HR P A A2 OPIS IZUMA. Područje izuma

Transcript

1 OPIS IZUMA Područje izuma Ovaj izum odnosi se na nove polimorfe klopidogrel hidroklorida, na postupak njihove priprave, na farmaceutske pripravke koji sadrže navedene nove polimorfe, te na upotrebu novih polimorfa u inhibiranju nakupljanja trombocita i u liječenju tromboze. Točnije, izum se odnosi na nove kristalne oblike I i II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4htieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule i njegovih hidrata, na postupak priprave novih polimorfa, na farmaceutske pripravke koji sadrže navedene nove polimorfe, te na upotrebu novih polimorfa u inhibiranju nakupljanja trombocita i u liječenju tromboze. Pozadina struke Hidrogensulfat metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata poznati je inhibitor nakupljanja trombocita i antitrombotički farmaceutski aktivni sastojak s INN (međunarodnim nezaštićenim imenom) klopidogrel hidrogensulfat. Klopidogrel hidrosulfat prvi put je opisan u EP 281,49 što odgovara HU 197,909. U opisu tog patenta također se po prvi put spominje i hidroklorid metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata. Prema navedenom patentu hidrokloridna sol priprema se otapanjem klopidogrelske baze u dietil-eteru, a zatim taloženjem soli s dietil-eterom koji sadrži klorovodik. U opisu patenta hidroklorid metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2- c]piridin--il)-acetata okarakteriziran je svojom točkom taljenja od 117 C i optičkom rotacijom [α] D = + 62,23 (c = 1,82, metanol). No, taj patent ne otkriva ništa o kristalnom obliku produkta, niti su opisani podaci vezani uz IR i difrakciju rentgenskih zraka na prahu, karakteristični za kristalni formu. Prema HU 21,97, hidroklorid metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata pripravlja se na sličan način, otapanjem klopidogrelske baze u dietil-eteru i taloženjem soli s dietil-eterom koji sadrži klotrovodik. U patentu je produkt okarakteriziran proširenim intervalom točke taljenja od C i optičkom rotacijom [α] D = + 63 (c = 1, metanol). Nema podataka o kristalnom obliku produkta, niti su opisani podaci vezani uz IR i difrakciju rentgenskih zraka na prahu, karakteristični za kristalni formu. Prema WO 98/1681, WO 98/1682, WO 98/1689 i WO 00/27840, hidroklorid metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7- dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata pripravlja se otapanjem metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4htieno[3,2-c]piridin--il)-acetatne baze u dietil-eteru, uvođenjem bezvodnog plinovitog klorovodika u otopinu i izoliranjem nastalih kristala filtracijom. Klorovodična sol okarakterizirana je točkom taljenja od C i optičkom rotacijom [α] D = Nema očitovanja o kristalnom obliku produkta, niti se spominju podaci vezani uz IR i difrakciju rentgenskih zraka na prahu, karakteristični za kristalni formu. Prema tome, klopidogrel hidroklorid homogenog kristalnog oblika nije bio opisan u prijašnjim postignućima. Nasuprot toga, sa strane farmaceutske industrije postoji snažna potreba za aktivnim sastojcima homogene morfologije. Poznato je da se razni polimorfi međusobno znatno razlikuju u svojim važnim svojstvima (npr. brzina otapanja, bioraspoloživost, kemijska stabilnost). Sa stajališta tehnologije, također postoji snažna potreba za morfološki homogenim farmaceutskim aktivnim sastojcima koji se mogu dobiti i dalje proizvoditi industrijski, jer se prerada i svojstva razvoja različitih polimorfa (npr. filtrabilnost, sušenje, topljivost, mogućnost tabletiranja) znatno razlikuju. 2

2 Kratak pregled izuma 1 Svrha prisutnog izuma je osigurati polimere klopidogrel hidroklorida homogene morfologije koji zadovoljavaju prethodne zahtjeve i koji se mogu proizvoditi industrijski. Taj cilj je ostvaren pomoću novih kristalnih polimorfa hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4htieno[3,2-c]piridin--il)-acetata prisutnog izuma. Prisutni se izum bazira na iznenađujućem otkriću da se dva nova homogena kristalna oblika klopidogrel hidroklorida mogu pripraviti na reproducibilan način opisan kasnije. Točka taljenja novih polimorfa prisutnog izuma značajno se razlikuje od podataka koji su objavljeni u ranijim postignućima. Prema prisutnom izumu, osiguran je novi kristalni oblik hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4htieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I i njegovih hidrata, okarakteriziran modelom difrakcije rentgenskih zraka na prahu koji je prikazan u tablici 1 i na slici 1. Tablica 1 Položaj difrakcijskih linija i relativni intenziteti ( > 1 % polimorfa I) Maksimum 2*th D(hkl) I(aps) I(rel) Maksimum 2*th D(hkl) I(aps) I(rel) br. [ ] [Ĺ] [br.impulsa] [%] br. [ ] [Ĺ] [br.impulsa] [%] 1 9,64 9, , ,64 4,7 7 1, ,22 7, , ,90 3, , ,98 6, ,13 3, , 4 13,89 6, , ,73 3, ,67 1,0, ,2 16 2,06 3, , ,82, , ,41 3, , ,16, , ,31 3, , ,6, , , 3, ,2 9 19,8 4, ,33 28,78 3,21 143,16 19,88 4, , ,97 3, ,39 11,7 4, , ,48 2, ,77 2 Prema prisutnom izumu, također je osiguran novi kristalni oblik hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro- 4H-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I i njegovih hidrata, okarakteriziran modelom difrakcije rentgenskih zraka na prahu koji je prikazan u tablici 1 i na slici 1. Tablica 2 Položaj difrakcijskih linija i relativni intenziteti ( > 1 % polimorfa I) Maksimum 2*th D(hkl) I(aps) I(rel) Maksimum 2*th D(hkl) I(aps) I(rel) br. [ ] [Ĺ] [br.impulsa] [%] br. [ ] [Ĺ] [br.impulsa] [%] 1 8,8 9, , ,2 3, ,09 2 9,8 8, ,22 22,8 3, , ,41 7, , ,8 3, , 4 12,97 6, , ,26 3, ,06 13,49 6, , ,80 3, , ,31, , ,21 3, , ,73, ,73 2 2, 3, , ,01, , ,62 3, , ,69, , ,14 3, ,81 17,8 4, ,72 3, , ,09 4, , ,09 3, , ,44 4, ,12 28,67 3, , ,3 4, , ,21 3, , ,93 4, , ,4 3, ,88 1,46 4, , ,42 2, ,62 16,92 4, , ,4 2, , ,33 4, , ,13 2, , ,92 4, ,12 3

3 Detaljan opis izuma Model difrakcije na prahu novog kristalnog polmorfa I određen je pod slijedećim uvjetima: 1 2 Uređaj: PHILIPPS XPERT PW 37 difraktometar za prah Zračenje: CuKα (λ = 1,4190 Ĺ) Monokromator: grafit Radni napon: 40 kv Anodna struja: Ma Metoda: Standardna referentna tvar: SRM 67 Mica Powder (sintetski fluorografit), serijski broj: Neprekidno mjerenje: Θ/2Θ snimanje: 4, - 3,00 2Θ Pomak: 0,04 Uzorak: površinska ravnina, širina 0, mm, u kvarcnom držaču uzorka, mjereno i pohranjeno na sobnoj temperaturi. Prema prisutnom izumu, također je osiguran postupak priprave kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I i njegovih hidrata koji obuhvaća: a) otapanje metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata u dipolarnom aprotičnom otapalu, ili u manje polarnom aprotičnom otapalu, ili u polarnom otapalu ili njihovoj smjesi, miješanje otopine s otopinom klorovodika formiranom s dipolarnim aprotičnim otapalom, ili manje polarnim aprotičnim otapalom, ili polarnim otapalom ili njihovom smjesom i izolaciju polimorfa kristalnog oblika I; ili b) prekristalizaciju hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata iz dipolarnog aprotičnog otapala, ili manje polarnog aprotičnog otapala ili njihove smjese. Kao dipolarno aprotično otapalo može se preferirano upotrijebiti aceton, acetonitril, etil-acetat ili dimetilformamid, ili njihova smjesa. Kao manje polarno aprotično otapalo može se preferirano upotrijebiti dioksan, tetrahidrofuran, diizopropil-eter ili njihova smjesa. Kao polarno otapalo mogu se preferirano upotrijebiti niži alifatski alkoholi (npr. etanol, n-propanol ili 2-propanol). 3 Prema postupku a) se kao posebno pogodno otapalo može upotrijebiti aceton ili etil-acetat, ili smjesa acetona i etilacetata. Prema postupku b) se kao posebno pogodno otapalo može upotrijebiti smjesa acetona i etil-acetata Postupak a) se preferirano može provesti otapanjem metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin-- il)-acetatne baze u jednom od prethodno navedenih otapala, a zatim miješanjem otopine s otopinom klorovodika formiranom s jednim od prethodno navedenih otapala. Formiranje soli preferirano se provodi pri sobnoj temperaturi, nakon čega se smjesa hladi. Istaloženi polimorf kristalnog oblika I izolira se filtracijom ili centrifugiranjem, ispere i osuši. Postupak b) može se provesti prekristalizacijom hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2- c]piridin--il)-acetata iz dipolarnog aprotičnog otapala ili manje polarnog aprotičnog otapala, ili njihove smjese. Kao ishodišna tvar može se upotrijebiti morfološki nehomogeni ili amorfni hidroklorid metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7- dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili pak onaj s kristalnom formom II. Otapanje hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata može se provesti uz zagrijavanje, preferirano pri točki vrenja reakcijske smjese. Smjesa se profiltrira, filtrat se ohladi do približno sobne temperature ili se ostavi hladiti. Taloženje kristala može se izborno potaknuti inokulacijom s malom količinom kristala hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata kristalnog oblika I. To se može postići zagrijavanjem otopine hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata do točke vrenja, hlađenjem otopine prvo do sobne temperature, a zatim do temperature između - C i +1 C, izolacijom istaloženih kristala filtrracijom ili centrifugiranjem, ispiranjem i sušenjem. Prema slijedećem aspektu prisutnog izuma, osiguran je postupak priprave kristalnog oblika II hidroklorida metil-(s)-(+)- (2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I i njegovih hidrata koji obuhvaća otapanje metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata u dipolarnom aprotičnom otapalu ili njegovoj smjesi, miješanje otopine s otopinom klorovodika formiranom s aprotičnim otapalom ili njegovom smjesom i izolaciju polimorfa kristalnog oblika II. 4

4 Kao dipolarno aprotično otapalo može se preferirano upotrijebiti aceton, acetonitril, etil-acetat ili dimetilformamid, ili njihova smjesa Postupak se može posebno pogodno provesti u smjesi acetona i etil-acetata. Prema preferiranom obliku provedbe postupka, metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)- acetat se otopi u dipolarnom aprotičnom otapalu ili njegovoj smjesi, a zatim se dodaje otopina klorovodika formirana s dipolarnim aprotičnim otapalom ili njegovom smjesom. To se može postići otapanjem metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7- dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetatne baze u smjesi acetona i etil-acetata, te dodavanjem etil-acetata koji sadrži klorovodik. Formiranje soli se preferirano provodi pri sobnoj temperaturi. Istaloženi kristalni oblik II hidroklorida metil- (S)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata izolira se filtracijom ili centrifugiranjem, ispere i osuši. Prema još jednom aspektu prisutnog izuma, osiguran je farmaceutski pripravak koji kao aktivan sastojak sadrži kristalni oblik I ili II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I ili njegovog hidrata u smjesi s inertnim krutim ili tekućim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima. Farmaceutski pripravci prema izumu mogu se preferirano primijeniti oralno ili parenteralno. Oralni pripravci mogu npr. biti tablete, kapsule, dražeje, otopine, eliksiri, suspenzije ili emulzije. Parenteralni farmaceutski pripravci preferirano mogu biti intravenozne ili intramuskularne injekcije. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati uobičajene farmaceutske nosače i/ili pomoćne agense. U tu se svrhu mogu upotrijebiti npr. magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, vosak niže temperature taljenja, kokosov maslac, itd. Meke želatinozne kapsule često se mogu pripraviti bez nosača - ovisno o svojstvima aktivnog sastojka - jer stijenka kapsule može imati ulogu nosača. Oralni pripravci općenito mogu biti tablete, prašci, kapsule, pilule, kapsule koje ograđuju praške neugodna okusa i lozengete. Supositoriji kao nosač sadrže npr. voskove niže temperature taljenja (npr. smjese glicerida masnih kiselina ili kokosov maslac). Supositoriji se mogu pripraviti taljenjem voska i homogenom distribucijom aktivnog agensa u talini voska. Tako dobivena rastaljenja smjesa izlije se u kalupe prikladnog oblika i veličine, te očvrsne hlađenjem. Tablete se mogu pripraviti miješanjem aktivnog sastojka s prikladnim nosačem i utiskivanjem smjese u tablete prikadnog oblika i veličine. Prašci se mogu pripraviti miješanjem fino usitnjenog aktivnog sastojka s fino usitnjenim nosačem. Tekući pripravci mogu biti otopine, suspenzije ili emulzije iz kojih se aktivni sastojak može kontinuirano otpuštati. Pogodne su vodene ili vodene otopine propilen-glikola. Tekući farmaceutski pripravci prikladni za parenteralnu primjenu mogu se preferirano pripraviti u obliku vodene otopine polietilen-glikola. Vodene otopine prikladne za oralnu primjenu mogu se pripraviti otapanjem aktivnog sastojka u vodi, izborno uz dodatak prikladnih stabilizatora, punila, bojila ili sladila Vodene suspenzije prikladne za oralnu primjenu mogu se pripraviti suspendiranjem aktivnog sastojka u prisutnosti viskozne tvari (npr. prirodne ili umjetne gume, smole, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza ili drugi suspendirajući agensi) u vodi. Drugi tip krutih farmaceutskih pripravaka pretvara se u tekuću formulaciju neposredno prije upotrebe i primijenjuje se oralno kao tekućina. Tekući pripravci mogu biti otopine, suspenzije ili emulzije koje izborno mogu sadržavati stabilizatore, pufere, bojila, prirodna ili umjetna sladila, dispergirajuće agense, punila itd. Farmaceutski se pripravci prema prisutnom izumu mogu preferirano pripraviti u obliku jedinica doziranja koje sadrže željenu količinu aktivnog sastojka. Jedinice doziranja mogu se staviti na tržište u pakiranju koje sadrži prikladne odvojne količine aktivnog sastojka (npr. tablete ili kapsule u pakiranjima ili bočicama, ili praške u ampulama). Termin ''jedinica doziranja'' obuhvaća kapsule, tablete, lozengete, te također i pakiranje koje sadrži prikladan broj jedinica doziranja. Prema slijedećem aspektu prisutnog izuma, osiguran je postupak priprave farmaceutskih pripravaka koji obuhvaća miješanje kristalnog oblika I ili II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)- acetata ili njegovog hidrata s farmaceutski prihvatljivim krutim ili tekućim nosačima i/ili pomoćnim agensima i dovođenje smjese u galenski oblik.

5 Farmaceutski pripravci prema prisutnom izumu pripremaju se metodama koje su farmaceutskoj industriji poznate per se. 1 2 Farmaceutski pripravci prema prisutnom izumu pored kristalnog oblika I ili II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2- (6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata mogu sadržavati i druge kompatibilne farmaceutski aktivne sastojke. Dnevna doza kristalnog oblika I ili II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)- acetata ovisi o okolnostima danog slučaja (npr. o kondiciji i tjelesnoj težini pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se liječi, načinu primjene, itd.), te je određuje liječnik. Prema slijedećem aspektu prisutnog izuma, osigurana je upotreba kristalnog oblika I ili II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata kao farmaceutski aktivnog sastojka. Prema još jednom aspektu prisutnog izuma, osigurana je upotreba kristalnog oblika I ili II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata kao farmaceutski aktivnog sastojka s antitrombotičkim i učinkom inhibicije nakupljanje trombocita. Prema još jednom aspektu izuma, osigurana je metoda inhibicije nakupljanja trombocita i antitrombotička metoda liječenja koja obuhvaća primjenjivanje terapeutski učinkovite količine kristalnog oblika I ili II hidroklorida metil-(s)- (+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata na pacijentu. Prednost prisutnog izuma je u tome što su novi polimorfi hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4htieno[3,2-c]piridin--il)-acetata homogene morfologije i što stoga imaju reproducibilna svojstva glede brzine otapanja, bioraspoloživosti, kemijske stabilnosti, prerade i razvijanja (filtrabilnost, sušenje, svojstva tabletiranja, itd.). Novi polimorfi prisutnog izuma mogu se pripraviti reproducibilnim industrijskim postupkom. Drugi detalji prisutnog izuma nalaze se u slijedećim primjerima, bez ograničavanja područja zaštite na navedenim primjerima. Primjer 1 Priprava kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ,21 g metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata otopi se u 3 ml tetrahidrofurana, a zatim se doda otopina tetrahidrofurana zasićena plinovitim klorovodikom. Reakcijska smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim se ostavi u hladioniku 16 sati. Istaloženi snježno bijeli kristali se profiltriraju i isperu hladnim tetrahidrofuranom. Tako je dobiveno 2,6 g naslovnog spoja. Iskorištenje 7%. Točka taljenja: C. Primjer 2 Priprava kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata 3,21 g metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata otopi se u smjesi 4 ml acetona i ml etil-acetata, a zatim se doda 1,3 g 2-propanola koji sadrži klorovodik (31 g HCl/0 g otopine). Reakcijska smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim se ostavi u hladioniku 16 sati. Istaloženi snježno bijeli kristali se profiltriraju i isperu hladnim etil-acetatom. Tako je dobiveno 2,92 g naslovnog spoja. Iskorištenje 8%. Točka taljenja: C. Primjer 3 Priprava kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata 3,21 g metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata otopi se u ml etil-acetata, a zatim se doda 2, g etil-acetata koji sadrži klorovodik (14 g HCl/0 g otopine). Reakcijska smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim se ostavi u hladioniku 16 sati. Istaloženi snježno bijeli kristali se profiltriraju i isperu hladnim tetrahidrofuranom. Tako je dobiveno 2,92 g naslovnog spoja. Iskorištenje 8%. Točka taljenja: C. Primjer 4 Priprava kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata 60 3 g hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata otopi se u 40 ml vrelog tetrahidrofurana. Vruća otopina se profiltrira, polagano ohladi do sobne temperature uz miješanje, zatim se miješa 2 sata 6

6 pri sobnoj temperaturi i ostavi u hladioniku 16 sati. Istaloženi snježno bijeli kristali se profiltriraju i isperu hladnim tetrahidrofuranom. Tako je dobiveno 2, g naslovnog spoja. Iskorištenje 70%. Točka taljenja: C. 1 Primjer Priprava kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata 3 g hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata otopi se u vreloj smjesi koja se sastoji od 70 ml acetona i ml diizopropil-etera. Vruća otopina se profiltrira, polagano ohladi do sobne temperature uz miješanje, zatim se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi i ostavi u hladioniku 16 sati. Istaloženi snježno bijeli kristali se profiltriraju i isperu hladnim etil-acetatom. Tako je dobiveno 2,2 g naslovnog spoja. Iskorištenje 6%. Točka taljenja: C. Primjer 6 Priprava kristalnog oblika II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata 3,21 g metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata otopi se pri sobnoj temperaturi u smjesi ml acetona i ml etil-acetata, a zatim se doda 2, g etil-acetata koji sadrži klorovodik (14 g HCl/0 g otopine). Reakcijska smjesa se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Istaloženi snježno bijeli kristali se profiltriraju i isperu hladnim etil-acetatom. Tako je dobiveno 2,2 g naslovnog spoja. Iskorištenje 64%. Točka taljenja: C. PATENTNI ZAHTJEVI 2 1. Kristalni oblik I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule i njegovih hidrata, naznačen time, da je okarakteriziran modelom difrakcije rentenskih zraka na prahu koji je prikazan u tablici 1 i na slici 1. Tablica 1 Položaj difrakcijskih linija i relativni intenziteti ( > 1 % polimorfa I) Maksimum 2*th D(hkl) I(aps) I(rel) Maksimum 2*th D(hkl) I(aps) I(rel) br. [ ] [Ĺ] [br.impulsa] [%] br. [ ] [Ĺ] [br.impulsa] [%] 1 9,64 9, , ,64 4,7 7 1, ,22 7, , ,90 3, , ,98 6, ,13 3, , 4 13,89 6, , ,73 3, ,67 1,0, ,2 16 2,06 3, , ,82, , ,41 3, , ,16, , ,31 3, , ,6, , , 3, ,2 9 19,8 4, ,33 28,78 3,21 143,16 19,88 4, , ,97 3, ,39 11,7 4, , ,48 2, , Postupak priprave kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin- -il)-acetata formule I i njegovih hidrata koji obuhvaća: a) otapanje metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata u dipolarnom aprotičnom otapalu, ili u manje polarnom aprotičnom otapalu, ili u polarnom otapalu ili njihovoj smjesi, 7

7 miješanje otopine s otopinom klorovodika formiranom s dipolarnim aprotičnim otapalom, ili manje polarnim aprotičnim otapalom, ili polarnim otapalom ili njihovom smjesom i izolaciju polimorfa kristalnog oblika I; ili b) prekristalizaciju hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata iz dipolarnog aprotičnog otapala, ili manje polarnog aprotičnog otapala ili njihove smjese. 3. Postupak prema metodi a) ili b) zahtjeva 2, naznačen time, da obuhvaćan upotrebu acetana, acetonitrila, etilacetata ili dimetilformamida, ili njihove smjese kao dipolarnog aprotičnog otapala. 4. Postupak prema metodi a) ili b) zahtjeva 2, naznačen time, da obuhvaća upotrebu dioksana, tetrahidrofurana ili diizopropil-etera, ili njihove smjese kao manje polarnog aprotičnog otapala.. Postupak prema metodi a) zahtjeva 2, naznačen time, da obuhvaća upotrebu nižih alifatskih alkohola, preferirano etanola, n-propanola ili 2-propanola kao polarnog otapala. 6. Postupak prema metodi a) zahtjeva 2, naznačen time, da obuhvaća upotrebu acetona i/ili etil-acetata kao otapala. 7. Postupak prema metodi b) zahtjeva 2, naznačen time, da obuhvaća upotrebu smjese acetona i etil-acetata kao otapala. 8. Postupak prema metodi a) zahtjeva 2 ili zahtjevu 6, naznačen time, da obuhvaća formiranje soli pri sobnoj temperaturi, a zatim hlađenje reakcijske smjese. 9. Postupak prema metodi b) zahtjeva 2, naznačen time, da obuhvaća izvođenje prekristalizacije zagrijanjem otopine hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata, a zatim hlađenje otopine.. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, da obuhvaća zagrijavanje otopine hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata do točke vrenja otapala, hlađenje do sobne temperature, a zatim hlađenje na temperaturi između - C i +1 C. 11. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivni agens sadrži kristalni oblik I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I ili njegovog hidrata u smjesi s inertnim krutim ili tekućim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima. 12. Postupak priprave farmaceutskih pripravaka prema zahtjevu 11, naznačen time, da obuhvaća miješanje kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I ili njegovog hidrata s farmaceutski prihvatljivim krutim ili tekućim nosačima i/ili pomoćnim agensima, te dovođenje smjese u galenski oblik. 13. Kristalni oblik I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata, naznačen time, da se koristi kao farmaceutski aktivan sastojak. 14. Upotreba kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)- acetata ili njegovog hidrata, naznačena time, da se on koristi kao farmaceutski aktivni agens s antitrombotičkim učinkom i učinkom inhibicije nakupljanja trombocita. 1. Metoda inhibicije nakupljanja trombocita i antitrombotička metoda liječenja, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje terapeutski učinkovite količine kristalnog oblika I hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7- dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata na pacijentu. 16. Kristalni oblik II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I i njegovih hidrata, naznačen time, da je okarakteriziran modelom difrakcije rentgenskih zraka na prahu koji je prikazan u tablici 2 i na slici 2. Tablica 2 Položaj difrakcijskih linija i relativni intenziteti ( > 1 % polimorfa I) Maksim um br. 2*th [ ] D(hkl) [Ĺ] I(aps) [br.impu lsa] I(rel) [%] Maksim um br. 2*th [ ] D(hkl) [Ĺ] I(aps) [br.impu lsa] I(rel) [%] 1 8,8 9, , ,2 3, ,09 2 9,8 8, ,22 22,8 3, , ,41 7, , ,8 3, , 4 12,97 6, , ,26 3, ,06 13,49 6, , ,80 3, , ,31, , ,21 3, , ,73, ,73 2 2, 3, , ,01, , ,62 3, , ,69, , ,14 3, ,81 17,8 4, ,72 3, , ,09 4, , ,09 3, , ,44 4, ,12 28,67 3, , ,3 4, , ,21 3, , ,93 4, , ,4 3, ,88 1,46 4, , ,42 2, ,62 8

8 16,92 4, , ,4 2, , ,33 4, , ,13 2, , ,92 4, , Postupak priprave kristalnog oblika II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2- c]piridin--il)-acetata formule I i njegovih hidrata, naznačen time, da obuhvaća otapanje metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata u dipolarnom aprotičnom otapalu ili njegovoj smjesi, miješanje otopine s otopinom klorovodika formiranom s aprotičnim otapalom ili njegovom smjesom i izoliranje polimorfa kristalnog oblika II. 18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, da obuhvaća upotrebu acetona, acetonitrila, etil-acetata ili dimetilformamida, ili njihove smjese kao aprotičnog otapala. 19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, da obuhvaća upotrebu smjese acetona i etil-acetata kao otapala.. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 17-19, naznačen time, da obuhvaća formiranje soli pri sobnoj temperaturi. 21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivni agens sadrži kristalni oblik II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2- klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I ili njegovog hidrata u smjesi s inertnim krutim ili tekućim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima. 22. Postupak priprave farmaceutskih pripravaka prema zahtjevu 21, naznačen time, da obuhvaća miješanje kristalnog oblika II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata formule I ili njegovog hidrata s farmaceutski prihvatljivim krutim ili tekućim nosačima i/ili pomoćnim agensima, te dovođenje smjese u galenski oblik. 23. Kristalni oblik II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata, naznačen time, da se on koristi kao farmaceutski aktivan sastojak. 24. Upotreba kristalnog oblika II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)- acetata ili njegovog hidrata, naznačena time, da se on koristi kao farmaceutski aktivni agens s antitrombotičkim učinkom i učinkom inhibicije nakupljanja trombocita. 2. Metoda inhibicije nakupljanja trombocita i antitrombotička metoda liječenja, naznačena time, da obuhvaća primjenjivanje terapeutski učinkovite količine kristalnog oblika II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7- dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin--il)-acetata ili njegovog hidrata na pacijentu. SAŽETAK Izum se odnosi na kristalne oblike I i II hidroklorida metil-(s)-(+)-(2-klorfenil)-2-(6,7-dihidro-4h-tieno[3,2-c]piridin-- il)-acetata formule (I) i njegovih hidrata, na postupak njihove priprave i na farmaceutske pripravke koje sadrže iste. Novi polimorfi prema izumu pokazuju učinak inhibicije nakupljanja trombocita i antitrombotički učinak. 3 9

9 CRTEŽI

10 11