενεργό βηματοδότηση. Μετά από 12 εβδομάδες πέρασαν στο αντίθετο σκέλος και παρέμειναν σε αυτό για 12 εβδομάδες. Μετά το τέλος της πειραματικής περιόδου, οι συσκευές προγραμματίστηκαν σύμφωνα με την προτίμηση των ασθενών με βάση την εμπειρία που είχαν αυτές τις 24 εβδομάδες. Η ανοχή στην άσκηση κατά τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, η οποία ήταν και το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της MUSTIC, ήταν κατά μέσο όρο 23% μεγαλύτερη κατά τη φάση της ενεργού βηματοδότησης (Εικόνα 10): Εικόνα 10. Απόσταση βάδισης κατά τη δοκιμασία 6 λεπτών σε κάθε φάση της μελέτης MUSTIC. Οι αριθμοί υποδηλώνουν το μέσο όρο ενώ οι κάθετες γραμμές υποδηλώνουν τη σταθερή απόκλιση. CO1: Τέλος της 1 ης περιόδου τυχαιοποίησης. CO2: Τέλος της 2 ης περιόδου τυχαιοποίησης. Πηγή: Cazeau S και συνεργάτες, N Engl J Med. 2001;344: Σημαντικές βελτιώσεις κατά τη διάρκεια της ενεργού βηματοδότησης παρατηρήθηκαν και στην ποιότητα ζωής, όπως εκτιμήθηκε με το ερωτηματολόγιο της Minnesota (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire [MLHFQ]), και στη λειτουργική κλάση κατά ΝΥΗΑ, τα οποία ήταν επίσης πρωτο- γενή καταληκτικά σημεία της MUSTIC. Τέλος, κατά τη διάρκεια της ενεργού βηματοδότησης ο αριθμός των νοσηλειών ήταν μικρότερος, ένα δευτερογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης. 72

23 23 Η δεύτερη μελέτη (MUSTIC- AF) τυχαιοποίησε 37 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και βραδεία κοιλιακή ανταπόκριση. Οι ασθενείς πήραν όλοι αμφικοιλιακό VVIR βηματοδότη και ακολουθήθηκε η ίδια διαδικασία τυχαιοποίησης όπως στην MUSTIC- SR. Εδώ όμως, λόγω αναγκαιότητας της βηματο- δότησης, η αμφικοιλιακή βηματοδότηση συγκρίθηκε με συμβατική βηματοδότηση και όχι με ανενεργό βηματοδότηση όπως στη MUSTIC- SR. Παρόμοιες θετικές επιδράσεις παρατηρηθήκαν και στη MUSTIC- AF, 77 αλλά η έκταση της επίδρασης ήταν κάπως μικρότερη σε σχέση με εκείνες που παρατηρηθήκαν στους ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό της MUSTIC- SR. MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation): Τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα των πρώιμων μελετών παρατήρησης και των κλινικών δοκιμών όπου οι ασθενείς δεν ήταν ενήμεροι για τον τρόπο βηματοδότησης οδήγησαν στο σχεδιασμό της MIRACLE, της πρώτης κλινικής δοκιμής όπου και οι θεράποντες ιατροί δεν ήταν ενήμεροι για τον τρόπο βηματοδότησης, με παράλληλα σκέλη. 73 Η MIRACLE ξεκίνησε το 1998 και ολοκληρώθηκε το 2000, τυχαιοποιώντας 453 ασθενείς με μέτρια και σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, κλάσμα εξωθήσεως 35%, και διάρκεια QRS 150 ms. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αμφικοιλιακό βηματοδότη και τυχαιοποιήθηκαν από τον ηλεκτροφυσιολόγο που εμφύτευσε τη συσκευή, και δεν ενεπλάκη περαιτέρω στη φροντίδα των ασθενών, είτε σε ενεργό (n=228) είτε σε ανενεργό (n=225) βηματοδότηση, ενώ οι ασθενείς ελάμβαναν όλη την απαραίτητη φαρμακευτική αγωγή για καρδιακή ανεπάρκεια. Σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς με ενεργό βηματο- δότηση είχαν σημαντική βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας και της ποιότητας ζωής (Εικόνα 11): Εικόνα 11. Μεταβολές στην απόσταση βάδισης σε 6 (αριστερά) και του score ποιότητας ζωής (δεξιά), όπου μικρότερο score υποδηλώνει καλύτερη ποιότητα, στους ασθενείς με ενεργό (μαύροι κύκλοι) και ανενεργό (λευκοί κύκλοι) βηματοδότηση στη MIRACLE. Οι κάθετες γραμμές δηλώνουν το διάστημα εμπιστοσύνης. Πηγή: Abraham W και συνεργάτες, N Engl J Med. 2002; 346:

24 24 Σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς με ενεργό βηματοδότηση είχαν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση της λειτουργικής κλάσης κατά ΝΥΗΑ, της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου κατά τη δοκιμασία καρδιοαναπνευστικής κόπωσης (+1.1 έναντι +0.1 ml/kg/min, p<0.01), και του κλάσματος εξωθήσεως της αριστεράς κοιλίας (+4.6% έναντι - 0.2%, p<0.001). Είναι πολύ σημαντικό επίσης ότι μικρότερο ποσοστό ασθενών με ενεργό βηματοδότηση χρειάστηκε νοσηλεία (8% έναντι 15%, p<0.05) ή ενδοφλέβια φαρμακευτική αγωγή (7% έναντι 15%, p<0.05) για επιδεινούμενη καρδιακή ανεπάρκεια σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (Εικόνα 12). Η μείωση των νοσηλειών συνοδεύθηκε και με σημαντική μείωση της διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο, με αποτέλεσμα οι ασθενείς με ενεργό βηματοδότηση να παραμείνουν συνολικά 77% λιγότερες ήμερες στο νοσοκομείο σε σχέση με την ομάδα ελέγχου κατά τους 6 μήνες που διήρκεσε η παρακολούθηση. Η εμφύτευση της συσκευής ήταν επιτυχής στο 92% των ασθενών που συμφώνησαν να συμμετάσχουν στη μελέτη. Τα αποτελέσματα της MIRACLE οδήγησαν στην πρώτη έγκριση συστημάτων αμφικοιλιακής βηματοδότησης για κλινική χρήση από τον Οργανισμό Φαρμάκων και Τροφίμων των Η.Π.Α (Food and Drug Administration [FDA]) τον Αύγουστο του Εικόνα 12. Καμπύλες Kaplan - Meier του χρόνου θανάτου ή νοσηλείας για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς με ενεργό βηματο- δότηση (cardiac resynchronization) και στους ασθενείς της ομάδας ελέγχου (control) της μελέτης MIRACLE. Ο κίνδυνος αυτών των συμβαμάτων ήταν 40% μικρότερος στην ενεργό ομάδα (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 4% με 63%; P=0.03). Πηγή: Abraham W και συνεργάτες, N Engl J Med. 2002; 346: MIRACLE ICD: Η MIRACLE ICD ήταν επίσης τυχαιοποιημένη πολυκεντρική κλινική δοκιμή παράλληλων σκελών με στόχο την εκτίμηση της ασφάλειας και κλινικής αποτελεσματικότητας μιας συνδυασμένης συσκευής με δυνατότητες και αυτόματης απινίδωσης (implantable cardioverter defibrillator [ICD]) και αμφικοιλιακής βηματοδότησης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατατικής φυσιολογίας (κλάσμα εξώθησης 35% και τελοδιαστολική διάμετρος αριστεράς κοιλίας 55 mm), λειτουργική κλάση κατά NYHA III και IV (και ένα μικρό αριθμό ασθενών κλάσης ΙΙ), διάρκεια QRS 130 ms, και ένδειξη για εμφύτευση αυτόματου απινιδωτή. Ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν παρόμοιος με εκείνον της MIRACLE.

25 25 Από τους 369 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, στους 182 ήταν ενεργός μόνο η λειτουργία αυτό- ματου απινιδωτή ενώ η αμφικοιλιακή βηματοδότηση ήταν ανενεργός και στους υπόλοιπους 187 ήταν ενεργοποιημένες και οι δύο λειτουργίες. 78 Στους 6 μήνες, οι ασθενείς με ενεργό αμφικοιλιακή βηματο- δότηση είχαν μεγαλύτερη βελτίωση της ποιότητας ζωής (μεταβολή score έναντι μονάδων, p=0.02) και λειτουργικής κλάσης (- 1 έναντι 0, p=0.007) σε σχέση με την ομάδα έλεγχου, αν και η μετα- βολή της απόστασης βάδισης στη δοκιμασία 6 λεπτών δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (+55 έναντι +53 μέτρων, p=0.36) (Εικόνα 13). Η μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου κατά τη δοκιμασία καρδιοαναπνευστικής κόπωσης αυξήθηκε κατά 1.1 ml/kg/min στην ομάδα με ενεργό αμφικοιλιακή βηματοδότηση έναντι 0.1 ml/kg/min στην ομάδα έλεγχου (p=0.04). Εικόνα 13. Διάμεση μεταβολή του score ποιότητας ζωής και της απόστασης βάδισης σε δοκιμασία 6 λεπτών στους ασθενείς με ενεργό αμφικοιλιακή βηματοδότηση (CRT) και σε εκείνους της ομάδας έλεγχου (Control). Οι κάθετες γραμμές δηλώνουν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης. Πηγή: Young J και συνεργάτες, JAMA. 2003;289: Η έκταση της βελτίωσης ήταν συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε στη MIRACLE, δείχνοντας ότι οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ένδειξη για εμφύτευση αυτόματου απινιδωτή ωφελούνται εξίσου από τη θεραπεία επανασυγχρονισμού όπως και οι ασθενείς χωρίς ένδειξη για απινιδωτή. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι στην MIRACLE ICD η αποτελεσματικότητα της αμφικοιλιακής αντιταχυ- καρδικής βηματοδότησης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με τη συμβατική (από τις δεξιές κοιλότητες) αντιταχυκαρδική βηματοδότηση, προσθέτοντας έτσι ένα ακόμα πλεονέκτημα για την χρήση των συνδυασμένων συσκευών απινίδωσης και επανασυγχρονισμού σε αυτούς τους ασθενείς. Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν προαρρυθμικά συμβάματα ενώ οι ικανότητες του απινιδωτή για τερματισμό των αρρυθμιών δεν επηρεάστηκαν από το πρόσθετο ηλεκτρόδιο.

26 26 Οι συσκευές αυτές εγκρίθηκαν για κλινική χρήση από τον Οργανισμό Φαρμάκων και Τροφίμων των Η.Π.Α τον Ιούνιο του 2002 για ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια, λειτουργική κλάση κατά ΝΥΗΑ III και IV, δυσυγχρονισμό με βάση τη διάρκεια του QRS διαστήματος, και ένδειξη για εμφύτευση αυτόματου απινιδωτή. COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure): Η μελέτη COMPANION, η οποία ξεκίνησε το 2000, ήταν μια πολυκεντρική προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη με στόχο τη σύγκριση της βέλτιστης φαρμακοθεραπείας μόνο σε σχέση με την προσθήκη θεραπείας επανασυγχρονισμού σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατατικής φυσιολογίας, παράταση του QRS 130 ms, λειτουργική κλάση κατά ΝΥΗΑ III και IV, και χωρίς άλλη ένδειξη για εμφύτευση βηματοδότη ή απινιδωτή. 79, 80 Η COMPANION τυχαιοποίησε 1520 ασθενείς σε ένα από τα τρία σκέλη της μελέτης με αναλογία 1:2:2: η ομάδα Ι (308 ασθενείς) έλαβε βέλτιστη φαρμακοθεραπεία μόνο, η ομάδα II (617 ασθενείς) έλαβε βέλτιστη φαρμακοθεραπεία και αμφικοιλιακό βηματοδότη τύπου Guidant CONTAK TR, και η ομάδα III (595 ασθενείς) έλαβε βέλτιστη φαρμακοθεραπεία και αμφικοιλιακό βηματοδότη- απινιδωτή τύπου Guidant CONTAK CD. Σε σύγκριση με την ομάδα έλεγχου (ομάδα Ι - φαρμακοθεραπείας μόνο), το συνδυασμένο κατα- ληκτικό σημείο θανάτου ή νοσηλείας εξαιτίας καρδιακής ανεπάρκειας μειώθηκε κατά 35% στην ομάδα ΙΙ (αμφικοιλιακός βηματοδότης) και 40% στην ομάδα ΙΙ (αμφικοιλιακός βηματοδότης- απινιδωτής), μειώσεις στατιστικά σημαντικές (p<0.001) (Εικόνα 14). Όσον αφορά το καταληκτικό σημείο της συνολικής θνησιμότητας, οι ασθενείς που έλαβαν αμφικοιλιακό βηματοδότη είχαν 24% μικρότερο κίνδυνο (p=0.060), ενώ όσοι που έλαβαν αμφικοιλιακό βηματοδότη- απινιδωτή είχαν 36% μικρότερο κίνδυνο (p=0.003) σε σχέση με την ομάδα που έλαβε φαρμακοθεραπεία. Επιπλέον, η COMPANION επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα προηγούμενων κλινικών δοκιμών με θεραπεία επανασυγχρονισμού όσον αφορά τη βελτίωση των συμπτωμάτων, της ανοχής στην άσκηση, και της ποιότητα ζωής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και δυσυγχρονισμό. Πολύ σημαντικό είναι επίσης ότι με τη μελέτη COMPANION εδείχθη για πρώτη φορά μείωση της συνολικής θνητότητας με τη συνδυασμένη θεραπεία επανασυγχρονισμού και αυτόματου απινιδωτή. CARE- HF (Cardiac Resynchronization - Heart Failure): H CARE- HF ήταν η πρώτη ελεγχόμενη τυχαιο- ποιημένη κλινική δοκιμή που εκτίμησε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας επανασυγχρονισμού με πρωτογενές καταληκτικό σημείο τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα από καρδιακή ανεπάρκεια. 81 Η CARE- HF τυχαιοποίησε συνολικά 813 ασθενείς: 404 ασθενείς έλαβαν μόνο βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή για καρδιακή ανεπάρκεια και 4049 έλαβαν επιπλέον και θεραπείας επανασυγχρονισμού.