HR P B1 OPIS IZUMA. Referencije koje se odnose na zahtjev

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "HR P B1 OPIS IZUMA. Referencije koje se odnose na zahtjev"

Transcript

1 OPIS IZUMA Referencije koje se odnose na zahtjev Ovo je neprestano-u-dijelovima Serije No.09/ podnesen 2.veljače, 1999 i neprestano-u-dijelovima Serije No.60/11,877 podnesen zahtjev 13.siječnja Područje izuma Izum se odnosi na upotrebu skupine aril ureaze u tretiranju raf-om posredovanih bolesti i farmaceutske formulacije za upotrebu u toj terapiji. Pozadina izuma Onkogen p21 ras uveliko pridonosi razvoju i napretku humanih čvrstih i mutiranih u % svih humanih karcinoma (Bolton et al. Ann. Rep. Mađ. Chem. 1994, 29, 16-74; Bos.Cancer Res.1989, 49, ). Uobičajeni, nemutirani oblici,ras protein ključni je elemment signala transdukcijske kaskade direktno na receptor faktora rasta u svim tkivima (Avruch et al. Trends Bichem.sci. 1994, 19, ). Bikemijski, ras je veza gunidin nukleotida u proteinu, i kruženje između aktiviranih GTP-veza i GTP-veza u preostalih oblika koji su precizno kontrolirani s ras' endogenom GTP-aze aktivnosti i drugih regulatora proteina. Kod ras mutanata u stanicama raka, endogene aktivnosti GTP-aze su olakšane i zato prijenos proteina, osnovni su signal rasta u daljnje efektore kao što je raf kinaza. To su okviri za rast stanica raka koje nose ti mutanti (Magnuson et al. Semin.Cancer Biol , 247-3). Pokazalo se da inhibicijski učinak aktivnog ras-a inhibicijom raf kinaze daje znak za prikladan put administracije deaktiviranih protutijela za raf kinazu ili coekspresiju dominantnih negativnih raf kinaza ili dominantnih negativnih MEK podloga od raf kinaze, znak je za reviziju transformiranih stanica u normalan rast fenotipa (vidi: Daum et al Trends Biochem. Sci 1994, ; Fridman et al. J.Biol.Chem 1994, 269, -8 Kolch et al (Nature 1991, 349, ) imaju i daljnje inhibicije raf ekspresije s neosjetljivim RNA zapriječi se stanična proliferacija u membranom udruženih onkogena. Ista inhibicija raf kinaze (s neosjetljivim oligodeoksinukleotidama) biti će u korelaciji in vitro i in vivo s inhibicijom rasta različitih tipova humanih tomora. (Monia et al., Nat.Med. 1996, ). Sadržaj izuma Predstavljeni izum osigurava supstancije koje su inhibitori enzima raf kinaze. Budući da je enzim daljnji efektor p21 ras, inhibitori su korisni u farmaceutskim formulacijama za humanu u veterinarsku upotrebu gdje inhibiraju odgovarajućim načinom raf kinazu gdje je to indicirano, npr., u tretiranju tumora i/ili rasta kanceriznih stanica koji je povezan s raf kinazom. Osobito, supstancije su korisne u tretiranju humanih ili animalnih čvrstih tumora, tj. mišji rak, budući da progresija tih karcinoma ovisi o signalu ras proteina na transdukciju kaskade sumijivom tretmnu s prekidanjem kaskade, tj. inhibicijom raf kinaze. U suglasju sa supstancijama izuma koje su korisne za tretiranje raka, uključujući i solidne zloćudne tumore, kao što su na primjer karcinomi (pluća, gušterače, tireoidee, krvi i kolona) mileoidnih poremećaja(mileoidna leukemija) ili adenomi (zloćudni adenom kolona). Zato predstavljeni izum omogućuje općeniti opis supstancija kao aril uree, uključujući i aril i heteroalril analoge, koji inhibiraju put raf kineze. Izum dalje omogućuje metode za tretiranje rafom posredovana bolesna stanja u ljudi ili sisavaca. Osim toga izum se direktno odnosi na supstancije koje inhibiraju enzime raf kinaze kao i na supstancije, formulacije i metode za tretiranje rasta kancerogenih stanica s raf kinazom gdje je supstancija formule I koja je aplikabilna ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol. A - D B (I) U formuli I, D je -NH-C(O)-NH-, A je supstituirana polovica sve do ugljikovih atoma u formuli -1-(M-L') q, gdje je L i 6 član cikličke strukture vezan direktno na D, L' obuhvaća supstituirani cikličku polovicu koja ima najmanje članova, M je skupina koja povezuje i ima najmanje jedan atom, q je cjelina od 1-3, i svaka ciklička struktura od L i L' sadržava 0-4 članova grupe koja sadržava dušik, kisik i sumpor, i B je supstituiran i nesupstituiran, sve do tricikličkog arila ili heteroarila polovice sve od atomas ugljika s najmanje 6- člava cikličke strukture koji se direktno vezuje na D koji sadržava 0-4 člana grupe koja sadržava dušik, kisik i sumpor, i u čemu je L' supstituiran s najmanje jednim supstituentom odabranim iz skupine koja sadržava -SO 2 R x i -C(NR y )R z, R y vodik ili ugljik koji se osniva na polovici sve do 24 atoma ugljika optimalnog sadržaja heteroatoma odabranih između N, S i O i optimalno halosupstituiranih sve do per halo, 2

2 1 2 R z je vodik i ugljik koji se osnova na polovici sve do atoma ugljika optimalnog sadržaja heteroatoma odabranih između N, S i O ioptimalno supstitiuranog halogenom, hidroksi i ugljikom na osnovu supstituenata iznad 24 atoma ugljika, koji optimalno sadržavaju heteroatome odabrane između N, S i O i oni su optimalno supstituirani s halogenima R x je R z ili NR a Rb gdje su R a i R b a) samostalni vodik ugljik na osnovu djela sve do ugljikovih atoma koji optimalno sadržavaju heteroatome odabrane između N, S i O i optimalno supstituirane halogenom, hidroksi i ugljikom na osnovu supstituenata sve do 24 atoma ugljika, koji sadržavaju optimalno odabrane između N, S i O i optimalno su supstituirani halogenom, ili -OSi(R f ) 3 gdje je R f vodik ili ugljik na osnovu polovice sve do 24 atoma ugljika koji optimalno sadržavaju heteroatome odabrane između N, S i O i optimalno supstituirane halogenom, hidroksi i ugljikom na osnovu supstituenata sve do 24 atoma ugljika, koji sadržavaju heteroatome optimalno odabrane između N, S i O i optimalno su supstituirani halogenom; ili b) R a je R b zajedno oblika s -7 članova heterocikličke strukture od 1-3 heteroatoma odabranih između N, S i O, ili supstituiranih -7 članova heterociklične strukture s 1-3 heteroatoma odabranih između N, S i O suptituiranih halogenom, vodikom ili ugljikom na osnovu supstitueneta sve do 24 atoma ugljika, koji optimalno sadržavaju heteroatome odabrane između N, S i O i koji su optimalno supstituirani halogenom, ili c) jedan od R a ili R b je -C(O)-, C 1 -C divalentna alkilna skupina ili supstituirani C 1 -C divalentna alkilna grupa povezana s polovicom L oblika ciklične strukture s najmanje članovam gdje je supstituent supstituirane C1-C divalentne alkiine skupine odabran iz grupe koja sadržava halogen vodik, i ugljik na osnovu supstituenta sve do 24 atoma ugljika, koji optimalno sadržavaju heteroatome odabrane između N, S i O i oni su optimalno supstituirani halogenom; gdje je B supstituiran s L supstituiran ili je L' dodatno supstituiran, a supstituent je odabran iz skupine koja sadržava halogen, sve do per-halo, i Wn, gdje je n 0-3; 3 u čemu svaki W je neovisno odabran iz grupe koja sadržava -CN, -CO 2 R 7, -C(O)NR 7 R 7, -C(O)-R 7, -N0 2, -OR 7, -SR 7,- NR 7 R 7, -NR 7 C(O)OR 7, -NR 7 C(O)R 7, -O-Ar i ugljik baziran na polovici sve do 14 atoma ugljika, optimalni sadržaj heteroatoma odabran je između N, S i O i optimalno supstituiran s jednim ili više supstituenata slobodno odabranih iz grupe koja sadržava -CN, -CO 2 R 7, -C (O) R 7, -C(O)NR 7 R 7, -OR 7, -SR 7, NR 7 R 7, -NO 2, -NR 7 C(O)R 7, -NR 7 C(O)OR 7, halogen sve do per-halo, sa svakim R 7 nasumce odabranim između H ili ugljikom baziranim na osnovu polovice sve do 24 atoma ugljika, optimalno sadržava hetero atome odabrane između N, S i O i optimalno supstituiranim halogenom; gdje je Q -O-, -S-, -N(R 7 )-, -(CH 2 ) m -, -C(O)-; -CH(OH)-; -(CH 2 ) m O-, -(CH 2 ) m S-,-(CH 2 ) m N(R 7 )-, -O(CH 2 ) m -CHX a -, - CX a 2-,-S-(CH 2 ) m - i -N(R 7 )(CH 2 ) m -, gdje je m= 1-3 a X a je halogen; i Ar je - ili 6-član aromatske strukture koji sadržava 0-2 člana odabrana oiz skupine koja sadržava, dušik, kisik i sumpor, koji su optimalno supstituirani halogenom, sve do per-halo, i optimalno supstituirani s Z ni, gdje ni je 0 do 3 i svaki Z je slobodno odabran iz grupe koja sadržava -CN, -CO 2 R 7, -C(O)R 7, -C(O)NR 7 R 7,-NO 2, -OR 7, -SR 7,-NR 7 R 7, - NR 7 C(O)R 7, -NR 7 C(O)OR 7,i ugljikom baziranim na osnovu polovice sve do 24 atoma ugljika, optimalno sadržavaju heteroatome odabrane između N, S i O i optimalno supstituirane s jednim ili više supstituenata iz skupine -CN, -CO 2 R 7, -COR 7, -C(O)NR 7 R 7, -OR 7, -SR 7, -NO 2, -NR 7 R 7, -NR 7 C(O)R 7 i -NR 7 C(O)OR 7, s R 7 koji ima gore definirano značenje. U formuli I, odgovarajuće hetaril skupine uključuju, ali nije ograničeno na, -12 atoma ugljika aroamtskog prstena ili prsten sistema koji sadržava 1-3 prstena, najmanje jedan je aromatski, u kojem je jedan ili više, npr., 1-4 toma ugljika se jedan ili više prstenova može zamjeniti s atomom kisika, dušika ili sumpora. Svaki prsten ima 3-7 atoma. Na primjer, B može biti 2- ili 3-furil, 2- ili 3-tienil, 2- ili 4-triazinil, 1-, 2- ili 3-pirolil, 1-, 2-, 4- ili -imidazolil, 1-, 3-, 4- ili -pirazolil, 2-, 4- ili -oksazolil, 3-, 4-ili -izoksazolil, 2-, 4-, ili tiazolil, 3-, 4- ili -izotiazolil, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, - ili 6- pirimidinil, 1,2,3-triazol-1-, -4- ili --il, 1,2,4-triazol-1-, -3- ili --tetrazolil, 1,2,3-oksadiazol-4- ili --il, 1,2,4- oksadiazol-3- ili --il, 1,3,4-tiadiazol-2- ili --il, 1,2,4-oksadiazol-3- ili --il, 1,3,4-tiadiazol-2- ili --il, 1,3,4-tiadiazol- 3- ili --il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili --il, 2-, 3-, 4-, - ili 6-2H-tiopiranil, 2-, 3- ili -4-4H-tiopiranil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 2-,3-,4-,-,6-ili 7-benzofluril, 2-,3-,4-,-,6- ili 7-benzotienil, 1-,2-,3-,4-,-,6- ili 7-indolil, 1-,2-,4- ili - benzimidazolil, 1-,3-,4-,-,6- ili 7-benzopirazolil, 2-,4-,-,6- ili 7-benzoksazolil,2-, 4-, -, 6- ili 7-benz-1, 3-oksadiazolil, 2-, 3-, 4-, -, 6-, 7- ili 8-kvinolinil, 1-,3-, 4-, -, 6-, 7-, 8-izokvinolinil, 1-, 2-, 3-, 4- ili 9-karbazolil, 1-,2-, 3-, 4-, -, 6-, 7-, 8- ili 9-akridinil, ili 2-, 4-, -, 6-, 7-ili 8-kvinazolinil, ili dodatno optimalno supstituiran fenil, 2- ili 3- tienil, 1,3,4- tiadiazolil, 3-piril, 3-pirazolil, 2-tiazolil ili -tiazolil itd. Na primjer, B može biti 4-metil-fenil, -metil-2-tienil, 4-metil- 2-tienil, 1-metil-3-piril, 1-metil-3-pirazolil, -metil-2-tiazolil ili -metil-1,2,4-tiadiazol-2-il. 3

3 Odgovarajuće aklil skupine i alkil djelovi skupine, npr. alkoksi, itd sve vrijeme uključuje metil, etil, propil, butil, itd., uključujući i čvrsti lanac i razgranate izomere kao što su izopropil, izobutil, sec-butil, tert-butil, itd. Odgovarajuće aril skupine koje ne sadržavaju heteroatome, na primjer fenil i 1- i 2-naftil. Ovdje upotrebijen termin "cikloalkil" odnosi se na cikličnu strukturu sa ili bez alkil supstituenata kao što su, na primjer, "C4 cikloalkil" uključuje metil supstituiranu ciklopropil skupinu kao što je ciklobutil skupina. Pojam "cikloalkil", kao što je ovdje upotrebijen uključuje i zasićenu heterocikličnu skupinu. Odgovarajuća halogena skupina uključuje F, Cl, Br, i/ili, jednu od per-supstitucija (tj. svi H atomi u grupi zamijene se atomom halogena) moguće je kada je alkil skupina supstituitrana halogenom, miješana supstitucija tipa halogen atoma također je moguća i daje polovicu. Izum se odnosi i na supstancije per se, formule I. 1 2 Izneseni izum odnosi se i na farmaceutski prihvatljive soli formule I. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjacima i uključuju bazične soli anorganskih i organskih kiselina, kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorometansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 1-naftalensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, octena kiselina, trifluorotena kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, mliječna kiselina, oksalna liselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, maleična kiselina, benzoična kiselina, salicilna kiselina, feniloctena kiselina, i bademova kiselina. U dodatku, farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli kiselina anorganskih baza, kao što je su soli koje sadržavaju aklalne katione (npr. Li +, Na + ili K + ), zemljane alkalne katione (npr. Mg +2, Ca +2,ili Ba +2 ), katione amonijaka, kao što su soli kiselina organskih baza, uključujući alifate i aromate supstituirane amonijem, i karternim amonijevim kationima, koji potječu od protonacije ili peralkilacije trietilamina, N,N-dietilamin, N,N-dicikloheksilamin, lizin, piridin, N,N-dimetilaminopiridin (DMAP); 1,4-diazabiclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,-diazabiciklo[4.3.0]non--en (DBN)i 1,8-diazabi-ciklo[.4.0]undec-7-en (DBU). Broj supstancija formule I koje posjeduju asimetrični ugljik a on može biti u racemičnom obliku ili optički aktivnom obliku. Metode odvajanja enantiomera i diastereomeričnih smjesa dobro su poznate stručnjacima. Predstavljeni izum sadržava sve izolirane racemične i optički aktivne oblike supstancija opisane u formuli I koje posjeduju raf inhibitorno djelovanje. Opće metode pripremanja 3 4 Supstancije Formule I mogu se pripremiti korištenjem poznatih kemijskih reakcija i postupaka, neki od polaznih materijala su komercijalno dostupni. Unatoč tomu, metode opće pripreme provode se uz pomoć stručnjaka za sintezu tih supstancija, s više detalja u primjerima koji su u Eksperimentalnom djelu koji slijedi. Supstitucija anilina može se provesti korištenjem standardnih metoda (March. Advanced Organic Chemisty, 3 rd Ed.; John Wiley: New York (198). Laroc.Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). Kao što je prikazano u Shemi I, aril amini se uobičajeno sintetiziraju redukcijom nitroarila korištenjem metala kao katalizatora, kao što si Ni, Pd ili Pt, i H 2 ili hidrida kao sredstva za transfer, kao što su format, cikloheksadin, ili borohidrid (Rylander. Hydrogenation Metods; Academic Press: London, UK(198)). Nitroarili mogu se isto direktno reducirati s jakim izvorom hidrida, kao što je LiAlH 4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publichers: New York (1991)), ili korištenjem nula valentnih metala, kao što su Fe, Sn ili Ca, često u kiselom mediju. Postoje brojne metode za sintezu nitroarila (March. Advanced Organic Chemisty, 3 rd Ed. ; John Wiley: New York (198). Laroc.Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). 4

4 Shema I Redukcija nitroarila u aril amine Nitroarili uobičajeno se formiraju s elektrolitičkom aromatskom nitracijom korištenjem HNO 3, ili nekim od alternativnih NO 2 - izvora. Nitroarili mogu se dalje poboljšati prije redukcije. Nitroarili mogu se supstituirati s Potencijalnom ostatnom skupinom (npr. F, Cl, Br, itd.) mogu se podvrći reakciji supstitucije ili tretmanu s nukleofilima, kao što je tiolat (prikazan U Shemi II) ili peroksid. Nitroarili mogu se isto podvrći Ullman-ovom tipu reakcije spajanja (Shema II) Shema II Odabrana nukleofilična aromatična supstitucija upotrebom nitroarila

5 Nitroarili mogu se podvrći tranziciji metala koristeći reakciju unakrsnog spajanja. Za primjer, nitroaril electrofili, kao što su nitroaril bromidi, jodidi ili triflati, postiže se unakrsnom reakcijom vezanja posredovanjem s paladijem s aril nukleofilima, kao što je arilborna kiselina (Suzuki reakcija, prikazana kasnije), ariltins (Stille reakcija) ili arilcink (Negishi reakcija) da se dobije biaril (). 1 Isto tako nitroarili ili anilini mogu se pretvoriti u odgovarajući arensulfonil klorid (7) obradom s klorsulfonskom kiselinom. Reakcija sulfonil klorida s izvorom fluorida, kao što je KF da se dobije sulfonil klorid (8). Reakcija sulfonil fluorida 8 s trimetilsilil trif luorometanom uz izvor fluorida, kao što je tris (dimetilamino) sulfonium difluorotrimetilsilikonata (TASF) vodi u odgovarajući trifluormetilsulfon (9). Alternativno, sulfonil klorid 7 može se reducirati na arenetiol (), na primjer s cinkovim amalgamom. Reakcija tiol s CHCIF 2 u prisustvu baze daje difluormetil merkaptam (11), koji se može oksidirati u sulfon (12) s jednim od različitih oksidanata, uključujući CrO 3 - octeni anhidrid (Sedova et al.zh.org.khim,1970, 6 (68). Shema III Odabrane metode sinteze fluoriniranog aril sulfona Kao što je prikazano u shemi IV, ne-simetrične urea formacije mogu biti uključene u reakciju aril izocianata (14) s aril aminom (13). Heteroaril izocianat može se sintetizirati iz heteroarilamina obradom s fosgenom ili fosgenovom ekvivalentom, kao što je triklor metil klorformat (difosgen), bis(triklormetil) karbonat (trifosgen) ili N,N'-karbonil diimidazol (CDI). Izocianat se isto može derivirati iz dobro derivirane heterolitične karboksilne kiseline, kao što je ester, kiseli halid ili anhidrid od Curtius -tip pretvaranja. Ta reakcija deriviranja kiseline 16 je izvor azida, slijedeće pretvaranje da se dobije izocianat. Odgovarajuća karboksilna kiselina (17) isto može biti predmet Curtius-tipa pretvaranja koristeći difenilfosforil azida(dppa) ili sličnog reagensa. 2 Shema IV Odabrane metode formiranja ne-simetrične uree Na kraju, ureama može se dalje manipulirati koristeći metode poznate stručnjacima. 3 Izum uključuje i farmaceutske kompozicije koje uključuju supstanciju Formule I, i fiziološki prihvatljivog nosača. Supstancije se mogu aplicirati oralno, topički, parenteralno, inhalacijom ili sprejem ili rektalno u jedinici, doze ovisno o formulaciji. Pojam "aplikacija injekcijom" uključuje intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu i parentralnu injekciju, kao što je i postupak infuzije. Jedna ili više supstancija mogu biti udružene s jednim ili više netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača iako se traži druge aktivne supstancije. 6

6 Sastav namijenjen za oralnu upotrebu može se pripremiti odgovarajućom metodom poznatoj u proizvodnji farmaceutskih pripravaka. Takav sastav može sadržavati jednu ili više tvari odabranih između otapala, zaslađivača, aroma, boje i konzervansa tako da se postigne dobra palatabilnost proizvoda. Tablete sadržavaju aktivnu supstanciju i smjesu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih ekscipienasa koji odgovaraju za proizvodnju tableta. Ti ekscipienti mogu biti, na primjer inertni razrjeđivači, kao što je kalcijev karbonat, natrijev karbonat, kalcijev fosfat ili natrijev fosfat, sredstva za granuliranje i dezintegraciju, na primjer kukuruzni škrob, ili alginična kiselina, veziva, na primjer magnezijev stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti nepresvućene ili mogu biti presvučene poznatim tehnikama da sprečavaju dezintegraciju i absorpciju u probavnom traktu i omogućavaju odgovarajuću aktivnost kroz duže razdoblje. Na primjer, materijal koji utječe na otpuštanje, mogu se koristiti, na primjer gliceril monostearat ili gliceril distearat. Te tvari mogu se pripremiti u krutom, brzo otpuštajućem obliku. Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti predstavljene u tvrdim želatinoznim kapsulama u kojima je aktivna tvar pomiješana s inertnim krutim diluentom, na primjer, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat, kaolin, ili u mekim želatinoznim kapsulama gdje je aktivna tvar pomiješana s vodom ili uljnim medijem, na primjer uljem kikirikija, tekućim parafinom ili maslinovim uljem. Vodene suspenzije sadržavaju aktivne tvari u smjesi s ekscipiensom odgovarajućim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takav ekscipiens je suspenzioni posrednik, na primjer natrijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksi-propil metilceluloza, natrijev alginat, polivinilpirolidon, gumeni tragakant i gumena akacia; sredstva za disperziju i močenje mogu se javljati i prirodni fosfatidi, na primjer lecitin, ili sredstva za zgušćivanje ili alkilen oksid masnih kiselina, na primjer polioksietilen stearat, ili sredstvo za zgušćivanje produkta od etilen oksida s dugim lancem alifatskih alkohola, na primjer heptadekaetilen oksicetanol, ili sredstva za zgušćivanje od etilen oksida s djelomičnim esterima nastalim od masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili stedstva za zgušćivanje od etilen oksida s djelomičnim esterima nastalim od masnih alkohol i heksitola anhidrida, na primjer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije isto mogu sadržavati jedan ili više konzervanasa, na primjer etil, ili n-propil p-hidroksibenzoat, jednu ili više tvari za bojenje, jednu ili više aroma, i jedan ili više zaslađivača, kao što su šećer ili saharin. Vodotopivi prašci i granule koji su prikladni za pripremanje vodenih suspenzija nakon dodavanja u vodu osiguravaju aktivnu tvar i smjesu sa sredstvima za raspršivanje ili vlaženje, sredstva za suspendiranje i jedan ili više konzervanasa. Odgovarajuća sredstva za raspršivanje i vlaženje i sredstvo za suspendiranje biti će izneseni kasnije u primjerima. Dodatni ekscipiensi, na primjer, zaslađivači, arome i boje, mogu biti prisutni. Supstancije također mogu biti formulirane u obliku ne-vodenih otopina, tj., uljnih suspenzija koje se mogu formulirati suspendiranjem aktivne tvari u biljnom ulju, na primjer, arahidno ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje, ulje kikirikija, ili mineralno ulje kao što je tekući parafin. Uljne suspenzije mogu sadržavati podloge, na primjer pčelinji vosak, kruti parafin ili cetilni alkohol. Zaslađivači kao sto su gore spomenuti, i arome mogu se dodati da se dobije dobra palatabilnost preparata. Sastav se može konzervirati dodavanjem antioksidanta kao što je askorbinska kiselina. Farmaceutske kompozicije su isto predmet ovog izuma i mogu biti u tipu emulzije ulje-u- vodi. Uljna faza može biti od biljnog ulja, na primjer maslinovog ili arahidnog, ili mineralnog ulja, na primjer tekući parafin ili smjese istih. Odgovarajuća sredstava za emulgiranje mogu biti gume-prirodnog podrijetla, na primjer guma akacije ili gumeni tragakant, fosfetidi prirodnog porijekla, na primjer zrno soje, lecitin i esteri ili dijelovi estera nastali derivacijom masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primjer sorbitan monooleat, i tvari za zgušćivanje od postranih djelomičnih estera s etilen oksidom, na primjer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije mogu sadržavati i zaslađivače i arome. Sirupi i eliksiri mogu se formulirati sa zaslađivačima, na primjer glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili laktoze. Neke formulacije mogu sadržavati i sredstva za ublažavanje, konzervanse i arome i boje. Supstancije se isto mogu aplicirati i u obliku supozuitorija za rektalnu primjenu lijeka. Te kompozicije mogu se pripremiti miješanjem lijeka s odgovarajućim ekscipientom koji ne nadražuje, koji je krut na običnoj temperaturi a tekući na rektalnoj temperaturi i tamo se rastopi i u rektumu otpusti ljekovitu tvar. Takvi materijali obuhvaćaju kakao maslac i polietilen glikole. Za sve načine upotrebe koji su ovdje navedeni za supstanciju Formule I, poželjna dnevna oralna doza poželjno je da se kreće od 0.01 do 0 mg/kg ukupne tjelesne mase. Dnevne doze za aplikaciju putem injekcija, uljučujući i intravenoznu, intramuskularnu, supkutanu i peranteralne injekcije, i upotrebu putem infuzije poželjno je da su 0.01 do 0 mg/kg ukupne tjelesne mase. Poželjno je da se preporučena rektalna doza kreće od 0.01 do 0 mg/kg ukupne tjelesne mase. Preporučena dnevna topička doza poželjno je da se kreće između 0.1 i 0 mg aplicirano između jedan i 7

7 četiri puta dnevno. Preporučena dnevna inhalacijska doza poželjno je da se kreće od 0.01 do mg/kg ukupne tjelesne mase. 1 2 Kada bi stručnjaci ocjenjivali koji način aplikacije primjeniti, to bi ovisilo o različitim faktorima, koji se smatra najprikladnijim za rutinsku aplikaciju lijeka. Kada bi ocjenjivali stručnjaci specifične doze koje se daju pacijentima koje ovise o različitim faktorima, uključujući i aktivnost aplicirane supstancije, starosti, tjelesnoj masi, zdravstvenom stanju, spolu, dijeti, vremenu i načinu aplikacije, ekskreciji itd. Ukoliko bi dalje stručnjaci ocjenjivali optimalni put tretiranja, tj. način aplikacije i broj dnevnih doza supstancije Formule I ili farmaceutski prihvatljive njezine soli za definiranje broja dana, mogli bi stručnjaci ustanoviti korištenjem uobičajenih ispitivanja. Ukoliko nebi razumjeli, da specifični nivo za određene pacijente ovisi o različitim faktorima, uključujući aktivitet specifične tvari koja se koristi, starosti, tjelesne mase, općenitog stanja zdravlja, dijeti, vremenu administracije, putu administracije, putu ekskrecije, kombinaciji tvari i brojnim uvjetima pod kojima se provodi terapija. Ukupni prilog svim aplikacijama, patenti i publikacije navedeni gore i poslije su ovdje uklopljeni s referencama, uključujući privremenu aplikaciju Serial No. 60/11,877 podnesenu 13. siječnja 1999 i ne-privremenu aplikaciju Serial No. 09/27, 266 podnesenu 2.veljače Supstancije se mogu proizvoditi iz poznatih supstancija (ili iz polaznih materijala koji, ili se mogu proizvesti od poznatih supsatncija) tj. putem općih metoda pripremanja koje su dalje prikazane. Aktivnost datih tvari za inhibiciu raf kinaze mogu se rutinski mjeriti tj. u skladu s postupcima koji će biti pokazani kasnije. Slijedeći primjeri su dati samo u ilustrativne svrhe i nisu namijenjeni, i ne predstavljaju granice ni u kojem smjeru za izum. PRIMJERI Sve reakcije se provode u Flame-dried ili oven-dried staklenom sudu pod pozitivnim tlakom suhog argona ili suhog dušika, miješa se magnetskom miješalicom osim ako je drugačije indicirano. Osjetljive tekućine i otopine prenose se štrcaljkom ili kanilom, i uvode se u reakcionu posudu preko gumenog septa. Ukoliko nije drugačije određeno pojam "koncentracija pod smanjenim tlakom" odnosi se na BUCHY rotacioni evaporator pod aproksimativnim tlakom od 1 mmhg. Ukoliko nije drugačije određeno pojam "pod visokim tlakom" odnosi se na vakum od mmhg. Sve navedene temperature nisu korigirane i izražene su u C. Osim ako nije drugačije određeno, svi djelovi i postoci odnose se na težinu Koristi se komercijalna kvaliteta reagensa i bez daljnje purif ikaci jeotapala. N-cikloheksil-N'-(metilpolistiren) karbo diimid nabavljen je od Calbiochem-Novabiochem Corp. 3-tert-butilanilin, 3-tert-butil-2-metoksianilin, 4-bromo-3- (trifluormetil)anilin, 4-kloro-3-(trifluorometil)anilin 2-metoksi-- trifluormetil)anilin, 4-tert-butil-2-nitroanilin, 3- amino-2-naftol, etil 4-izocianatbenzoat, N-acetil-4-kloro-2-metoksi--(trifluormetil)anilin i 4-kloro-3-(trifluor metil)fenil izocianat nabavljeni su i korišteni bez daljnje purifikacije. Sinteza 3-amino-2-metoksikvinolina (E.Cho et al W0 98/002; A. Cori et al. EP 42,609 IBID Bioorg. Med.Chem.. 3, 199, 129), 4-(3-karbamoksilfenoksi)-1- nitrobenzen (K.Ikava Vakugaku Zasshi 79, 199, 760; Chem. Abstr. 3, 199, 12761b), 3-tert-butilfenil izocianat (O. Rohr et al. DE 2,436,8) i 2-metoksi--(trifluorometil)fenil izocianat (K. Inukai et al. JP 42,02,067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 1967, 491) prije su bili opisani. Tankoslojna kromatografija (TLC) provodi se upotrebom Watman -ovog silica gela 60A F-24 HITI presvučenim pločama. Vizualizacija ploča postiže jednom ili s više nabrojanih tehnika: (a) ultravioletnom ilumunacijom, (b)izlaganje parama joda, (c) uranjanjem ploča u % otopinu fosforomolibdićne kiseline nakon zagrijavanja, (d) uranjanjem ploča u otopinu cerijevog sulfata nakon zagrijavanja, i/ili (e) uranjanjem ploča u otopinu i 2.4-dinitrofenilhidrazina u kiselom etanolu nakon zagrijavanja. U kolonskoj kromatografiji (flash chromatography) koristi se 2-0 mash EM Science silika gel. Točke vrenje (mp) navedene su nekorigirane, a određuju se korištenjem Thomas-Hoover aparature za određivanje točke vrenja, ili Mettler FP66 aparata za automatsko određivanje točke vrenja. Četverostruka transformacija infracrvenog spektra postiže se upotrebom Mattson Galaxy Series spektrofotometra. Proton ('H) nuklearna magnetska rezonancija (NMR) spektar mjeren je General Electronic GN-Omega 0 (0 Mhz) spektrometrom isto s Me 4 Si (δ 0.00) ili rezidualnim protoniziranim otapalom (CHCl 3 δ 7.26; MeOH δ 3.; DMSO δ 2.49) kao standardom. NMR spektar ugljika ( 13 C) mjeren je s General Elektronic GN-Omega 0 (7 MHz) spektrometrom a otapalo je (CDCl 3 δ 77.0; MeOD-d 3 δ 49.0; DMSO-d 6 δ 39.) kao standardom. Niska rezolucija masenog spektra (MS) i visika rezolucija masenog spektra (HRMS) postići će se kao eletronski udar (EI) masenog spektra ili kao brzo bombardiranje (FAB) masenog spektra. Elektronski udar masenog spektra (EI-MS) dobije se s Hewlett Packard 989 A masenim spektrometrom koji je opremljen s Vacumetric Desorption Chemical lonization Probe za uvođenje uzoraka. Izvor iona 8

8 odražava se na C. Elektronski udar ionizacije postiže se s energojim od 70 ev i električnom zamkom od 0 µa. Tekući-cezijev maseni spektar iona (FAB-MS), u ažurnoj verziji brzo baombardirajučih atoma postiže se Kratos Concept 1-H spekrometrom. Kemijski ionizirani maseni spektar (C1-MS) postiže se upotrebom Hewelett Packard MS Engine (989A) s plinovima metanom ili amonijakom kao reagensima (1x 4 torr do 2. 4 torr). Direktno umetanje desorpcije kemijske ionizacije (DCI) sondom (Vaccumetrics, Inc.) uvedeno od amp u sec. i održavala se na amp sve dok tragovi uzorka nisu nestali (~1-2 min). Spektar je skeniran s amu na 2 sec per scan. HPLC - elektrosprej maseni spektar dobili smo upotrebom Hewlett-Pacard 10 HPLC opremljenim s kvarternarnom pumpom, detektorom varijabilne valne dužine, C-18 kolonom, i Finnigan LCQ ion trap masenim spektrometrom s elektro sprej ionizatorom. Spektar je skeniran od amu upotrebom varijabilnog vremena iona koje je u skladu s brojem iona u rezultatu. Plinska koromatografija -selektivni maseni spektar (GC-MS) dobili smo s Hewlett Packard 890 plinskom kromatografijom s HP-1 kolonom s metil silikonom (0.33 mm coating: 2 m x 0.2 mm) i Hewlett Packard detektor selektivnih masa (energija ionizacije 70 ev). Osnovne analize provedene su po Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Sve supstancije otkrivene NMR spektrom, LRMS i drugim osnovnim analizama ili HRMS su u skladu s određenom strukturama. Popis kratica i akronima: AcOH octena kiselina anh bezvodni atm atmosfera BOG tert-butoksikarbonil CDI 1,1'-karbonil diimidazol conc koncentriran d dan(a) dec d ekompozicija DMAC N,N-dimetilacetamid DMPU 1,3-dimetil-3,4,,6,-tetrahidro-2(2(IH)-pirimidinon DMF N,N-dimetilformamid DMSO dimetilsulfoksid DPPA difenilfosforil azid EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid EtOAc etil acetat EtOH etanol (0%) Et 2 O dietil eter Et 3 N trietilamin h sat (i) HOBT 1-hidroksibenzotriazol m-cpba β-kloroperoperoksibenzoeva kiselina MeOH metanol pet.eter petroleter (granice vrenja -60 C) temp temperatura THF tetrahidrofuran TFA trifluoro AcOH Tf trifluorometansulfonil A. Opće metode za sintezu supstituiranih anilina A1. Opće metode za oblikovanje aril amina preko formiranja etera slijedeći saponifikaciju estera, Curtius preuređenje, i arbamatnu deprotekciju. Sinteza 2-amino-3-metoksinaftalena. 9

9 Korak 1. Metil-3-metoksi-2-naftoat Gustu otopinu metil 3-hidroksi-2-naftoata (.1 g, 0.1 mmol) i K 2 CO 3 (7.96 g, 7.6 mmol) u DMF (0 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 1 min., zatim se tretira s jodmetanom (3.43 ml,.1 mmol). Smjesa se ostavi preko noći miješati na sobnoj temperaturi, zatim se tretira s vodom (0 ml). Dobivena smjesa ekstrahira se s EtOAc (2x0 ml). Nastali organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom NaCl (0 ml), osuši (MgSO4) koncentrira se pod smanjenim tlakom (približno 0.4 mmhg preko noći) i dobije se 3-metoksi-2-naftoat kao jantarno ulje(. g): 1 H-NMR (DMSOd 6 ) δ 2.70 (s, 3H), 2.8 (s, 3H) 7.38 (app t, J=8.09 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.3 (app t, J=8.09 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.21 (s, 1H). Korak 2. 3-metoksi-naftoična kiselina 1 Otopinu metil 3-metoksi-2-naftoata (6.28 g, 29. mmol) i vodu ( ml) u MeOH (0 ml) na sobnoj temperaturi tretira se s 1 N otopinom NaOH (33.4 ml, 33.4 mmol). Smjesa se zagrije na temperaturu refluksa kroz 3 sata, ohladi na sobnu temperaturu i zakiseli % otopinom citronske kiseline. Dobivenu otopinu ekstrahiramo s EtOAc (2x0 ml). Nastali organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom NaCl (0 ml), osuši (MgSO4) koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostaci se usitne s heksanom, zatim isperu nekokiko puta s heksanom i dobije se 3-metoksi-2-naftoićna kiselina kao bijela krutina (. g, 92%): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.88 (s, 3H), (m,2h), (m, 1H), 7.83 (d, J=8.09 Hz, 1H), 7.91 (d, J-8.09 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), (br s, 1H). 2 3 Korak 3. 2-(N-(karbobenziloksi)amino-3-metoksinaftalen Otopinu 3-metoksi-2-naftoićne kiseline (3.36 g, 16.6 ntmol) i Et 3 N (2.9 ml, 18.6 mmol) u bezvodnom toluenu (70 ml) miješa se na sobnoj temperaturi 1 min., zatim se tretira s pipetom dodanom otopinom DPPA (.12 ml, 18.6 mmol) u toluenu ( ml). Dobivenu otopinu zagrijevamo na 80 C kroz 2 sata. Nakon hlađenja smjese na sobnu temperaturu, štrcaljkom dodamo benzilni alkohol (2.06 ml, mmol). Smjesu držimo zagrijanom na 80 C tjekom noći. Dobivenu smjesu ohladimo na sobnu temperaturu, ohladimo s % otopinom citronske kiseline, i ekstrahiramo s EtOAc (2x0 ml). Nastali organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom NaCl (0 ml), osušimo (MgSO 4 ) koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostaci se pročiste s kolonslom kromatografijom (14% 86% heksan) i dobije se 2-(N- (karbobenziloksi)amino-3-metoksinaftalen kao svjetlo žuto ulje (.1 g, 0%): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.89 (s, 3H),.17 (s, 2H) (m, 8H), (m, 2H), 8. (s, 1H), 8.76 (s, 1H). Korak 4. 2-amino-3-metoksinaftalen Gustu otopinu 2-(N-(karbobenziloksi)amino-3-metoksiaftalena (.0 g, 16.3 mmol) i % Pd/C (0. g) u EtOAc (70 ml) održava se ispod atmosfere H 2 (balon) na sobnoj temperaturi tijekom noći. Dobivena smjesa filtrira se preko Celite i koncentrira pod smanjenim tlakom te se dobije 2-amino-3-metoksinaftalen svijetlo narančasti prašak (2. g, 8%): 1 H-

10 NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.86 (s, 3H), 6.86 (s, 2H) (m,2h), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.6 (d, <J=8.09 Hz, 1H), EI- MS m/z 173 (M + ). A2. Sinteza ω-karbamil anilina preko formiranja karbamilpiridina slijedeći nukleofilično spajanje s aril aminom. Sinteza 4-(2-N-metilkarbamil-4-piridiloksi) anilin 1 Korak 1a. Sinteza 4-kloro-N-metil-2-piridinkarboksamid putem Menisci-jeve reakcije Upozorenje: ovo je veoma opasna reakcija, potencijalno eksplozivna. Uz miješanje otopine 4-kloropiridina (,0 ml) u N-metilformamidu ( ml) na sobnoj temperaturi dodaje se H 2 SO 4 (3. ml) koja generira vanjsku temperaturu. Ovoj smjesi se doda H 2 O 2 (% wt u H 2 O, 17 ml) nakon FeSO 4 7H 2 O (0.6 g) generira dalje visoku temperaturu. Dobivena smjesa miješa se 1 sat u mraku na sobnoj temperaturi, zatim se polako zagrijava kroz 4 sata do 4 C. Kada se prestanu mjehurići dizati, reakcija je zagrijana na 60 C kroz 16 h. Dobije se tamna neprozirna smeđa otopina koju se razrijedi s H 2 O (700 ml) zatim s % otopinom NaOH ( ml). Dobivena smjesa se ekstrahira s EtOAc (3x00 ml). Organska faza posebno se ispere sa zasićenom otopinom NaCl (3x ml), potom se kombinira sušenje(mgso 4 ) preko sloja silika gela uz dodatak EtOAc. Nastalo smeđe ulje purificira se kolonskom kromatografijom (gradient od 0% 0% do 80% % ). Dobiveno žuto ulje kristalizira se na 0 C kroz 72 h i dobije se 4- klor-n-metil-2-piridinkarboksamid (0.61 g,.3%): TLC (0% 0% heksan) R f 0.0; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 3.04 (d, J=.1 Hz, 3H), 7.43 (dd, J=.4, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J=. 1 Hz, 1H), C1-MS m/z 171 ((M+H) + ). 2 Korak 1b. Sinteza 4-kloropiridin-2-karbonil klorida soli HCl preko pikolinske kiselina Bezvodni DMF (6.0 ml) polako se doda u SOCL 2 (180 ml) između i 0 C. Otopina se miješa na toj temperaturi min. zatim se doda pikolinićna kiselina (60.0 g, 487 mmol), dodaje se u obrocima preko min. Dobivena otopina zagrije se na 72 C (jako razvijanje 802) kroz 16 h nastane žuti kruti precipitat. Dobivena smjesa ohladi se na sobnu temperaturu, razrijedi se toluenom (00 ml) i koncentrira na 0 ml. Postupak dodavanje/koncentracija toluenom ponovi se dva puta. Nastali skoro suhi ostaci filtriraju se a krutina se ispere s toluenom (2x0 ml) i osuši pod visokim vakuumom kroz 4 sata, dobije se 4-klorpiridin-2-karbonil klorid soli HCl kao žuto-narančasta krutina (92.0 g, 89%). 3 Korak 2. Sinteza metil-4-klorpiridin-2-karboksilata soli HCl 4 Bezvodni DMF (.0 ml) polako se doda u SOCL 2 (0 ml) na i 48 C. Otopina se miješa na toj temperaturi min., zatim se doda pikolinićna kiselina (0 g, 812 mmol), dodaje se preko min. Dobivena otopina zagrije se na 72 C (jako razvijanje S0 2 ) kroz 16 h nastane žuta krutina. Dobivena smjesa ohladi se na sobnu temperaturu, razrijedi se toluenom (00 ml) i koncentrira na 0 ml. Postupak dodavanje/koncentracija toluenom ponovi se dva puta. Nastali skoro suhi ostaci filtriraju se a krutina se ispere s toluenom (0 ml) i osuši pod visokim vakumom kroz 4 sata dobije se 4-klorpiridin-2-karbonil klorid soli HCl kao bjelkasta krutina (27.2 g, 16%). Ovaj materijal stavi se sa strane. Crveni filtrat doda se MeOH (0mL) u obrocima pazeći da temperatura ne prede C. Sadržaj se miješa na sobnoj temperaturi 4 min., ohladi na C, dodaje se kap po kap Et 2 O (0 ml). Dobivena krutina filtrira se, ispere s Et 2 O (0 ml) i osuši pod smanjenim tlakom na 3 C i dobije se metil-4-klorpiridin-2-karboksilat soli HCl kao bijela krutina 11

11 (1 g, 6%): mp 8-112, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.88 (s, 3H), 7.82 (d, J-=., 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J=. Hz, 1H),.68 (br s, 1H), HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H) + ). Korak 3a. Sinteza 4-klor-N-metil-2-piridinkarboksamid iz metil 4-klorpiridin-2-karboksilata Suspenziji metil 4-kloropiridina-2-karboksilata soli HCl (89.0 g, 428 mmol) u MeOH (7 ml) na 0 C dodaje se u obrocima otopina 0.2 M metilamina u THF (1L) i pazi se na da temperatura ne pređe C. Dobivena smjesa čuva se na 3 C sati, te koncentrira pod umanjenim tlakom. Dobivena krutina suspendira se u EtOAc (1L) i filtrira. Filtrat se ispere s zasićenom otopinom NaCl (00 ml), osuši (Na 2 SO 4 ) i koncentrira pod smanjenim tlakom, dobije se 4-klor-Nmetil-2-piridinkarboksamid kao svjetlo žuti kristali (71.2g, 97%): mp C, 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.81 (s, 3H), 7.74 (dd, J=.1, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J=.1, 1H), 8.8 (br s, 1H), C1-MS m/z 171 ((M+H) + ). 1 Korak 3b. Sinteza 4-kloro-N-metil-2-piridinkarboksamid iz 4-klorpiridin-2-karbonil klorida 4-klorpiridin-2-karboksilatu HCl soli (7.0 g, 32.9 mmol) dodaje se u obrocima otopina 0.2 M metilamina u THF (0 ml) i MeOH ( ML) na 0 C. Dobivena smjesa čuva se na 3 C 4 sata, te koncentrira pod umanjenim tlakom. Dobivena skoro suha krutina suspendira se u EtOAc (0 ml) i filtrira. Filtrat se ispere zasićenom otopinom NaCl (2x0 ml), osuši (Na 2 SO 4 ) i koncentrira pod smanjenim tlakom, dobije se 4-klor-N-metil-2-piridinkarboksamid kao žuta kristalna krutina (4.9 g, 88%): mp 37- C. 2 3 Korak 4. Sinteza-4-2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi) anilin Otopina 4-aminofenola (9.60 g, 88.0 mmol) i anh. DMF ( ml) tertira se s kalijevim terfc-butoksidom (.29 g, 91.7 mmol), i crvenkasto-smeđa smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 2 h. Sadržaj se tretira s 4-klor-N-metil-2- piridinkarboksamidom (1.0 g, 87.9 mmol) i K 2 CO 3 (6.0 g, 47.0 mmol) i potom zagrije na 80 C kroz 8 h. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i odvoji s EtOAc (00 ml) i zasićenom otopinom NaCl (00 ml). Vodena faza ponovo se ekstrahira s EtOAc (0 ml). Spojeni organski sloj ispere se sa zasićenom otopinom NaCL (4x0 ml), osuši (Na 2 SO 4 ) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobivena krutina osuši se pod smanjenim tlakom na 3 C kroz 3 sata, i dobije se 4-2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)anilin koji je krutina svjetlo smeđe boje 17.9 g, 84%: 1 H-NMR (DMSOd 6 ) δ 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3H),.17 (br s, 2H), 6.64, 6.86 (AA'BB' guartet, J=8.4 Hz, 4H), 7.06 (dd, J=., 2. Hz, 1H), 7.33 (d, J=2. Hz, 1H), 8.44 (d, J=. Hz, 1H), 8.73 (br d, 1H), HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H) + ). A3. Opća metoda za sintezu anilina preko nukleofilične aromatske adicije koju slijedi nitroaren redukcija. Sinteza -(4-aminofenoksi)izoinđolin-1,3-diona Korak 1. Sinteza -hidroksiizoindolin-1,3-dion 12

12 U smjesu amonijeva karbonata (.28 g, 4.9 mmol) i conc. AcOH (2 ml) polako se doda 4-hidroksiftalićna kiselina (.0 g, 27.4 mmol). Dobivenu smjesu zagrijemo na 1 C kroz 4 min., zatim bistru, svijetlo žutu smjesu zagrijemo na 160 C kroz 2 sata. Dobivenu mješavinu održavamo na 160 C i koncentriramo na otprilike 1 ml., potom ohladimo na sobnu temperaturu i podesimo na ph, s 1N otopinom NaOH. Smjesu ohladimo na 0 C i polako zakiselimo na ph s 1N otopinom NaOH. Rezultirajuči precipitat sakupimo filtracijom i osušimo pod smanjenim tlakom, prinos - hidroksiizoindolin-1,3-diona proizvoda kao svijetložutog praška (3.24g, 72%): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (m, 2H), 7.6 (d, J=9.3 Hz, 1H). 1 Korak 2. Sinteza -(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-dion Uz miješanje gustoj otopini NaH (1.1 g, 44.9 mmol) i DMF ( ml) na 0 C dodamo kap po kap otopinu - hidroksiizoindolin-1,3-dion i DMF ( ml). Svijetlo žuto-zelena smjesa vrati se na sobnu temperaturu i miješa 1 sat, zatim se doda 1-fluoro-4-nitrobenzen (2.67 g, 18.7 mmol) putem štrcaljke na 3-4 puta. Dobivenu smjesu zagrijemo preko noći na 70 C, zatim ohladimo na sobnu temperaturu i razrijedimo polako dodavajući vodu ( ml), i ekstrahiramo s EtOAc (2x0mL). Nastali organski sloj osušimo (MgSO 4 ) i kocentriramo pod smanjenim tlakom i dobijemo -(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-dion kao žutu krutinu (3.3 g, 62%): TLC (% 70% heksan) R f 0.28; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.23 (d, J=12 Hz, 2H), (m, H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=9 Hz, 2H), (br s, 1H), CI-MS m/z 28 ((M+H) + ), 0%) Korak 3. Sinteza -(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion 2 Otopinu -(4-nitrofenoksi)izoindolin-1,3-dion (0.6 g, 211 mmol) u conc. AcOH (12 ml) i vode (0.1 ml) miješamo u struji argona dok željezni prah (0.9 g,.9 mmol) dodamo polako. Nastalu smjesu miješamo na sobnoj temperaturi 72 sata, zatim razrijedimo vodom (2 ml) i ekstrahiramo s EtOAc (3x0 ml). Nastali organski talog osušimo (MgSO 4 ) i kocentriramo pod smanjenim tlakom i dobijemo -(4-aminofenoksi)izoindolin-1,3-dion kao smeđkastu krutinu (0.4 g, 7%): TLC (0% 0% ) R f 0.27; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ.14 (br s, 1H), 6.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J-=2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.7 (d, J=8.4 Hz, 1H), (s, 1H), HPLC ES-MS m/z 2 ((M+H) +, 0%). A4. Opća metoda za sintezu pirolilanilina. Sinteza -tert-butil-2-(2,-dimetilpirolil)anilina 3 Korakl. Sinteza 1-(4-tert-butil-2-nitrofenil)-2,-dimetilpirol) Uz miješanje otopine 2-nitro-4-tert-butilanilina (0. g, 2.7 mmol) i ciklo ( ml) doda se štrcaljkom AcOH (0.1 ml) i acetonilaceton (0.299 g, 2.63 mmol). Reakcijska smjesa zagrije se na 1 C za 72 sat s azeotropnim odstanjivanjem hlapijivog dijela. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s CH 2 Cl 2 ( ml) i uzastopno ispere s 1N otopinom HCl-a (1 ml), 1N otopinom NaOH (1 ml) i zasićenom otopinom NaCl (1 ml), osuši se (MgSO 4 ) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Dobivena narančasto-smeđa krutina purificira se kolumnom kromatografijom (60g SiO 2 : gradient od 6% 94% heksan do 2% 7% heksan) i dobijemo 1-(4-tert- 13

13 butil-2-nitrofenil)-2, dimetilpirol) kao naranćasto-žutu krutinu (0.34 g, 49%): TLC (1% 8% ) R f 0.67; 1 H-NMR (CDCl 3 )d 1.34 (s, 9H), 1.89 (s, 6H),.84 (s, 2H), (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.88 (d,,7=2.4 Hz, 1H), C1-MS m/z 273 ((M+H) + ), 0%). 1 Korak 2. Sinteza -tert-butil-2-(2,-dimetilpirolil) anilina Gustu otopinu 1-(4-tert-butil-2-nitrifenil)-2,-dimetilpirola (0.341 g, 1.2 mmol)%pd/c (0.06 g) i EtOAc (0 ml) pod atmosferom H 2 (balon) miješa se 72 sata zatim filtrira kroz sloj Celite -a. Filtrat se koncentrira pod reduciranim tlakom i dobije se -tert-butil-2-(2,-dimetilpirolil)anilin kao žuta krutina (0. g, 99%): TLC (% 90% ) R f 0.43; 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.28 (s, 9H), (m, 8H),.8 (br s, 2H), (m, 3H), 7.28(br s, 1H). A. Opća metoda za sintezu anilina iz anilina nastalih nukleofiličnom aromatičnom substi-tucijom. Sinteza 4-(2- (N-metilkarbamoil)-4-piridil oksi)-2-metilanilin sol HCl 2 Otopina 4-amino-3-metilfenola (.4 g, 44.2 mmol) u suhom dimetilacetamidu (7 ml) tretira se s kalijevim tertbutoksidom (.86 g, mmol), i ta crna smjesa miješa se na sobnoj temperaturi sve dok boca ne dosegne sobnu temperaturu. Sadržaj potom tretiramo s 4-klor-N-metil-2-piridinkarboksamid (Metoda A2, Korak 3b; 7.2 g, 44.2 mmol) i zagrije na 1 C kroz 8 sati. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s vodom (7 ml). Organski sloj ekstrahira se s EtOAc (x0 ml). Nastali organski sloj ispere se s zasićenom otopinom NaCl (0 ml), osuši s (MgSO4) i koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak crnog ulja obradi se s Et 2 O (0 ml) i ultrazvučnoj kupelji. Otopina se tretira s HCl (1 M u Et 2 O; 0 ml) i miješa na sobnoj temperaturi min. Dobivena krutina tamno ružičaste boje (7.04 g, 24.1 mmol), odvoji se filtracijom od otopine i čuva se do upotrebe pod anaerobnim uvjetima na 0 C. 1 H- NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.41 (s, 3H), 2.78 (d, J=4.4 Hz, 3H), 4.93 (br s, 2H), 7.19 (d,d, 47=8., 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d,d, J=., 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7. (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8. (d, i7=.9 Hz, 1H), 8.99 (q, J=4.8 Hz, 1H). A6. Opća metoda za sintezu anilina iz hiđroksianilina N-protekcijon, nukleofiličnom aromatskom supstitucijom i deprotekcijom. Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-kloranilina 3 Korak 1: Sinteza 3-klor-4-(2,2,2-trifluoracetilamino) fenola Željezu (3.24 g, 8.00 mino l) uz miješanje doda se TFA (0 ml). Toj gustoj smjesi doda se 2-klor-4-nitrofenol (.0 g, 8 mmol) i trifluorocteni anhidrid ( ml). Ta siva gusta smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 6 dana. Željezo se odfiltrira iz otopine i dobiveni materijal se koncentrira pod smanjenim tlakom. Preostala siva krutina se disolvira u vodi ( ml). Nastaloj žutoj otopini doda se zasićena otopina NaHCO 3 (0 ml). Krutina koja je precipitirala u otopini odstrani se. Filtrat se polako hladi s otopinom natrijeva bikarbonata sve dok s produkt jasno ne odvoji od otopine (određuje se upotrebom cjevčica koje se podižu). Slabo tamno žuta otopina ekstrahira se s EtOAc (3X12 M1). Dobiveni organski sloj ispere se zasićenom otopinom NaCl (12 M1), osuši s (MgSO 4 ) i koncentrira pod smanjenim 14

14 tlakom. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) indicira u omjer 1 : 1 nitrofenola početnog materijala i željenog produkta 3-klor-4-(2,2,2- trifluoracetilamino) fenola. Nepročišćeni materijal dobije se u slijedećem koraku daljnjom purifikacijom. 1 Korak 2: Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-klorofenil (222-trifluor)acetamid Otopina nepročišćenog 3-klor-4-(2,2,2-trifluoroacetilamino) fenola (.62 g, mmol) u bezvodnom dimetilacetamidu (0 ml) tretira se kalijevim tert-butoksidom (.16 g, 4.98 mmol) te smeđe crnu smjesu miješa se na sobnoj temperaturi sve dok se bočica ne ohladi na sobnu temperaturu. Dobivenu smjesu tretira se s 4-kloro-N-metil-2- piridinkarboksamidom (metoda A2, Korak 3b; 1.99 g, 11.7 mmol) i zagrije na 0 C pod argonom kroz 4 d. Crna reakciona smjesa ohladi se na sobnu temperaturu i onda se pretoči u hladnu vodu (0 ml). Smjesa se ekstrahira s EtOAc (3x7 ml) i dobiveni organski sloj koncentrira se pod smanjenim tlakom. Ostatno smeđe ulje purificira se kolonskom kromatografijom (gradient od % pet. eter do % pet. eter) i dobijemo 4-(2-(Nmetilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-klorfenil(222-trifluor) acet-amid kao žutu krutinu (8.9 g, 23,0 mmol). 2 Korak 3: Sinteza 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-kloroanilin Otopina nepročišćenog 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-klorfenil(222-trifluor)acetamida (8.9 g, 23.0 mmol) u bezvodnom dioksinu ( ml) tretira se 1N otopinom NaOH (ml). Smeđu otopinu ostavi se uz mućkanje 8 sati. Toj otopini doda se EtOAc ( ml). Dobiveni zeleni organski sloj ekstrahira se s EtOAc (3x ml) i otapalo koncentrira na prinos 4-(2-(N-metilkarbamoil)-4-piridiloksi)-2-kloroanilin, smeđe ulje dok se ne zgusne i zatim stoji (2.86 g,. mmol): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3H),.1 (s, 2H), 6.60 (dd, c7=8., 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J-=8. Hz, 1H), 7.07 (dd, J=., 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J=. Hz, 1H), 8.7(q, J=4.8, 1H). A7. Opća metoda za deprotekciju acetliranog anilina. Sinteza 4-klor-2-metoksi--(trifluormetil)anilina 3 Suspenziju 3-klor-6-(N-acetil)-4-(trifluorometil)anisola (4.00 g, 14.9 mmol) u 6M otopini HCl (24 ml) zagrije se do temperature refluksa za 1 h. Dobivena otopina ostavi se hladiti na sobnoj temperaturi, kroz to vrijeme će se slabo zgusnuti. Nastalu smjesu razrijediti ćemo s vodom ( ml) a potom tretirati kombinirano NaOH i zasićenom otopinom NaHCO3 sve dok otopina ne postane bazičan. Organski sloj ekstrahiramo s CH 2 Cl 2 (3x0 ml). Nastalu organsku masu osuši se s (MgSO 4 ) i koncentrira pod smanjenim tlakom, dobijemo 4-klor-2-metoksi--(trifluormetil)anilina kao smeđeg ulja (3. g, 14.2 mmol): 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.84 (s, 3H),. (s, 2H), 7.01 (s, 2H). 1

15 A8. Opća metoda sinteze ω-alkoksi-cg-karboksifenil anilina. Sinteza 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi) anilina Korak 1. 4-(3-me toksikarbonil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen: U otopinu 4-(3-karboksi-4-hidroksifenoksi)-1-nitrobenzena (pripremljenu od 2,-dihidroksibenzoićne kiseline na način kako je opisano u Metodi A13, Korak 1, 12 mmol) i acetona (0 ml) kojem je dodan K 2 CO 3 ( g) i dimetil sulfat (3.7 ml). Nastala smjesa se zagrije do temperature refluksa preko noći, ohladi se na sobnu temperaturu i filtrira preko sloja Celite. Dobivenu smjesu koncentrira se pod umanjenim tlakom, absorbira na SiO 2, i purificira kolonskom kromatografijom (0% 0% EtOAc), i dobije se 4-(3-metoksikarbonil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen kao žuti prašak (3 g): mp C. 1 Korak 2. 4-(3-karboksi-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen: Smjesu 4-(3-metoksikarbonil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzena (1.2 g), KOH (0.33 g) i vode ( ml) u MeOH (4 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom noći i potom zagrije na temperaturu refluksa kroz 4 h. Dobivenu smjesu ohladimo na sobnu temperaturu i koncentriramo pod smanjenim tlakom. Ostatke radstopimo u vodi (0 ml), i vodenu smjesu zakiselimo s 1N otopinom HCl. Dobivenu smjesu ekstrahiramo s EtOAc (0 ml). Organski sloj osušimo s (MgSO 4 ) i koncentriramo pod smanjenim tlakom i dobijemo 4-(3-karboksi-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzen (1.04 g). 2 Korak 3. 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksif enoksi)-1-nitrobenzen: U otopinu 4-(3-karboksi-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzena (0.0 g, 1.7 rnmol) u CH 2 Cl 2 (12 ml) doda se SOCl 2 (0.64 ml, 8.77 mmol) u obrocima. Nastala smjesa se zagrije do temperature refluksa kroz 18 h, ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira se pod umanjenim tlakom. Dobivena žuta krutina rastopi se u CH 2 Cl 2 (3 ml), potom nastala otopina tretira s otopinom metilamina (2.0 M u THF, 3. ml, 7.02 mmol) u obrocima (PAŽNJA: razvija se plin), i miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Dobivena smjesa tretira se s 1N otopinom NaOH, potom ekstrahira s CH 2 Cl 2 (2 ml). Organski sloj se osuši (Na 2 SO 4 ) i koncentrira pod smanjenim tlakom, a dobije se 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi)-1- nitrobenzen kao žuta krutina (0.0 g, 9%): 3 Korak 4. 4-(3-(N-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi) anilin Gustu smjesu 4-(3-(N-metilkarbamoil-4-metoksifenoksi)-1-nitrobenzena (0.78 g, 2.60 mmol) i % Pd/C (0. g) u EtOH ( ml) miješa se pod 1 atm H 2 (balon) kroz 2. d, a zatim se filtrira kroz sloj Celite. Nastalu otopinu koncentrira se pod smanjenim tlakom, pa se dobije 4-(3-(AT-metilkarbamoil)-4-metoksifenoksi) anilin ne potpuno bijela krutina (0.68 g, 96%): TLC (0.1% Et 3 N/99.9% EtOAc) R f

SEMINAR IZ KOLEGIJA ANALITIČKA KEMIJA I. Studij Primijenjena kemija

SEMINAR IZ KOLEGIJA ANALITIČKA KEMIJA I. Studij Primijenjena kemija SEMINAR IZ OLEGIJA ANALITIČA EMIJA I Studij Primijenjena kemija 1. 0,1 mola NaOH je dodano 1 litri čiste vode. Izračunajte ph tako nastale otopine. NaOH 0,1 M NaOH Na OH Jak elektrolit!!! Disoira potpuno!!!

Διαβάστε περισσότερα

NOMENKLATURA ORGANSKIH SPOJEVA. Imenovanje aromatskih ugljikovodika

NOMENKLATURA ORGANSKIH SPOJEVA. Imenovanje aromatskih ugljikovodika NOMENKLATURA ORGANSKIH SPOJEVA Imenovanje aromatskih ugljikovodika benzen metilbenzen (toluen) 1,2-dimetilbenzen (o-ksilen) 1,3-dimetilbenzen (m-ksilen) 1,4-dimetilbenzen (p-ksilen) fenilna grupa 2-fenilheptan

Διαβάστε περισσότερα

HR P T3 OPIS IZUMA. Srodna prijava

HR P T3 OPIS IZUMA. Srodna prijava OPIS IZUMA Srodna prijava Ova prijava ima pravo prioriteta pod Naslovom 3 119 (e) pred Privremenom Prijavom iz Sjedinjenih Država Br. 60/31,41, koja je podnesena 19 Prosinca 03. Pozadina izuma 1 2 3 40

Διαβάστε περισσότερα

PRAVA. Prava je u prostoru određena jednom svojom tačkom i vektorom paralelnim sa tom pravom ( vektor paralelnosti).

PRAVA. Prava je u prostoru određena jednom svojom tačkom i vektorom paralelnim sa tom pravom ( vektor paralelnosti). PRAVA Prava je kao i ravan osnovni geometrijski ojam i ne definiše se. Prava je u rostoru određena jednom svojom tačkom i vektorom aralelnim sa tom ravom ( vektor aralelnosti). M ( x, y, z ) 3 Posmatrajmo

Διαβάστε περισσότερα

Vježba: Uklanjanje organskih bojila iz otpadne vode koagulacijom/flokulacijom

Vježba: Uklanjanje organskih bojila iz otpadne vode koagulacijom/flokulacijom Kolegij: Obrada industrijskih otpadnih voda Vježba: Uklanjanje organskih bojila iz otpadne vode koagulacijom/flokulacijom Zadatak: Ispitati učinkovitost procesa koagulacije/flokulacije na obezbojavanje

Διαβάστε περισσότερα

Eliminacijski zadatak iz Matematike 1 za kemičare

Eliminacijski zadatak iz Matematike 1 za kemičare Za mnoge reakcije vrijedi Arrheniusova jednadžba, koja opisuje vezu koeficijenta brzine reakcije i temperature: K = Ae Ea/(RT ). - T termodinamička temperatura (u K), - R = 8, 3145 J K 1 mol 1 opća plinska

Διαβάστε περισσότερα

C kao nukleofil (Organometalni spojevi)

C kao nukleofil (Organometalni spojevi) C kao nukleofil (Organometalni spojevi) 1 Nastajanje nukleofilnih C atoma i njihova adicija na karbonilnu grupu Ukupan proces je jedan od najkorisnijih sintetskih postupaka za stvaranje C-C veze 2 Priroda

Διαβάστε περισσότερα

Osnovni primer. (Z, +,,, 0, 1) je komutativan prsten sa jedinicom: množenje je distributivno prema sabiranju

Osnovni primer. (Z, +,,, 0, 1) je komutativan prsten sa jedinicom: množenje je distributivno prema sabiranju RAČUN OSTATAKA 1 1 Prsten celih brojeva Z := N + {} N + = {, 3, 2, 1,, 1, 2, 3,...} Osnovni primer. (Z, +,,,, 1) je komutativan prsten sa jedinicom: sabiranje (S1) asocijativnost x + (y + z) = (x + y)

Διαβάστε περισσότερα

HR P A A2 OPIS IZUMA. Područje izuma

HR P A A2 OPIS IZUMA. Područje izuma OPIS IZUMA Područje izuma Ovaj izum odnosi se na nove polimorfe klopidogrel hidroklorida, na postupak njihove priprave, na farmaceutske pripravke koji sadrže navedene nove polimorfe, te na upotrebu novih

Διαβάστε περισσότερα

UNIVERZITET U NIŠU ELEKTRONSKI FAKULTET SIGNALI I SISTEMI. Zbirka zadataka

UNIVERZITET U NIŠU ELEKTRONSKI FAKULTET SIGNALI I SISTEMI. Zbirka zadataka UNIVERZITET U NIŠU ELEKTRONSKI FAKULTET Goran Stančić SIGNALI I SISTEMI Zbirka zadataka NIŠ, 014. Sadržaj 1 Konvolucija Literatura 11 Indeks pojmova 11 3 4 Sadržaj 1 Konvolucija Zadatak 1. Odrediti konvoluciju

Διαβάστε περισσότερα

M086 LA 1 M106 GRP. Tema: Baza vektorskog prostora. Koordinatni sustav. Norma. CSB nejednakost

M086 LA 1 M106 GRP. Tema: Baza vektorskog prostora. Koordinatni sustav. Norma. CSB nejednakost M086 LA 1 M106 GRP Tema: CSB nejednakost. 19. 10. 2017. predavač: Rudolf Scitovski, Darija Marković asistent: Darija Brajković, Katarina Vincetić P 1 www.fizika.unios.hr/grpua/ 1 Baza vektorskog prostora.

Διαβάστε περισσότερα

S t r a n a 1. 1.Povezati jonsku jačinu rastvora: a) MgCl 2 b) Al 2 (SO 4 ) 3 sa njihovim molalitetima, m. za so tipa: M p X q. pa je jonska jačina:

S t r a n a 1. 1.Povezati jonsku jačinu rastvora: a) MgCl 2 b) Al 2 (SO 4 ) 3 sa njihovim molalitetima, m. za so tipa: M p X q. pa je jonska jačina: S t r a n a 1 1.Povezati jonsku jačinu rastvora: a MgCl b Al (SO 4 3 sa njihovim molalitetima, m za so tipa: M p X q pa je jonska jačina:. Izračunati mase; akno 3 bba(no 3 koje bi trebalo dodati, 0,110

Διαβάστε περισσότερα

7 Algebarske jednadžbe

7 Algebarske jednadžbe 7 Algebarske jednadžbe 7.1 Nultočke polinoma Skup svih polinoma nad skupom kompleksnih brojeva označavamo sa C[x]. Definicija. Nultočka polinoma f C[x] je svaki kompleksni broj α takav da je f(α) = 0.

Διαβάστε περισσότερα

Heterogene ravnoteže taloženje i otapanje. u vodi u prisustvu zajedničkog iona u prisustvu kompleksirajućegreagensa pri različitim ph vrijednostima

Heterogene ravnoteže taloženje i otapanje. u vodi u prisustvu zajedničkog iona u prisustvu kompleksirajućegreagensa pri različitim ph vrijednostima Heterogene ravnoteže taloženje i otapanje u vodi u prisustvu zajedničkog iona u prisustvu kompleksirajućegreagensa pri različitim ph vrijednostima Ako je BA teško topljiva sol (npr. AgCl) dodatkom

Διαβάστε περισσότερα

2 tg x ctg x 1 = =, cos 2x Zbog četvrtog kvadranta rješenje je: 2 ctg x

2 tg x ctg x 1 = =, cos 2x Zbog četvrtog kvadranta rješenje je: 2 ctg x Zadatak (Darjan, medicinska škola) Izračunaj vrijednosti trigonometrijskih funkcija broja ako je 6 sin =,,. 6 Rješenje Ponovimo trigonometrijske funkcije dvostrukog kuta! Za argument vrijede sljedeće formule:

Διαβάστε περισσότερα

Vodik. dr.sc. M. Cetina, doc. Tekstilno-tehnološki fakultet, Zavod za primijenjenu kemiju

Vodik. dr.sc. M. Cetina, doc. Tekstilno-tehnološki fakultet, Zavod za primijenjenu kemiju Vodik Najzastupljeniji element u svemiru (maseni udio iznosi 90 %) i sastavni dio Zvijezda. Na Zemlji je po masenom udjelu deseti element po zastupljenosti. Zemljina gravitacija premalena je da zadrži

Διαβάστε περισσότερα

PARCIJALNI IZVODI I DIFERENCIJALI. Sama definicija parcijalnog izvoda i diferencijala je malo teža, mi se njome ovde nećemo baviti a vi ćete je,

PARCIJALNI IZVODI I DIFERENCIJALI. Sama definicija parcijalnog izvoda i diferencijala je malo teža, mi se njome ovde nećemo baviti a vi ćete je, PARCIJALNI IZVODI I DIFERENCIJALI Sama definicija parcijalnog ivoda i diferencijala je malo teža, mi se njome ovde nećemo baviti a vi ćete je, naravno, naučiti onako kako vaš profesor ahteva. Mi ćemo probati

Διαβάστε περισσότερα

IZRAČUNAVANJE POKAZATELJA NAČINA RADA NAČINA RADA (ISKORIŠĆENOSTI KAPACITETA, STEPENA OTVORENOSTI RADNIH MESTA I NIVOA ORGANIZOVANOSTI)

IZRAČUNAVANJE POKAZATELJA NAČINA RADA NAČINA RADA (ISKORIŠĆENOSTI KAPACITETA, STEPENA OTVORENOSTI RADNIH MESTA I NIVOA ORGANIZOVANOSTI) IZRAČUNAVANJE POKAZATELJA NAČINA RADA NAČINA RADA (ISKORIŠĆENOSTI KAPACITETA, STEPENA OTVORENOSTI RADNIH MESTA I NIVOA ORGANIZOVANOSTI) Izračunavanje pokazatelja načina rada OTVORENOG RM RASPOLOŽIVO RADNO

Διαβάστε περισσότερα

21. ŠKOLSKO/OPĆINSKO/GRADSKO NATJECANJE IZ GEOGRAFIJE GODINE 8. RAZRED TOČNI ODGOVORI

21. ŠKOLSKO/OPĆINSKO/GRADSKO NATJECANJE IZ GEOGRAFIJE GODINE 8. RAZRED TOČNI ODGOVORI 21. ŠKOLSKO/OPĆINSKO/GRADSKO NATJECANJE IZ GEOGRAFIJE 2014. GODINE 8. RAZRED TOČNI ODGOVORI Bodovanje za sve zadatke: - boduju se samo točni odgovori - dodatne upute navedene su za pojedine skupine zadataka

Διαβάστε περισσότερα

Pripremila i uredila: Doc. dr. sc. Blaženka Foretić OSNOVE KEMIJSKOG RAČUNANJA

Pripremila i uredila: Doc. dr. sc. Blaženka Foretić OSNOVE KEMIJSKOG RAČUNANJA Pripremila i uredila: Doc. dr. sc. Blaženka Foretić OSNOVE KEMIJSKOG RAČUNANJA Relativna skala masa elemenata: atomska jedinica mase 1/12 mase atoma ugljika C-12. Unificirana jedinica atomske mase (u)

Διαβάστε περισσότερα

radni nerecenzirani materijal za predavanja R(f) = {f(x) x D}

radni nerecenzirani materijal za predavanja R(f) = {f(x) x D} Matematika 1 Funkcije radni nerecenzirani materijal za predavanja Definicija 1. Neka su D i K bilo koja dva neprazna skupa. Postupak f koji svakom elementu x D pridružuje točno jedan element y K zovemo funkcija

Διαβάστε περισσότερα

Pošto pretvaramo iz veće u manju mjernu jedinicu broj 2.5 množimo s 1000,

Pošto pretvaramo iz veće u manju mjernu jedinicu broj 2.5 množimo s 1000, PRERAČUNAVANJE MJERNIH JEDINICA PRIMJERI, OSNOVNE PRETVORBE, POTENCIJE I ZNANSTVENI ZAPIS, PREFIKSKI, ZADACI S RJEŠENJIMA Primjeri: 1. 2.5 m = mm Pretvaramo iz veće u manju mjernu jedinicu. 1 m ima dm,

Διαβάστε περισσότερα

POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA PRIRUČNIK ZA SAMOSTALNO UČENJE

POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA PRIRUČNIK ZA SAMOSTALNO UČENJE **** MLADEN SRAGA **** 011. UNIVERZALNA ZBIRKA POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA PRIRUČNIK ZA SAMOSTALNO UČENJE SKUP REALNIH BROJEVA α Autor: MLADEN SRAGA Grafički urednik: BESPLATNA - WEB-VARIJANTA Tisak: M.I.M.-SRAGA

Διαβάστε περισσότερα

numeričkih deskriptivnih mera.

numeričkih deskriptivnih mera. DESKRIPTIVNA STATISTIKA Numeričku seriju podataka opisujemo pomoću Numeričku seriju podataka opisujemo pomoću numeričkih deskriptivnih mera. Pokazatelji centralne tendencije Aritmetička sredina, Medijana,

Διαβάστε περισσότερα

PRIMJER 3. MATLAB filtdemo

PRIMJER 3. MATLAB filtdemo PRIMJER 3. MATLAB filtdemo Prijenosna funkcija (IIR) Hz () =, 6 +, 3 z +, 78 z +, 3 z +, 53 z +, 3 z +, 78 z +, 3 z +, 6 z, 95 z +, 74 z +, z +, 9 z +, 4 z +, 5 z +, 3 z +, 4 z 3 4 5 6 7 8 3 4 5 6 7 8

Διαβάστε περισσότερα

Site-Selective Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of 2,3,4,5-Tetrabromofuran

Site-Selective Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of 2,3,4,5-Tetrabromofuran 1 Site-Selective Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of 2,3,4,5-Tetrabromofuran Munawar Hussain, a Rasheed Ahmad Khera, a Nguyen Thai Hung, a Peter Langer* a,b a Institut für Chemie, Universität Rostock,

Διαβάστε περισσότερα

Kontrolni zadatak (Tačka, prava, ravan, diedar, poliedar, ortogonalna projekcija), grupa A

Kontrolni zadatak (Tačka, prava, ravan, diedar, poliedar, ortogonalna projekcija), grupa A Kontrolni zadatak (Tačka, prava, ravan, diedar, poliedar, ortogonalna projekcija), grupa A Ime i prezime: 1. Prikazane su tačke A, B i C i prave a,b i c. Upiši simbole Î, Ï, Ì ili Ë tako da dobijeni iskazi

Διαβάστε περισσότερα

18. listopada listopada / 13

18. listopada listopada / 13 18. listopada 2016. 18. listopada 2016. 1 / 13 Neprekidne funkcije Važnu klasu funkcija tvore neprekidne funkcije. To su funkcije f kod kojih mala promjena u nezavisnoj varijabli x uzrokuje malu promjenu

Διαβάστε περισσότερα

radni nerecenzirani materijal za predavanja

radni nerecenzirani materijal za predavanja Matematika 1 Funkcije radni nerecenzirani materijal za predavanja Definicija 1. Kažemo da je funkcija f : a, b R u točki x 0 a, b postiže lokalni minimum ako postoji okolina O(x 0 ) broja x 0 takva da je

Διαβάστε περισσότερα

IZVODI ZADACI (I deo)

IZVODI ZADACI (I deo) IZVODI ZADACI (I deo) Najpre da se podsetimo tablice i osnovnih pravila:. C`=0. `=. ( )`= 4. ( n )`=n n-. (a )`=a lna 6. (e )`=e 7. (log a )`= 8. (ln)`= ` ln a (>0) 9. = ( 0) 0. `= (>0) (ovde je >0 i a

Διαβάστε περισσότερα

MATRICE I DETERMINANTE - formule i zadaci - (Matrice i determinante) 1 / 15

MATRICE I DETERMINANTE - formule i zadaci - (Matrice i determinante) 1 / 15 MATRICE I DETERMINANTE - formule i zadaci - (Matrice i determinante) 1 / 15 Matrice - osnovni pojmovi (Matrice i determinante) 2 / 15 (Matrice i determinante) 2 / 15 Matrice - osnovni pojmovi Matrica reda

Διαβάστε περισσότερα

3. razred gimnazije- opšti i prirodno-matematički smer ALKENI. Aciklični nezasićeni ugljovodonici koji imaju jednu dvostruku vezu.

3. razred gimnazije- opšti i prirodno-matematički smer ALKENI. Aciklični nezasićeni ugljovodonici koji imaju jednu dvostruku vezu. ALKENI Acikliči ezasićei ugljovodoici koji imaju jedu dvostruku vezu. 2 4 2 2 2 (etile) viil grupa 3 6 2 3 2 2 prope (propile) alil grupa 4 8 2 2 3 3 3 2 3 3 1-bute 2-bute 2-metilprope 5 10 2 2 2 2 3 2

Διαβάστε περισσότερα

ELEKTROTEHNIČKI ODJEL

ELEKTROTEHNIČKI ODJEL MATEMATIKA. Neka je S skup svih živućih državljana Republike Hrvatske..04., a f preslikavanje koje svakom elementu skupa S pridružuje njegov horoskopski znak (bez podznaka). a) Pokažite da je f funkcija,

Διαβάστε περισσότερα

PRERADA GROŽðA. Sveučilište u Splitu Kemijsko-tehnološki fakultet. Zavod za prehrambenu tehnologiju i biotehnologiju. Referati za vježbe iz kolegija

PRERADA GROŽðA. Sveučilište u Splitu Kemijsko-tehnološki fakultet. Zavod za prehrambenu tehnologiju i biotehnologiju. Referati za vježbe iz kolegija Sveučilište u Splitu Kemijsko-tehnološki fakultet Zavod za prehrambenu tehnologiju i biotehnologiju Referati za vježbe iz kolegija PRERADA GROŽðA Stručni studij kemijske tehnologije Smjer: Prehrambena

Διαβάστε περισσότερα

9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer catalysts

9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer catalysts Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 9-amino-(9-deoxy)cinchona alkaloids-derived novel chiral phase-transfer

Διαβάστε περισσότερα

Elementi spektralne teorije matrica

Elementi spektralne teorije matrica Elementi spektralne teorije matrica Neka je X konačno dimenzionalan vektorski prostor nad poljem K i neka je A : X X linearni operator. Definicija. Skalar λ K i nenula vektor u X se nazivaju sopstvena

Διαβάστε περισσότερα

Matematika 1 - vježbe. 11. prosinca 2015.

Matematika 1 - vježbe. 11. prosinca 2015. Matematika - vježbe. prosinca 5. Stupnjevi i radijani Ako je kut φ jednak i rad, tada je veza između i 6 = Zadatak.. Izrazite u stupnjevima: a) 5 b) 7 9 c). d) 7. a) 5 9 b) 7 6 6 = = 5 c). 6 8.5 d) 7.

Διαβάστε περισσότερα

3.1 Granična vrednost funkcije u tački

3.1 Granična vrednost funkcije u tački 3 Granična vrednost i neprekidnost funkcija 2 3 Granična vrednost i neprekidnost funkcija 3. Granična vrednost funkcije u tački Neka je funkcija f(x) definisana u tačkama x za koje je 0 < x x 0 < r, ili

Διαβάστε περισσότερα

PT ISPITIVANJE PENETRANTIMA

PT ISPITIVANJE PENETRANTIMA FSB Sveučilišta u Zagrebu Zavod za kvalitetu Katedra za nerazorna ispitivanja PT ISPITIVANJE PENETRANTIMA Josip Stepanić SADRŽAJ kapilarni učinak metoda ispitivanja penetrantima uvjeti promatranja SADRŽAJ

Διαβάστε περισσότερα

Linearna algebra 2 prvi kolokvij,

Linearna algebra 2 prvi kolokvij, 1 2 3 4 5 Σ jmbag smjer studija Linearna algebra 2 prvi kolokvij, 7. 11. 2012. 1. (10 bodova) Neka je dano preslikavanje s : R 2 R 2 R, s (x, y) = (Ax y), pri čemu je A: R 2 R 2 linearan operator oblika

Διαβάστε περισσότερα

Sume kvadrata. mn = (ax + by) 2 + (ay bx) 2.

Sume kvadrata. mn = (ax + by) 2 + (ay bx) 2. Sume kvadrata Koji se prirodni brojevi mogu prikazati kao zbroj kvadrata dva cijela broja? Propozicija 1. Ako su brojevi m i n sume dva kvadrata, onda je i njihov produkt m n takoder suma dva kvadrata.

Διαβάστε περισσότερα

STVARANJE VEZE C-C POMO]U ORGANOBORANA

STVARANJE VEZE C-C POMO]U ORGANOBORANA STVAAJE VEZE C-C PM]U GAAA 2 6 rojne i raznovrsne reakcije * idroborovanje alkena i reakcije alkil-borana 3, Et 2 (ili TF ili diglim) Ar δ δ 2 2 3 * cis-adicija "suprotno" Markovnikov-ljevom pravilu *

Διαβάστε περισσότερα

IZVODI ZADACI ( IV deo) Rešenje: Najpre ćemo logaritmovati ovu jednakost sa ln ( to beše prirodni logaritam za osnovu e) a zatim ćemo

IZVODI ZADACI ( IV deo) Rešenje: Najpre ćemo logaritmovati ovu jednakost sa ln ( to beše prirodni logaritam za osnovu e) a zatim ćemo IZVODI ZADACI ( IV deo) LOGARITAMSKI IZVOD Logariamskim izvodom funkcije f(), gde je >0 i, nazivamo izvod logarima e funkcije, o jes: (ln ) f ( ) f ( ) Primer. Nadji izvod funkcije Najpre ćemo logarimovai

Διαβάστε περισσότερα

DISKRETNA MATEMATIKA - PREDAVANJE 7 - Jovanka Pantović

DISKRETNA MATEMATIKA - PREDAVANJE 7 - Jovanka Pantović DISKRETNA MATEMATIKA - PREDAVANJE 7 - Jovanka Pantović Novi Sad April 17, 2018 1 / 22 Teorija grafova April 17, 2018 2 / 22 Definicija Graf je ure dena trojka G = (V, G, ψ), gde je (i) V konačan skup čvorova,

Διαβάστε περισσότερα

KEMIJSKA RAVNOTEŽA II

KEMIJSKA RAVNOTEŽA II Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije Sveučilišta u Zagrebu Seminar 09 EMIJSA RAVNOTEŽA II Ravnoteže u otopinama elektrolita 2 dr. s. Biserka Tkalče dr. s. Lidija Furač EMIJSA RAVNOTEŽA II ONJUGIRANE

Διαβάστε περισσότερα

Copper-Catalyzed Oxidative Dehydrogenative N-N Bond. Formation for the Synthesis of N,N -Diarylindazol-3-ones

Copper-Catalyzed Oxidative Dehydrogenative N-N Bond. Formation for the Synthesis of N,N -Diarylindazol-3-ones Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic Chemistry Frontiers. This journal is the Partner Organisations 2016 Supporting information Copper-Catalyzed Oxidative Dehydrogenative - Bond Formation

Διαβάστε περισσότερα

Grafičko prikazivanje atributivnih i geografskih nizova

Grafičko prikazivanje atributivnih i geografskih nizova Grafičko prikazivanje atributivnih i geografskih nizova Biserka Draščić Ban Pomorski fakultet u Rijeci 17. veljače 2011. Grafičko prikazivanje atributivnih nizova Atributivni nizovi prikazuju se grafički

Διαβάστε περισσότερα

( , 2. kolokvij)

( , 2. kolokvij) A MATEMATIKA (0..20., 2. kolokvij). Zadana je funkcija y = cos 3 () 2e 2. (a) Odredite dy. (b) Koliki je nagib grafa te funkcije za = 0. (a) zadanu implicitno s 3 + 2 y = sin y, (b) zadanu parametarski

Διαβάστε περισσότερα

Iskazna logika 3. Matematička logika u računarstvu. novembar 2012

Iskazna logika 3. Matematička logika u računarstvu. novembar 2012 Iskazna logika 3 Matematička logika u računarstvu Department of Mathematics and Informatics, Faculty of Science,, Serbia novembar 2012 Deduktivni sistemi 1 Definicija Deduktivni sistem (ili formalna teorija)

Διαβάστε περισσότερα

Trigonometrija 2. Adicijske formule. Formule dvostrukog kuta Formule polovičnog kuta Pretvaranje sume(razlike u produkt i obrnuto

Trigonometrija 2. Adicijske formule. Formule dvostrukog kuta Formule polovičnog kuta Pretvaranje sume(razlike u produkt i obrnuto Trigonometrija Adicijske formule Formule dvostrukog kuta Formule polovičnog kuta Pretvaranje sume(razlike u produkt i obrnuto Razumijevanje postupka izrade složenijeg matematičkog problema iz osnova trigonometrije

Διαβάστε περισσότερα

(P.I.) PRETPOSTAVKA INDUKCIJE - pretpostavimo da tvrdnja vrijedi za n = k.

(P.I.) PRETPOSTAVKA INDUKCIJE - pretpostavimo da tvrdnja vrijedi za n = k. 1 3 Skupovi brojeva 3.1 Skup prirodnih brojeva - N N = {1, 2, 3,...} Aksiom matematičke indukcije Neka je N skup prirodnih brojeva i M podskup od N. Ako za M vrijede svojstva: 1) 1 M 2) n M (n + 1) M,

Διαβάστε περισσότερα

RESOURCE JUNIOR ČOKOLADA NestleHealthScience. RESOURCE JUNIOR Okus čokolade: ACBL Prehrambeno cjelovita hrana 300 kcal* (1,5 kcal/ml)

RESOURCE JUNIOR ČOKOLADA NestleHealthScience. RESOURCE JUNIOR Okus čokolade: ACBL Prehrambeno cjelovita hrana 300 kcal* (1,5 kcal/ml) RESOURCE JUNIOR ČOKOLADA NestleHealthScience RESOURCE JUNIOR Okus čokolade: ACBL 198-1 Prehrambeno cjelovita hrana 300 kcal* (1,5 kcal/ml) */200 ml Hrana za posebne medicinske potrebe Prehrambeno cjelovita

Διαβάστε περισσότερα

Operacije s matricama

Operacije s matricama Linearna algebra I Operacije s matricama Korolar 3.1.5. Množenje matrica u vektorskom prostoru M n (F) ima sljedeća svojstva: (1) A(B + C) = AB + AC, A, B, C M n (F); (2) (A + B)C = AC + BC, A, B, C M

Διαβάστε περισσότερα

HR P A A2 OPIS IZUMA

HR P A A2 OPIS IZUMA OPIS IZUMA 1 2 3 4 0 60 Sadašnji izum odnosi se na područje zgrušavanja krvi. Ponajprije se sadašnji izum odnosi na nove oksazolidinonske derivate, postupke njihove priprave kao i na njihovu primjenu kao

Διαβάστε περισσότερα

INTEGRALNI RAČUN. Teorije, metodike i povijest infinitezimalnih računa. Lucija Mijić 17. veljače 2011.

INTEGRALNI RAČUN. Teorije, metodike i povijest infinitezimalnih računa. Lucija Mijić 17. veljače 2011. INTEGRALNI RAČUN Teorije, metodike i povijest infinitezimalnih računa Lucija Mijić lucija@ktf-split.hr 17. veljače 2011. Pogledajmo Predstavimo gornju sumu sa Dodamo još jedan Dobivamo pravokutnik sa Odnosno

Διαβάστε περισσότερα

Pismeni ispit iz matematike Riješiti sistem jednačina i diskutovati rješenja sistema u zavisnosti od parametra: ( ) + 1.

Pismeni ispit iz matematike Riješiti sistem jednačina i diskutovati rješenja sistema u zavisnosti od parametra: ( ) + 1. Pismeni ispit iz matematike 0 008 GRUPA A Riješiti sistem jednačina i diskutovati rješenja sistema u zavisnosti od parametra: λ + z = Ispitati funkciju i nacrtati njen grafik: + ( λ ) + z = e Izračunati

Διαβάστε περισσότερα

INTELIGENTNO UPRAVLJANJE

INTELIGENTNO UPRAVLJANJE INTELIGENTNO UPRAVLJANJE Fuzzy sistemi zaključivanja Vanr.prof. Dr. Lejla Banjanović-Mehmedović Mehmedović 1 Osnovni elementi fuzzy sistema zaključivanja Fazifikacija Baza znanja Baze podataka Baze pravila

Διαβάστε περισσότερα

Riješeni zadaci: Nizovi realnih brojeva

Riješeni zadaci: Nizovi realnih brojeva Riješei zadaci: Nizovi realih brojeva Nizovi, aritmetički iz, geometrijski iz Fukciju a : N R azivamo beskoači) iz realih brojeva i ozačavamo s a 1, a,..., a,... ili a ), pri čemu je a = a). Aritmetički

Διαβάστε περισσότερα

Novi Sad god Broj 1 / 06 Veljko Milković Bulevar cara Lazara 56 Novi Sad. Izveštaj o merenju

Novi Sad god Broj 1 / 06 Veljko Milković Bulevar cara Lazara 56 Novi Sad. Izveštaj o merenju Broj 1 / 06 Dana 2.06.2014. godine izmereno je vreme zaustavljanja elektromotora koji je radio u praznom hodu. Iz gradske mreže 230 V, 50 Hz napajan je monofazni asinhroni motor sa dva brusna kamena. Kada

Διαβάστε περισσότερα

Direct Transformation of Ethylarenes into Primary Aromatic Amides with N-Bromosuccinimide and I 2 -aq NH 3

Direct Transformation of Ethylarenes into Primary Aromatic Amides with N-Bromosuccinimide and I 2 -aq NH 3 Supporting Information Direct Transformation of Ethylarenes into Primary Aromatic Amides with N-Bromosuccinimide and I 2 -aq NH 3 Shohei Shimokawa, Yuhsuke Kawagoe, Katsuhiko Moriyama, Hideo Togo* Graduate

Διαβάστε περισσότερα

Ispitivanje toka i skiciranje grafika funkcija

Ispitivanje toka i skiciranje grafika funkcija Ispitivanje toka i skiciranje grafika funkcija Za skiciranje grafika funkcije potrebno je ispitati svako od sledećih svojstava: Oblast definisanosti: D f = { R f R}. Parnost, neparnost, periodičnost. 3

Διαβάστε περισσότερα

Supplementary material

Supplementary material Electronic Supplementary Material (ESI) for New Journal of Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry and the Centre National de la Recherche Scientifique 2015 Supplementary material Recyclable

Διαβάστε περισσότερα

Funkcije dviju varjabli (zadaci za vježbu)

Funkcije dviju varjabli (zadaci za vježbu) Funkcije dviju varjabli (zadaci za vježbu) Vidosava Šimić 22. prosinca 2009. Domena funkcije dvije varijable Ako je zadano pridruživanje (x, y) z = f(x, y), onda se skup D = {(x, y) ; f(x, y) R} R 2 naziva

Διαβάστε περισσότερα

Matematička analiza 1 dodatni zadaci

Matematička analiza 1 dodatni zadaci Matematička analiza 1 dodatni zadaci 1. Ispitajte je li funkcija f() := 4 4 5 injekcija na intervalu I, te ako jest odredite joj sliku i inverz, ako je (a) I = [, 3), (b) I = [1, ], (c) I = ( 1, 0].. Neka

Διαβάστε περισσότερα

Kiselo bazni indikatori

Kiselo bazni indikatori Kiselo bazni indikatori Slabe kiseline ili baze koje imaju različite boje nejonizovanog i jonizovanog oblika u rastvoru Primer: slaba kiselina HIn(aq) H + (aq) + In (aq) nejonizovani oblik jonizovani oblik

Διαβάστε περισσότερα

A facile and general route to 3-((trifluoromethyl)thio)benzofurans and 3-((trifluoromethyl)thio)benzothiophenes

A facile and general route to 3-((trifluoromethyl)thio)benzofurans and 3-((trifluoromethyl)thio)benzothiophenes Electronic Supplementary Material (ESI) for ChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 A facile and general route to 3-((trifluoromethyl)thio)benzofurans and 3-((trifluoromethyl)thio)benzothiophenes

Διαβάστε περισσότερα

Apsolutno neprekidne raspodele Raspodele apsolutno neprekidnih sluqajnih promenljivih nazivaju se apsolutno neprekidnim raspodelama.

Apsolutno neprekidne raspodele Raspodele apsolutno neprekidnih sluqajnih promenljivih nazivaju se apsolutno neprekidnim raspodelama. Apsolutno neprekidne raspodele Raspodele apsolutno neprekidnih sluqajnih promenljivih nazivaju se apsolutno neprekidnim raspodelama. a b Verovatno a da sluqajna promenljiva X uzima vrednost iz intervala

Διαβάστε περισσότερα

ZBIRKA POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA

ZBIRKA POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA **** IVANA SRAGA **** 1992.-2011. ZBIRKA POTPUNO RIJEŠENIH ZADATAKA PRIRUČNIK ZA SAMOSTALNO UČENJE POTPUNO RIJEŠENI ZADACI PO ŽUTOJ ZBIRCI INTERNA SKRIPTA CENTRA ZA PODUKU α M.I.M.-Sraga - 1992.-2011.

Διαβάστε περισσότερα

Supporting Information. Synthesis and biological evaluation of nojirimycin- and

Supporting Information. Synthesis and biological evaluation of nojirimycin- and Supporting Information for Synthesis and biological evaluation of nojirimycin- and pyrrolidine-based trehalase inhibitors Davide Bini 1, Francesca Cardona 2, Matilde Forcella 1, Camilla Parmeggiani 2,3,

Διαβάστε περισσότερα

Regioselectivity in the Stille coupling reactions of 3,5- dibromo-2-pyrone.

Regioselectivity in the Stille coupling reactions of 3,5- dibromo-2-pyrone. Regioselectivity in the Stille coupling reactions of 3,5- dibromo-2-pyrone. Won-Suk Kim, Hyung-Jin Kim and Cheon-Gyu Cho Department of Chemistry, Hanyang University, Seoul 133-791, Korea Experimental Section

Διαβάστε περισσότερα

HR P T3 OPIS IZUMA. Područje izuma

HR P T3 OPIS IZUMA. Područje izuma OPIS IZUMA Područje izuma 1 2 3 4 0 60 Predloženi izum odnosi se na određene trisupstituirane arilne i heteroarilne derivate koji su modulatori metabolizma glukoze. S tim u skladu, spojevi predloženog

Διαβάστε περισσότερα

Supporting Information

Supporting Information Supporting Information for AgOTf-catalyzed one-pot reactions of 2-alkynylbenzaldoximes with α,β-unsaturated carbonyl compounds Qiuping Ding 1, Dan Wang 1, Puying Luo* 2, Meiling Liu 1, Shouzhi Pu* 3 and

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΑΝ. Εικόνα 1. Φωτογραφία του γαλαξία μας (από αρχείο της NASA)

ΓΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΑΝ. Εικόνα 1. Φωτογραφία του γαλαξία μας (από αρχείο της NASA) ΓΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΑΝ Φύση του σύμπαντος Η γη είναι μία μονάδα μέσα στο ηλιακό μας σύστημα, το οποίο αποτελείται από τον ήλιο, τους πλανήτες μαζί με τους δορυφόρους τους, τους κομήτες, τα αστεροειδή και τους μετεωρίτες.

Διαβάστε περισσότερα

Računarska grafika. Rasterizacija linije

Računarska grafika. Rasterizacija linije Računarska grafika Osnovni inkrementalni algoritam Drugi naziv u literaturi digitalni diferencijalni analizator (DDA) Pretpostavke (privremena ograničenja koja se mogu otkloniti jednostavnim uopštavanjem

Διαβάστε περισσότερα

Zavrxni ispit iz Matematiqke analize 1

Zavrxni ispit iz Matematiqke analize 1 Građevinski fakultet Univerziteta u Beogradu 3.2.2016. Zavrxni ispit iz Matematiqke analize 1 Prezime i ime: Broj indeksa: 1. Definisati Koxijev niz. Dati primer niza koji nije Koxijev. 2. Dat je red n=1

Διαβάστε περισσότερα

3018 Σύνθεση του 3-φαινυλοβενζοϊκού οξέος από 3-ιωδο βενζοϊκό οξύ

3018 Σύνθεση του 3-φαινυλοβενζοϊκού οξέος από 3-ιωδο βενζοϊκό οξύ 3018 Σύνθεση του 3-φαινυλοβενζοϊκού οξέος από 3-ιωδο βενζοϊκό οξύ COOH COOH + PhB(OH) 2 NaOH/PdCl 2 I Ph C 7 H 5 IO 2 (248.0) C 6 H 7 BO 2 (121.9) NaOH PdCl 2 (40.0) (177.3) C 13 H 10 O 2 (198.2) Βιβλιογραφία

Διαβάστε περισσότερα

RIJEŠENI ZADACI I TEORIJA IZ

RIJEŠENI ZADACI I TEORIJA IZ RIJEŠENI ZADACI I TEORIJA IZ LOGARITAMSKA FUNKCIJA SVOJSTVA LOGARITAMSKE FUNKCIJE OSNOVE TRIGONOMETRIJE PRAVOKUTNOG TROKUTA - DEFINICIJA TRIGONOMETRIJSKIH FUNKCIJA - VRIJEDNOSTI TRIGONOMETRIJSKIH FUNKCIJA

Διαβάστε περισσότερα

Copper-catalyzed formal O-H insertion reaction of α-diazo-1,3-dicarb- onyl compounds to carboxylic acids with the assistance of isocyanide

Copper-catalyzed formal O-H insertion reaction of α-diazo-1,3-dicarb- onyl compounds to carboxylic acids with the assistance of isocyanide Electronic Supplementary Material (ESI) for ChemComm. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 Copper-catalyzed formal O-H insertion reaction of α-diazo-1,3-dicarb- onyl compounds to carboxylic

Διαβάστε περισσότερα

ZADACI. Prilog pripremi ispita za slijedeće kolegije. Analitička kemija Analitička kemija II

ZADACI. Prilog pripremi ispita za slijedeće kolegije. Analitička kemija Analitička kemija II ZADACI Prilog pripremi ispita za slijedeće kolegije Analitička kemija Analitička kemija I Analitička kemija II 1. Izračunajte volumen kloridne kiseline (ρ = 1,19 g/ml, w(hcl) = 37,0 %) potreban za pripravu

Διαβάστε περισσότερα

UKUPAN BROJ OSVOJENIH BODOVA

UKUPAN BROJ OSVOJENIH BODOVA ŠIFRA DRŽAVNO TAKMIČENJE II razred UKUPAN BROJ OSVOJENIH BODOVA Test regledala/regledao...... Podgorica,... 008. godine 1. Izračunati steen disocijacije slabe kiseline, HA, ako je oznata analitička koncentracija

Διαβάστε περισσότερα

Kaskadna kompenzacija SAU

Kaskadna kompenzacija SAU Kaskadna kompenzacija SAU U inženjerskoj praksi, naročito u sistemima regulacije elektromotornih pogona i tehnoloških procesa, veoma često se primenjuje metoda kaskadne kompenzacije, u čijoj osnovi su

Διαβάστε περισσότερα

Pismeni ispit iz matematike GRUPA A 1. Napisati u trigonometrijskom i eksponencijalnom obliku kompleksni broj, zatim naći 4 z.

Pismeni ispit iz matematike GRUPA A 1. Napisati u trigonometrijskom i eksponencijalnom obliku kompleksni broj, zatim naći 4 z. Pismeni ispit iz matematike 06 007 Napisati u trigonometrijskom i eksponencijalnom obliku kompleksni broj z = + i, zatim naći z Ispitati funkciju i nacrtati grafik : = ( ) y e + 6 Izračunati integral:

Διαβάστε περισσότερα

VJEŽBE 3 BIPOLARNI TRANZISTORI. Slika 1. Postoje npn i pnp bipolarni tranziostori i njihovi simboli su dati na slici 2 i to npn lijevo i pnp desno.

VJEŽBE 3 BIPOLARNI TRANZISTORI. Slika 1. Postoje npn i pnp bipolarni tranziostori i njihovi simboli su dati na slici 2 i to npn lijevo i pnp desno. JŽ 3 POLAN TANZSTO ipolarni tranzistor se sastoji od dva pn spoja kod kojih je jedna oblast zajednička za oba i naziva se baza, slika 1 Slika 1 ipolarni tranzistor ima 3 izvoda: emitor (), kolektor (K)

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014. ÄÉÁÍüÇÓÇ

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014. ÄÉÁÍüÇÓÇ ΤΑΞΗ: ΜΑΘΗΜΑ: ΘΕΜΑ Α Α ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΧΗΜΕΙΑ Ηµεροµηνία: Τετάρτη 23 Απριλίου 2014 ιάρκεια Εξέτασης: 2 ώρες ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ Να γράψετε στο τετράδιο σας τον αριθµό κάθε µίας από τις ερωτήσεις A1 έως A4 και δίπλα

Διαβάστε περισσότερα

Room Temperature Highly Diastereoselective Zn-Mediated. Allylation of Chiral N-tert-Butanesulfinyl Imines: Remarkable Reaction Condition Controlled

Room Temperature Highly Diastereoselective Zn-Mediated. Allylation of Chiral N-tert-Butanesulfinyl Imines: Remarkable Reaction Condition Controlled Supporting Information for: Room Temperature Highly Diastereoselective Zn-Mediated Allylation of Chiral N-tert-Butanesulfinyl Imines: Remarkable Reaction Condition Controlled Stereoselectivity Reversal

Διαβάστε περισσότερα

Supporting Information

Supporting Information Supporting Information Montmorillonite KSF-Catalyzed One-pot, Three-component, Aza-Diels- Alder Reactions of Methylenecyclopropanes With Arylaldehydes and Aromatic Amines Li-Xiong Shao and Min Shi* General

Διαβάστε περισσότερα

Cauchyjev teorem. Postoji više dokaza ovog teorema, a najjednostvniji je uz pomoć Greenove formule: dxdy. int C i Cauchy Riemannovih uvjeta.

Cauchyjev teorem. Postoji više dokaza ovog teorema, a najjednostvniji je uz pomoć Greenove formule: dxdy. int C i Cauchy Riemannovih uvjeta. auchyjev teorem Neka je f-ja f (z) analitička u jednostruko (prosto) povezanoj oblasti G, i neka je zatvorena kontura koja čitava leži u toj oblasti. Tada je f (z)dz = 0. Postoji više dokaza ovog teorema,

Διαβάστε περισσότερα

Direct Palladium-Catalyzed Arylations of Aryl Bromides. with 2/9-Substituted Pyrimido[5,4-b]indolizines

Direct Palladium-Catalyzed Arylations of Aryl Bromides. with 2/9-Substituted Pyrimido[5,4-b]indolizines Direct Palladium-Catalyzed Arylations of Aryl Bromides with 2/9-Substituted Pyrimido[5,4-b]indolizines Min Jiang, Ting Li, Linghua Meng, Chunhao Yang,* Yuyuan Xie*, and Jian Ding State Key Laboratory of

Διαβάστε περισσότερα

a M a A. Može se pokazati da je supremum (ako postoji) jedinstven pa uvodimo oznaku sup A.

a M a A. Može se pokazati da je supremum (ako postoji) jedinstven pa uvodimo oznaku sup A. 3 Infimum i supremum Definicija. Neka je A R. Kažemo da je M R supremum skupa A ako je (i) M gornja meda skupa A, tj. a M a A. (ii) M najmanja gornja meda skupa A, tj. ( ε > 0)( a A) takav da je a > M

Διαβάστε περισσότερα

Supporting Information. Microwave-assisted construction of triazole-linked amino acid - glucoside conjugates as novel PTP1B inhibitors

Supporting Information. Microwave-assisted construction of triazole-linked amino acid - glucoside conjugates as novel PTP1B inhibitors Supporting Information Microwave-assisted construction of triazole-linked amino acid - glucoside conjugates as novel PTP1B inhibitors Xiao-Peng He, abd Cui Li, d Xiao-Ping Jin, b Zhuo Song, b Hai-Lin Zhang,

Διαβάστε περισσότερα

Highly enantioselective cascade synthesis of spiropyrazolones. Supporting Information. NMR spectra and HPLC traces

Highly enantioselective cascade synthesis of spiropyrazolones. Supporting Information. NMR spectra and HPLC traces Highly enantioselective cascade synthesis of spiropyrazolones Alex Zea a, Andrea-Nekane R. Alba a, Andrea Mazzanti b, Albert Moyano a and Ramon Rios a,c * Supporting Information NMR spectra and HPLC traces

Διαβάστε περισσότερα

Hiyama Cross-Coupling of Chloro-, Fluoroand Methoxy- pyridyl trimethylsilanes : Room-temperature Novel Access to Functional Bi(het)aryl

Hiyama Cross-Coupling of Chloro-, Fluoroand Methoxy- pyridyl trimethylsilanes : Room-temperature Novel Access to Functional Bi(het)aryl Hiyama Cross-Coupling of Chloro-, Fluoroand Methoxy- pyridyl trimethylsilanes : Room-temperature Novel Access to Functional Bi(het)aryl Philippe Pierrat, Philippe Gros* and Yves Fort Synthèse Organométallique

Διαβάστε περισσότερα

HR P A2 OPIS IZUMA

HR P A2 OPIS IZUMA HR P0601 A2 OPIS IZUMA 1 2 Predstavljeni izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže agonist sfingozin-1 fosfat receptor. Sfingozin-1 fosfat (ovdje kasnije "S1P") je prirodni serumski lipid. Trenutno

Διαβάστε περισσότερα

Supporting information

Supporting information Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 Supporting information Copper-catalysed intramolecular O-arylation: a simple

Διαβάστε περισσότερα

41. Jednačine koje se svode na kvadratne

41. Jednačine koje se svode na kvadratne . Jednačine koje se svode na kvadrane Simerične recipročne) jednačine Jednačine oblika a n b n c n... c b a nazivamo simerične jednačine, zbog simeričnosi koeficijenaa koeficijeni uz jednaki). k i n k

Διαβάστε περισσότερα

Το άτομο του Υδρογόνου

Το άτομο του Υδρογόνου Το άτομο του Υδρογόνου Δυναμικό Coulomb Εξίσωση Schrödinger h e (, r, ) (, r, ) E (, r, ) m ψ θφ r ψ θφ = ψ θφ Συνθήκες ψ(, r θφ, ) = πεπερασμένη ψ( r ) = 0 ψ(, r θφ, ) =ψ(, r θφ+, ) π Επιτρεπτές ενέργειες

Διαβάστε περισσότερα

Strukture podataka i algoritmi 1. kolokvij 16. studenog Zadatak 1

Strukture podataka i algoritmi 1. kolokvij 16. studenog Zadatak 1 Strukture podataka i algoritmi 1. kolokvij Na kolokviju je dozvoljeno koristiti samo pribor za pisanje i službeni šalabahter. Predajete samo papire koje ste dobili. Rezultati i uvid u kolokvije: ponedjeljak,

Διαβάστε περισσότερα

Electronic Supplementary Information

Electronic Supplementary Information Electronic Supplementary Information Unprecedented Carbon-Carbon Bond Cleavage in Nucleophilic Aziridine Ring Opening Reaction, Efficient Ring Transformation of Aziridines to Imidazolidin-4-ones Jin-Yuan

Διαβάστε περισσότερα

HR P T3 OPIS IZUMA

HR P T3 OPIS IZUMA HR P08009 T3 OPIS IZUMA 2 3 4 0 60 Izum se odnosi na spojeve koji se mogu koristiti za inhibiciju dipeptidil peptidaza kao i formulacije koje se na njih odnose i komplete koji sadrže ove spojeve. Predstavljeni

Διαβάστε περισσότερα

Synthesis of novel 1,2,3-triazolyl derivatives of pregnane, androstane and D-homoandrostane. Tandem Click reaction/cu-catalyzed D-homo rearrangement

Synthesis of novel 1,2,3-triazolyl derivatives of pregnane, androstane and D-homoandrostane. Tandem Click reaction/cu-catalyzed D-homo rearrangement Electronic Supplementary Material (ESI) for Organic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2014 Supporting Information Synthesis of novel 1,2,3-triazolyl derivatives of

Διαβάστε περισσότερα