BIOKEEMIA 10: NÄRVIBIOKEEMIA

Transcript

1 BIOKEEMIA 10: NÄRVIBIOKEEMIA

2 NÄRVISÜSTEEMI EHITUS NÄRVISÜSTEEM KESKNÄRVISÜSTEEM (KNS) PERIFEERNE NÄRVISÜSTEEM (PNS) Peaaju Seljaaju Perifeersed närvid Ganglionid Kraniaalnärvid Spinaalnärvid

3 PEAAJU Närvisüsteemi keskne osa, paikneb koljuõõnes: Kaalub ca g Koosneb: Suuraju (forebrain, cerebrum) Väikeaju (hindbrain, cerebellum) Ajutüvi: Piklikaju (medulla oblongata) Sild (pons) Keskaju (midbrain) Vaheaju (diencephalon)

4 SUURAJU SAGARAD Suuraju poolkerad on jagatud sagarateks, mis on seotud erinevate funktsioonide reguleerimisega: Laubasagar (frontal lobe): Tahtelised liigutused, meeleolu seisund, motivatsioon, agressioon, lõhnade tajumine Kiirusagar (parietal lobe): Sensoorse informatisooni vastuvõtt ja töötlemine, v.a. lõhn, kuulmine ja nägemine Oimusagar (temporal lobe): Lõhnade ja kuulmise keskus, abstraktne mõtlemine, mälu, otsustamine Kuklasagar (occipital lobe): Visuaalse informatsiooni vastuvõtmine ja töötlemine

5 SELJAAJU Paikneb hästi kaitstult lülisamba luulises kanalis Seob peaaju teiste elunditega Seljaajust lähtub 31 paari seljaajunärve, mis on ühendatud käte, jalgade, naha, lihaste ja siseelunditega Saab teateid temperatuuri-, puute- ja valuaistingute kohta ning juhib need peaajukeskustesse Aitab peaaju käsud liigutuste kohta viia elunditeni Seljaajuga on seotud ka närvid, mis juhivad siseelundite tööd (südame, mao, soolte, neerude, maksa jt.) Töötab ka ise ümber paljud refleksid, säästes sellega peaaju ülekoormusest

6 NÄRVISÜSTEEMI RAKUD Närvirakud e. neuronid = hallaine: Ajus on ca 100 miljardit (10 11 ) närvirakku Neuronite arv on lõplik sündides Moodustavad ca 10% närvisüsteemi rakkudest Gliiarakud = valgeaine: Ajus on ca gliiarakku Moodustavad 90% närvisüsteemi rakkudest

7 NÄRVIRAKUD E. NEURONID Neuronid koosnevad kehast ja jätketest: Raku kehas (cell body, sooma) paikneb rakutuum, mida ümbritsevad endoplasmaatiline retiikulum, Golgi aparaat ja mitokondrid Jätkeid on tavaliselt kahte tüüpi: Dendriidid, mis saavad impulsse sensoritelt või teisteslt neuronitelt Aksonid, mis juhivad signaale teistesse rakkudesse: Aksonite pikkus on mõni mm kuni 1 m

8 NÄRVIRAKKUDE MORFOLOOGIA

9 GLIIARAKUD Gliiarakud on tugirakud, mis eraldavad ja grupeerivad neuroneid: Erinevalt neuronitest gliiarakke taastatakse Gliia koosseisu kuulub vähemalt kolme tüüpi rakke: Astrotsüüdid: Ümbritsevad kapillaare ja neuroneid, on osa hematoentsefaalsest barjäärist (blood-brain barrier, BBB), mis kontrollib ainete liikumist vere ja ajurakkude vahel Mikrogliia rakud: Aktiveerimise korral muutuvad fagotsüteerivateks rakkudeks, mis hävitavad võõrkehi (näit. mikroorganisme) Oligodendrotsüüdid: Moodustavad aksoni ümber müeliinkesta

10 INFORMATSIOONI EDASTAMINE NÄRVISÜSTEEMIS Närvirakk omab puhkeseisundis membraanipotentsiaali puhkepotentsiaali: Raku sisemembraanil on negatiivne, välismembraanil aga positiivne laeng: Sellist tasakaalu kontrollivad kaks faktorit: Närviraku membraanis on ioonkanalid, mis lasevad läbi teatud ioone (mitte kõiki) Ioonide ebaühtlane jaotus raku sise- ja väliskeskkonna vahel tagatakse ioonide aktiivtranspordi abil, näit. Na + -K + -pump Puhkepotentsiaali suurus on -60 kuni -90 mv Enamus närvirakke kasutab aktsioonipotentsiaali (AP) informatsiooni edastamiseks pika maa taha: Aktsioonipotentsiaalid on suured lühiajalised membraanipotentsiaali muutused, mis levivad mööda aksoneid: Närviraku ärritamine kutsub esile membraani ioonide läbilaskvuse muutuse, mille tulemusel tekib Na + -ioonide laviinitaoline sissevool rakkudesse, millega kaasneb depolarisatsioon puhkepotentsiaali vähenemine: Puhkepotentsiaal muutub lühiajaliselt positiivseks (20 40 mv), mille järel rakk repolariseerub

11 PUHKEPOTENTSIAALI TEKKEMEHHANISM Puhkeseisundis laseb närviraku membraan rohkem läbi K + -ioone kui Na + -ioone ja Cl -ioone, mille tulemusel liiguvad K + -ioonid rakust välja alla kontsentratsioonigradienti kuni tekkiv laengute erinevus raku sees ja väljas tasakaalustab kontsentratsioonide erinevuse, s.t. kui kanal on avatud, siis määrab ioonide liikumise elektrokeemiline gradient: Tekib puhkepotentsiaal, mille suurus on lähedane K + -ioonide tasakaalupotentsiaalile (-75 mv) Ioonide kontsentratsiooni gradienti hoitakse ioonide aktiivtranspordi abil, näit. Na + -K + -pump

12 AKTSIOONIPOTENTSIAALI TEKE Aktsioonipotentsiaal tekib närviraku ärritamise tulemusel Na + - ja K + - ioonkanalite transientse avamise ja sulgumisega: Esmalt avanevad Na + -ioonkanalid, mille tulemusel toimub Na + -ioonide laviinitaoline sissevool närvirakku allapoole kontsentratsiooni gradienti kuni saavutatakse Na + -ioonide tasakaalupotentsiaal +30 mv: Närvirakk depolariseerub (raku sisemembraanil tekib positiivne, välismembraanil aga negatiivne laeng) Na + -ioonide tasakaalupotentsiaal saavutatakse 1 millisekundi jooksul Närviraku depolarisatsiooni saavutamisel sulguvad Na + -kanalid ning algab K + -ioonide väljavool rakust kuni saavutatakse K + -ioonide tasakaalupotentsiaal -75 mv: Närvirakk repolariseerub K + -ioonide tasakaalupotentsiaal saavutatakse 2 millesekundi jooksul

13 AKTSIOONIPOTENTSIAALI TEKKE EELDUS JA OMADUSED Aktsioonipotentsiaal tekib, kui membraanipotentsiaali vähenemine küünib kindla ulatuseni: -45 mv-ni kuni -55 mv-ni: Kutsutakse läviväärtuseks Kui depolariseeruv vool on lühiajaline ja ei ületa lävivoolu, siis Na + -ioonide sissevool rakuvälisest keskkonnast põhjustab membraanipotentsiaali mõningase vähenemise, mis ei ületa läviväärtust ning depolarisatsioon ei jõua ärrituskohast kaugemale ning normaliseerub koos ärrituse lakkamisega: Kutsutakse lokaalseks vastuseks Läviväärtuse ületanud signaal kutsub alati esile aktsioonipotentsiaali: Aktsioonipotentsiaal käitub kõik või mitte midagi põhimõttel

14 NÄRVIIMPULSS Närviimpulss on suure kiirusega piki aksoneid leviv aktsioonipotentsiaalide laine: Toimub membraani transientne depolariseerumine, millele järgneb repolariseerumine tasakaalupotentsiaalini (-60 mv) Kui aksoni mingis piirkonnas tekib aktsioonipotentsiaal, siis selle piirkonnaga vahetult külgnevas alas tekib lokaalne depolarisatsioon, mis on piisav uue aktsioonipotentsiaali algatamiseks: Signaali amplituud ei sumbu kuna kogu läbitava tee jooksul toimub signaali pidev võimendamine Närvirakk genereerib ühe aktsioonipotentsiaali ca iga 4 millisekundi tagant Aktsioonipotentsiaal levib piki aksonit kiirusega kuni 100 m/s

15 AKTSIOONIPOTENTSIAALI LEVIMINE Aktsioonipotentsiaal levib ainult ühes suunas kuna tagasisuunas (suunas, kust aktsioonipotentsiaal lähtub) levimise piirkond on blokeeritud refraktaaruse poolt: Na + -kanalil on kolm olekut: Suletud aktiveeritav Avatud aktiveeritud Suletud inaktiveeritud Refraktaaruse perioodil on Na + -kanalid inaktiveeritud ning neid ei saa uuesti avada, et tekitada depolarisatsioon Refraktaaruse periood on mõned millesekundid aktsioonipotentsiaali möödumisest, mis tagab voolu ühesuunalise liikumise aksonit pidi allapoole

16 SIGNAALI ÜLEKANNE ÜHELT NEURONILT TEISELE Närvirakkude suhtlemise viis on aktsioonipotentsiaali ülekandmine ühelt rakult teisele: Kui aktsioonipotentsiaal on jõudnud aksonit pidi närviraku lõppu, siis vabaneb rakust neurotransmitter, mis põhjustab teise närviraku, mis on eelneva närvirakuga kontaktis, membraani depolarisatsiooni ja aktsioonipotentsiaali indutseerimise: Närviraku sees edasikanduv signaal on elektriline Närvirakkude vahel edasikanduv signaal on keemiline Kahe närviraku kontakti koht on sünaps

17 ELEKTRILISED SÜNAPSID Elektrilised sünapsid vahendavad informatsiooni kahe neuroni vahel otsese elektrilise kontakti teel: Pre- ja postsünaptlised membraanid on omavahel tihedalt ühendatud valguliste struktuuride vahendusel: Tiheliidus (gap junction): Kahe membraani vahe on 2 3 nm Läbi tiheliiduse suunatakse elektriimpulls otse ühelt rakult teisele: Signaali ülekanne toimub vahetult ilma keemiliste ühenditeta

18 TIHELIIDUSE STRUKTUUR 2 3 nm

19 KEEMILISED SÜNAPSID Närvirakud on üksteisega kontaktis sünapsi kaudu: Presünaptilise ja postsünaptilise membraani vahel on sünaptiline pilu (20 50 nm) nm

20 SÜNAPS ÜHENDAB AKSONID JA DENDRIIDID Ühel neuronil võib moodustada kuni sünapsit

21 NÄRVIIMPULSI ÜLEKANNE KEEMILISES SÜNAPSIS Sünaptiline närviimpulsi ülekanne on erinevalt impulsi levikust neuronis valdavalt keemiline, mitte elektriline: Neurotransmitteri kaudu: Neurotransmitter sünteesitakse presünaptilise raku tsütoplasmas, kust ta sekreteeritakse sünaptilisse pilusse Neurotransmitter seostub spetsiifiliste retseptoritega, mis asuvad tavaliselt postsünaptlises membraanis, kuid võivad asuda ka presünaptilises membraanis (sama raku membraanis, kus toimus neurotransmitteri süntees ja vabastamine sünaptilisse pilusse) Presünaptiline rakk Postsünaptiline rakk

22 NEUROTRANSMITTERID Biogeensed amiinid Aminohapped Peptiidid Teised Atsetüülkoliin Monoamiinid γ-aminovõihape (GABA) Glutamaat Glütsiin jt. Serotoniin Katehhoolamiinid Dopamiin Noradrenaliin Adrenaliin Endorfiinid Enkefaliinid Substance P Neuropeptide Y Somatostatin jt. Lämmastikoksiid (NO) jt.

23 NEUROTRANSMITTERID TOIMIVAD LOKAALSELT Mõjub ühele rakule Mõjub mitmele rakule Mõjub pik aksoni kaudu rakule, mis asub eemal

24 DOPAMIINERGILINE SÜSTEEM Enamus dopamiini sünteesitakse neuronites, mille raku keha asub substantia nigras ning aksonid suunduvad striatumisse, kus toimub teiste neuronite innervatsioon dopamiini poolt Dopamiini vähesus põhjustab Parkinsoni tõbe, mis on tingitud dopamiinergiliste neuronite degeneratsioonist e. hävimisest

25 KIIRED JA AEGLASED KEEMILISED SÜNAPSID Sõltuvalt sünaptilise ülekande kiirusest liigitatakse keemilised sünapsid kiireteks ja aeglasteks: Kiiretes sünapsites on postsünaptilise raku pinnal olevad retseptorid tavaliselt ioonkanalid: Esinevad peamiselt kesknärvisüsteemis ja neuromuskulaarses liideses Neurotransmitter painkeb tavaliselt presünaptilises rakus paiknevate sünaptiliste vesiikulite sees (vesicles) ning transmitter sekreteeritakse Aeglastes sünapsites on postsünaptilise raku pinnal olevad retseptorid seotud tavaliselt G-valkudega ning signaali ülekanne toimub sekundaarsete ülekandjate (second messenger) vahendusel: Sünaptilise ülekande algatamiseks kulub sekunditest tundideni

26 KIIRE KEEMILISE SÜNAPSI TÖÖFAASID Presünaptiline aktsioonipotentsiaal depolariseerib presünaptilise membraani, mille tulemusel avatakse voltaažtundlikud Ca 2+ - kanalid Suurenenud rakusisene Ca 2+ põhjustab neurotransmitteri vabanemise sünaptilisse pilusse Vabanenud neurotransmitteri molekulid seostuvad postsünaptilise membaani pinnal olevate ioonkanalit moodustavate retseptoritega, mille tulemusel toimub ioonide sisenemine postsünaptlisse rakku ning toimub selle depolariseerumine või hüperpolariseerumine: Na +, Ca 2+ depolariseerivad postsünaptilise membraani Cl hüperpolariseerib postsünaptilise membraani Depolarisatsioon põhjustab postsünaptilises närvirakud aktsioonipotentsiaali, mis levib postsünaptilist membraani pidi Hüperpolarisatsioon inhibeerib aktsioonipotentsiaali teket ja levikut Neurotransmitter lagundatakse sünaptilises pilus seal olevate ensüümide poolt või võetake presünaptilisse rakku, kus ta lagundatakse ensümaatiliselt või kasutatakse uuesti vabanemiseks sünaptilisse pilusse

27 KIIRE KEEMILISE SÜNAPSI TÖÖFAASID

28 KAHE NEUROTRANSMITTERI KOOSLOKALISATSIOON NEURONIS Närviraku madala sagedusega stimuleerimine põhjustab lokaalse Ca 2+ kontsentratsiooni tõusu membraani läheduses, kus asuvad sünaptilised vesiikulid klassikalise neurotransmitteriga, mis sekreteeritakse Närviraku kõrge sagedusega stimuleerimine põhjustab kõrgema Ca 2+ kontsentratsiooni tõusu, mis põhjustab peale klassikalise neurotransmitteri ka neuropeptiidi sekretsiooni, mis asuvad suurtes vesiikulites

29 NEUROTRANSMITTERITE IOONKANALIT MOODUSTAVAD RETSEPTORID Funktsionaalsus Ligand Ioonkanal Eksitatoorsed Atsetüülkoliin Na + /K + retseptorid (nikotiin-atsetüülkoliini retseptor) Glutamaat (NMDA tüüp) Na + /K + ja Ca 2+ Glutamaat (mitte-nmda tüüp) Na + /K + Serotoniin (5HT 3 tüüp) Na + /K + Inhibitoorsed GABA (A-tüüp) Cl retseptorid Glütsiin Cl

30 NEUROTRANSMITTERITE G-VALKUDEGA SEOTUD RETSEPTORID Klassikalised neurotranmitterid: Atsetüülkoliin (muskariin-atsetüülkoliini retseptor) Adenosiin ATP Dopamiin Adrenaliin, noradrenaliin GABA (B-tüüp) Glutamaat Histamiin Serotoniin (5HT 1, 5HT 2, 5HT 4 ) Neuropeptiidide retseptorid: Bradükiniin Koletsüstokiniin Opioidid Tahhükiniinid (näit. substance P) jne.

31 PLASMAMEMBRAANI RETSEPTORITE TÜÜBID Ligandi seostumine retseptoriga muudab retseptorvalgu konformatsiooni, mis saab aluseks erinevate efektorite aktiveerimiseks: Aktiveeritakse spetsiifiline ioonkanal Aktiveeritakse guanülaadi tsüklaas (ensüüm) ning raku sees sünteesitakse sekundaarne vaheülekandja tsükliline GMP (cgmp) Aktiveeritakse türosiin-spetsiifilised proteiini kinaasid Aktiveeritakse G-valgud, mis aktiveerivad või inhibeerivad sekundaarseid vaheülekandjaid sünteesivaid ensüüme, või moduleerivad ioonkanaleid

32 ATSETÜÜLKOLIINI ÜLEKANDE MEHHANISM NEUROMUSKULAARSES LIIDESES 1. Presünaptiline aktsioonipotentsiaal depolariseerib presünaptilise membraani, mille tulemusel avatakse voltaažtundlikud Ca 2+ - kanalid 2. Suurenenud rakusisene Ca 2+ põhjustab atsetüülkoliini vabanemise sünaptilisse pilusse 3. Vabanenud atsetüülkoliini molekulid seostuvad postsünaptilise membaani pinnal olevate ioonkanalit moodustavate retseptoritega (nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritega), mille tulemusel toimub Na + sisenemine postsünaptlisse rakku ning toimub selle depolariseerumine ning tekib aktsioonipotentsiaal 4. Depolarisatsioon põhjustab voltaažtundlikute Ca 2+ -kanalite avanemise sarkoplasmaatilise retiikulumi pinnal ning Ca 2+ vabanemise tsütosooli, mis omakorda põhjustab lihase kontraktsiooni

33 ATSETÜÜLKOLIINI IOONKANALI MOODUSTAVA RETSEPTORI STRUKTUUR

34 ATSETÜÜLKOLIINI METABOLISM KOLIINERGILISES SÜNAPSIS

35 G-VALKUDEGA SEOTUD RETSEPTORID G-protein-coupled receptors (GPCR): Seitse hüdrofoobset α-heeliksit läbivad plasmamembraani Hüdrofoobseid ahelaid ühendavad hüdrofiilsed ahelad, mis moodustavad kolm rakusisest (C1, C2, C3) ja kolm rakuvälist (E1, E2, E3) silmust

36 G-VALGU TSÜKKEL A: Retseptor ja G-valkude kompleks (Gαβγ αβγ) ei ole omavahel seotud, GDP on seotud Gα subühukiga B: Ligandi seostumine retseptoriga raku pinnal aktiveerib retseptori, mille tulemusel toimub G-valkude kompleksi seostumine retseptoriga raku sees ning GTP seostumine Gα subühikuga C: GTP seostumine Gα subühikuga viib selle disassotsieerumiseni Gβγ subühikutest, nii Gα kui Gβγ mõjutavad ioonkanaleid või sekundaarseid vaheülekandjaid sünteesivaid ensüüme D: Toimub GTP hüdrolüüs, G- valkude inaktivatsioon ning ligandi lahkumine retsepori molekulilt

37 MUSKARIIN-ATSETÜÜLKOLIINI RETSEPTORI SIGNAALI ÜLEKANDE MEHHANISM SÜDAMELIHASES Atsetüülkoliini seostumine muskariin-atsetüülkoliini retseptoriga aktiveerib G- valgu (GTP seostub G-valgu α-subühikuga) Vabanenud Gβγ seostub K + - kanaliga ning avab selle K + sissevool rakkudesse hüperpolariseerib rakumembraani, mis viib südamelihase kontraktsiooni sageduse alanemisele

38 SIGNAALI ÜLEKANDE SKEEM Signaali ülekanne on kaskaadne sündmuste jada, mis algab signaalmolekuli vabanemisega signaali algatavast rakust ja selle seostumisega märklaudrakkude spetsiifiliste retesptoritega ning lõpeb vastusega Signaali algatav rakk Signaalmolekul Signaali ampifitseerumine Retseptor Märklaudmolekul Sekundaarsed ülekandjad Vastus(ed)

39 TUNTUD SEKUNDAARSED VAHEÜLEKANDJAD

40 TSÜKLILISE AMP SÜNTEESI SIGNAALI TRANSDUKTSIOON camp aktiveerib proteiini kinaasi A, mis fosforüleerib märklaudmolekulid

41 SIGNAALI AMPLIFITSEERUMINE TRANSDUKTSIOONIS