Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος;

35 ο ΔΙΕΘΝΕΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Χριστόφορος Δ. Ολύμπιος Καρδιολογικό Τμήμα, Γ.Ν. Ελευσίνας «ΘΡΙΑΣΙΟ»

Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Χριστόφορος Δ. Ολύμπιος Καρδιολογικό Τμήμα, Γ.Ν. Ελευσίνας «ΘΡΙΑΣΙΟ» Conflits of interests. Συμμετοχή σε μελέτες, Honararia, Consulting σε Astra Zeneca, Bayer, Boehringer, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Elpen,

Νεώτερα (και παλαιότερα) αντιπηκτικά στη κολπική μαρμαρυγή και τη στεφανιαία νόσο: Διλήμματα και προοπτικές Κλοπιδογρέλη + VKA/NOAC

Συχνότητα συμβάματος (%) Η ετήσια συχνότητα καρδιοαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ παραμένει ~10% 25 20 ΚΑ θάνατος, ΕΜ,ΑΕΕ Μείζων Αιμορραγία 15 10 19% 16% 5 0 15.0 1.3 ASA 1,2 12.1 1.8* 9.9 2.4* ASA + ASA + clopidogrel 3 prasugrel 3 11.7 2.2* ASA + clopidogrel 4 9.8 2.8* ASA + ticagrelor 4 *Major bleeding: non-cabg-related TIMI major bleeding 1. Antiplatelet Trialists' Collaboration, BMJ 1994; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration, BMJ 2002; 3. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 4. Wallentin et al, N Engl J Med 2009.

Η δημιουργία του θρόμβου είναι αποτέλεσμα διπλής επεξεργασίας ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και μηχανισμού πήξης Αντιπηκτικά Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Καταρράκτης της πήξης Παράγων Xa Θρομβίνη Ινωδογόνο GPIIb/IIIa Κολλαγόνη + άλλοι μεσολαβητές Θρομβοξάνη ADP Θρομβίνη Αιμοπετάλια IΦλεγμονή Κυτταρικός πολαπλασιασμός Ενεργοποιημένο αιμοπετάλιο Αντιαιμοπεταλιακά ASA Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Αναστολείς GPIIb/IIIa Ινώδες Συσσώρευση αιμοπεταλίων Mackman N. Nature, 2008 Θρόμβος

nm Θρομβίνης Παρατεταμένη απάντηση της θρομβίνης στα φωσφολιπίδια 6 μήνες μετά οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Διασταρούμενη μελέτη ΟΣΣ/Σταθερής στεφανιαίας νόσου n=95: Παραγωγή θρομβίνης σε φόρτιση με φωσφολιπίδια 650 550 Προηγούμενο ΕΜ Σταθερή στεφανιαία νόσος Μάρτυρες 450 350 250 150 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Χρόνος [min] Orbe et al. Thromb Haemost 2008

Παρατεταμένη απάντηση τησ θρομβίνης στα φωσφολιπίδια 6 μήνες μετά οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Διασταρούμενη μελέτη ΟΣΣ/Σταθερής στεφανιαίας νόσου n=95: Παραγωγή θρομβίνης σε φόρτιση με φωσφολιπίδια Γενικός τύπος Γενικός τύπος P<0.001 Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος P<0.001 Γενικός τύπος CAD AMI Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Peak thrombin(nm) Velocity index(nm/min) Orbe et al. Thromb Haemost 2008 *logarhitmically transformed P after controlling for age, sex, obesity, dyslipidemia

Per Os Αντιπηκτικά στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων

Μετα-ανάλυση αντιπηκτικών: Αποτελεσματικότητα αντιπηκτικών επιπλέον της ασπιρίνης Study, year Rate ratio (95% CI) Events/ patient-years Weight (%) Warfarin ASA ATACS pilot, 1990 0.22 (0.01 4.66) 0.5 0/9 1/7 ATACS main, 1994 0.69 (0.29 1.65) 5.7 6/24 9/25 Williams et al., 1997 0.19 (0.03 1.16) 1.3 1/6 5/5 APRICOT 2, 2002 0.28 (0.09 0.92) 3.1 3/34 11/35 OASIS main, 2001 0.58 (0.38 0.98) 23.9 30/373 52/375 OASIS pilot, 1998 0.51 (0.20 1.26) 5.2 5/25 10/25 Huynh et al., 2001 2.07 (0.20 21.85) 0.8 2/38 1/39 ASPECT 2, 2002 0.69 (0.31 1.53) 6.8 10/298 14/289 Zibaeenezhad et al., 2004 0.87 (0.20 2.28) 2.9 4/70 6/70 WARIS II, 2002 0.56 (0.42 0.75) 49.8 69/4,927 117/4,669 Overall 0.56 (0.48 0.69) 100.0 130/5,834 228/5,539 0.05 Favours warfarin Recurrent MI 1.0 Rate ratio 5.0 Favours ASA Προλαμβάνει 19 ΕΜ για 1,000 ασθ-έτη Rothberg MB, et al. Ann Int Med. 2005

Study, year Μετα-ανάλυση αντιπηκτικών: Ασφάλεια αντιπηκτικών επιπλέον της ασπιρίνης Major bleeding Rate ratio (95% CI) Events/ patient-years Weight (%) Warfarin ASA ATACS main, 1994 7.26 (0.39 33.50) 1.8 3/24 0/25 Williams et al., 1997 2.91 (0.14 59.06) 1.7 1/6 0/5 APRICOT 2, 2002 1.03 (0.15 6.90) 4.3 2/34 2/35 OASIS main, 2001 2.20 (1.24 3.90) 47.4 35/373 16/375 OASIS pilot, 1998 2.02 (0.20 20.86) 2.9 2/25 1/25 Huynh et al., 2001 5.16 (0.26 104.09) 1.7 2/38 0/39 ASPECT 2, 2002 2.26 (0.59 8.67) 8.7 7/298 3/289 Zibaeenezhad et al., 2004 2.50 (0.50 12.46) 6.1 5/70 2/70 WARIS II, 2002 3.32 (1.51 7.27) 25.4 28/4,927 8/4,669 ATACS pilot, 1990 Excluded 0/9 0/7 Overall 2.48 (1.67 3.68) 100.0 85/5,804 32/5,539 0.05 Favours warfarin Rothberg MB, et al. Ann Int Med. 2005 1.0 Rate ratio Προκαλεί 9 αιμορραγίες για 1,000 ασθ-έτη 5.0 Favours ASA

WARIS II and OASIS 2: Συμμόρφωση με αντιπηκτικά μετά από ΟΣΣ WARIS II OASIS 2 Standard therapy OAC Withdrawal from treatment (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 16 32 40 Patients with CVD, MI, CVA (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 8,9 9 6,1 P = 0.02 7,8 P = 0.33 Aspirin (n = 1,206) Warfarin (n = 1,216) ASA + warfarin (n = 1,208) Good complier countries Poor complier countries Hurlen M, et al. N Engl J Med. 2002; The OASIS Investigators. J Am Coll Cardiol. 2001

Cumulative incidence (%) WOEST: Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης δύο διαφορετικών σχημάτων με η χωρίς ασπιρίνη σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή που υποβάλονται σε PCI Κύριο καταληκτικό σημείο: Αιμορραγίες Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο όλων των κατά ΤΙΜΙ αιμορραγιών (ελάχιστες, ελάσσονες, μείζονες) μειώθηκε στατιστικά σημαντικά στο σκέλος της διπλής αγωγής Στατιστικά σημαντική μείωση στις ελάχιστες και τις ελάσσονες αιμορραγίες Μείζονες αιμορραγίες αριθμητικά επίσης μειωμένες, όχι όμως στατιστικά (p=0.159) Καμμία διαφορά στις ενδοκράνιες Κλινικά ισχαιμικά συμβάματα μη αυξημένα στο σκέλος της διπλής αγωγής Τα περισσότερα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν αριθμητικά χαμηλώτερα στο σκέλος της διπλής αγωγής και η συνολική θνητότητα στατιστικά μειωμένη WJM Dewilde, ESC 2012 VKA + clopidogrel VKA + clopidogrel + ASA

Συνολική Θνητότητα WOEST: Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης δύο διαφορετικών σχημάτων με η χωρίς ασπιρίνη σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή που υποβάλονται σε PCI Συνολική Θνητότητα 7.5% 5% Triple therapy Double therapy HR=0.39, 95% CI (0.16-0.93) p=0.027 6.4% 2.5% 2.6% 0% Η ετήσια θνητότητα στην ομάδα της διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλώτερη σε σχέση με την ομάδα της τριπλής WJM Dewilde, ESC 2012 0 60 120 180 270 365 Days

WOEST: Σύνοψη και συμπεράσματα Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη που εξέτασε την ιδανική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε αθενείς υπό αντιπηκτικά που υποβάλονται σε PCI με stenting Πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη που έδειξε υπεροχή της διπλής έναντι της τριπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ότι αφορά τις αιμορραγίες Μείωση αιμορραγιών κυρίως λόγω ελάττωσης ελαχίστων και ελασσόνων αιμορραγιών Η διπλή αγωγή δεν επηρέασε αρνητικά τα καρδιοαγγειακά συμβάματα, ήταν μάλιστα αριθμητικά χαμηλώτερη με τη διπλή έναντι της τριπλής και μείωσε μάλιστα στατιστικά τη θνητότητα από κάθε αιτιολογία Πιθανές εφαρμογές: Per os αντιπηκτικά + κλοπιδογρέλη αποτελεσματικώτερη στους εν λόγω υψηλού κινδύνου ασθενείς Περιορισμοί: Αριθμός ασθενών ικανός να δείξει στατιστική ανωτερόττηα για αιμορραγίες, όχι όμως αρκετός να δείξει στατιστική κατωτερότητα για ισχαιμικά συμβάματα Ελάχιστες-ελάσσονες αιμορραγίες από το δέρμα ανέδειξαν τα ευνοικά αποτελέσματα επί των αιμορραγιών, όχι οι μείζονες Δεν μελετήθηκαν τα νεότερα αντιπηκτικά, άρα δεν μπορούν να βγούν ασφαλή συμπεράσματα για ανάλογα αποτελέσματα

Nεώτερα αντιπηκτικά στη δευτερογενή πρόληψη μετά Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

Αποτελέσματα ESTEEM: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Death/MI/recurrent ischaemia (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 16,3 12,7 P = 0.03 n = 1,245 n = 638 Pooled ximelagatran Placebo Πρωτογενές καταληκτικό σημείο:συνολική Θνητότητα, Μη Θανατηφόρο ΕΜ,υποτροπιάζουσα ισχαιμία Wallentin L, et al. Lancet 2003

Το Dabigatran στη δευτερογενή πρόληψη μετά Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο

RE DEEM: Σχεδιασμός Φάσης μελέτης στη δευτερογενή πρόληψη μετά Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο ACS + >1 ΚΑ παράγων κινδύνου Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή N = 1,861 Placebo (n = 371) Dabigatran 50 mg BID (n = 369) Dabigatran 75 mg BID (n = 368) Dabigatran 110 mg BID (n = 406) Dabigatran 150 mg BID (n = 347) 6-μηνη παρακολούθηση Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

Event rate (%) Αποτελέσματα RE-DEEM: Κύριο καταληκτικό σημείο 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Κύριο καταληκτικό σημείο : μείζονες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες 2.4 3.5 4.3 7.9 7.8 Placebo 50 mg bid 75 mg bid 110 mg bid 150 mg bid Dabigatran Μείζονες και κλινικά σημαντικές αιμορραγίες στο εξάμηνο υπό dabigatran *ISTH criteria Adapted from Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

Event rate (%) Αποτελέσματα RE DEEM: Συχνότητα ΚΑ συμβαμάτων 6 CV death Non-fatal MI Non-haemorrhagic stroke 5 0 0,3 4 3 2 1 0 0,8 0 0 1,1 2,4 2,2 1,7 2,3 2,4 2,2 2,4 1 1,2 Placebo 50 mg bid 75 mg bid 110 mg bid 150 mg bid Dabigatran ΚΑ Θάνατος, μη Θανατηφόρο ΕΜ η ΑΕΕ στο εξάμηνο υπό dabigatran Adapted from Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

RE-DEEM: Συμπεράσματα Το Dabigatran σε συγχορήγηση με κλασσική διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή προκαλεί: Δοσοεξαρτώμενη αύξηση σε: Μείζονες και κλινικά σημαντικές ελάσσονες αιμορραγίες Σημαντική μείωση στη: Θρομβωτική δραστηριότητα (Επίπεδα D-dimer) Το καθαρό κλινικό όφελος του dabigatran, αντιρροπώντας τη μείωση των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων με τον αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών θα μπορούσε ασφαλώς να εκτιμηθεί σε μία φάση III μελέτη Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

Apixaban στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων

APPRAISE-2: Φάση III μελέτη στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων Πρόσφατο ( 7 μέρες) ΟΣΣ (STEMI or NSTE- ACS) Μ επιπλέον 2 τουλάχιστον παράγοντες ΚΑ N=10,800 Ασπιρίνη Other antiplatelet therapy Τυχαιοποίηση 1:1 Διπλή τυφλή Apixaban 5 mg BID CrCl<40 ml/min 2.5 mg BID Placebo Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: ΚΑ θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ Ασφάλεια: κατά TIMI μείζονες αιμορραγίες Alexander JH, N Engl J Med 2011

APPRAISE 2 πρόωρη διακοπή Σημαντική αύξηση αιμορραγιών χωρίς τουλάχιστονικανοποιητική μείωση ισχαιμικών συμβαμάτων Patients recruited = 7392 Median Follow up = 241 days Primary events = 572 (61% of the initally planned number) Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

Πιθανότητα ΚΑ Θανάτου, ΕΜ, Ισχαιμικού συμβάματος, ΑΕΕ Αποτελέσματα APPRAISE-2: Χρόνος επέλευσης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου (συνδυασμός ΚΑ θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ) 1.00 0.16 HR with apixaban=0.95 (95% CI, 0.80 1.11); p=0.50 0.80 0.12 0.60 0.08 Placebo Apixaban 0.40 0.04 0.20 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Μήνες μετά τυχαιοποίηση No. at risk Apixaban 3705 3356 3048 2799 2552 2312 2025 1739 1525 1277 1021 797 561 390 254 154 Placebo 3687 3316 3014 2751 2537 2272 2030 1728 1495 1248 987 803 571 412 267 164 Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

Πιθανότητα μείζονος κατά ΤΙΜΙ αιμορραγίας Αποτελέσματα APPRAISE-2: Χρόνος επέλευσης του πρωτογενούς σημείου ασφάλειας 1.00 0.04 HR=2.59 (95% CI, 1.50 4.46); p=0.001 0.80 0.60 0.02 Apixaban 0.40 0.20 0.00 Placebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Mήνες μετά τυχαιοποίηση No. at risk Apixaban 3672 3187 2815 2558 2264 2063 1794 1517 1326 1104 884 698 506 344 225 143 Placebo 3643 3178 2881 2600 2339 2133 1884 1573 1369 1137 905 734 532 380 240 151 Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

APPRAISE-2: Σύνοψη και συμπεράσματα Η προσθήκη apixaban 5 mg δις ημερησίως με αντιαιμοπεταλιακή αγωγή αυξάνει τις μείζονες αιμορραγίες σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με ΟΣΣ, χωρίς να μειώνει σημαντικά τις ισχαιμικές επιπλοκές Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

Rivaroxaban στη δευτερογενή πρόληψη των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων

ATLAS ACS 2 TIMI 51 Study design N=15,526* Physician's decision to add thienopyridine or not Stratum 1: ASA alone (7%) ASA dose = 75 100 mg/day Stratum 2: ASA + thienopyridine (93%) Placebo n=355 Rivaroxaban 2.5 mg bid n=349 Rivaroxaban 5 mg bid n=349 Placebo n=4821 Rivaroxaban 2.5 mg bid n=4825 Rivaroxaban 5 mg bid n=4827 Event-driven study 1002 events *184 patients were excluded from the efficacy analyses prior to unblinding because of trial misconduct at three sites Mega JL et al, 2012

Αναμενόμενη συχνότητα συμβαμάτων (%) Αποτελέσματα ATLAS ACS 2 TIMI 51: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ) για όλες τις δόσεις rivaroxaban, με η χωρίς κλοπιδογρέλη 12 2-year Kaplan Meier estimate 10 8 6 4 2 Placebo Rivaroxaban 10.7% 8.9% HR=0.84 (0.74 0.96) ARR=1.7% mitt p=0.008 ITT p=0.002 NNT=56 0 0 4 8 12 16 20 24 Μήνες μετά τυχαιοποίηση Number at risk Placebo 5113 4307 3470 2664 1831 1079 421 Rivaroxaban 10,229 8502 6753 5137 3554 2084 831 Mega JL et al, 2012

Estimated cumulative incidence (%) Αποτελέσματα ATLAS ACS 2 TIMI 51: Θρόμβωση stent για όλες τις δόσεις rivaroxaban, με η χωρίς κλοπιδογρέλη 3 Placebo 2-year Kaplan Meier estimate 2.9% 2 Rivaroxaban 2.3% 1 HR=0.69 (0.51 0.93) RRR=31% 0 ARC definite/probable: HR=0.65, mitt p=0.017, ITT p=0.012 0 4 8 12 16 20 24 Μήνες μετά τυχαιοποίηση *Stent thrombosis events: definite, probable or possible (Academic Research Consortium definitions) Mega JL et al, 2012 mitt p=0.02 ITT p=0.008

Cumulative incidence (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ) για όλες τις δόσεις rivaroxaban, με η χωρίς κλοπιδογρέλη ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ 13 HR=0.84 mitt p=0.02 ITT p=0.007 Placebo 10.7% 9.1% 5 ΚΑ Θάνατος HR=0.66 mitt p=0.002 ITT p=0.005 Placebo 4.1% Θνητότητα κάθε αιτιολογίας 5 HR=0.68 mitt p=0.002 ITT p=0.004 Placebo 4.5% 2.7% 2.9% Rivaroxaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 2.5 mg bid NNT=63 0 0 6 12 18 24 Μήνες 0 NNT=71 0 6 12 18 24 Μήνες 0 0 6 NNT=63 12 18 24 Μήνες Mega JL et al, 2012; Gibson CM et al, 2011

Estimated cumulative incidence (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Πρωτογενές καταληκτικό σημείο (ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ) για Rivaroxaban 2.5 mg bid, ASA + κλοπιδογρέλη 13 ΚΑ Θάνατος/ΕΜ/ΑΕΕ HR=0.85 mitt p=0.039 ITT p=0.011 Placebo 10.4% 9.0% 5 ΚΑ Θάνατος HR=0.62 mitt p<0.001 ITT p<0.001 Placebo Θνητόττηα κάθε αιτιολογίας 4.2% 5 HR=0.64 mitt p<0.001 ITT p<0.001 Placebo 4.5% Rivaroxaban 2.5 mg bid Rivaroxaban 2.5 mg bid 2.5% Rivaroxaban 2.5 mg bid 2.7% NNT=71 0 0 6 12 18 24 Μήνες 0 NNT=59 0 6 12 18 24 Μήνες NNT=56 0 0 6 12 18 24 Μήνες Gibson CM et al, 2011

Ektim;vmenh synolik;h syxn;othta (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Θρόμβωση του Stent υπό rivaroxaban (2,5-5 mg) 3 Placebo 2-year Kaplan Meier estimate 2.9% 2.3% 2 Rivaroxaban 1 HR=0.69 (0.51 0.93) RRR=31% ARC definite/probable: HR=0.65, mitt p=0.017, ITT p=0.012 0 0 4 8 12 16 20 24 Μήνες μετά τυχαιοποίηση *Stent thrombosis events: definite, probable or possible (Academic Research Consortium definitions) Mega JL et al, 2012 mitt p=0.02 ITT p=0.008

Διετής επίπτωση (%) ATLAS ACS 2 TIMI 51: Θανατηφόρες και ενδοκράνιες αιμορραγίες υπό διαφορετικές δόσεις rivaroxaban 1.0 0.8 Placebo 2.5 mg rivaroxaban 5.0 mg rivaroxaban Rivaroxaban vs placebo p=ns Rivaroxaban vs placebo p=0.009 0.7 Rivaroxaban vs placebo p=ns 0.6 0.4 0.4 0.4 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0.2 0.0 Fatal bleeding events ICH Fatal ICH Mega JL et al, 2012 Rivaroxaban 2,5mg BID: ΧΩΡΙΣ ΑΥΞΗΣΗ ΣΤΙΣ ΜΕΙΖΟΝΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ

Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΙΣΧΑΙΜΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΒΕΛΤΙΩΝΕΤΑΙ ΚΑΤΑ 15-20% ΓΙΑ ΝΑ ΞΕΠΕΡΑΣΤΟΥΝ ΟΙ ΔΥΣΑΡΕΣΤΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΙΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ!

Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; 25% 100%

Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Και σε σχέση κόστους αποτελεσματικότητας με τα Οικονομικά της Υγείας;

ΟΞΕΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ 2013. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΙ ΜΕ ΤΑ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΤΗΣ ΥΓΕΙΑΣ 34 Ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΟΣ Δ. ΟΛΥΜΠΙΟΣ ΚΑΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΤΜΗΜΑ, Γ.Ν. ΕΛΕΥΣΙΝΑΣ ΘΡΙΑΣΙΟ

Υπόθεση εργασίας: 11.000 STEMI ετησίως και 110.000 non-stemi που λαμβάνουν σε ποσοστό 90% αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για 12 μήνες. 2013 ΕΤΗΣΙΟ ΚΟΣΤΟΣ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤ ΑΛΙΑΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 35.000.000 30.000.000 25.000.000 20.000.000 15.000.000 10.000.000 5.000.000 0 Plavix Γενόσημο Efient Brilique

Υπόθεση εργασίας: 11.000 STEMI ετησίως και 11.000 non-stemi που λαμβάνουν (90%) αντιαιμοπεταλιακή αγωγή βάσει εργαστηριακού προσδιορισμού αντίστασης στη κλοπιδογρέλη για 12 μήνες. 25000000,0 2013 20000000,0 15000000,0 10000000,0 5000000,0-2/3 ΚΛ+1/3 ΠΡ 2/3 ΚΛ+1/3 ΤΙ 2/3 ΓΕ+1/3 ΠΡ 2/3 ΓΕ+1/3 ΤΙ

Υπόθεση εργασίας: 11.000 STEMI ετησίως και 11.000 non-stemi που λαμβάνουν σε ποσοστό 90% αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για 12 μήνες. 2014 25000000,0 20000000,0 15000000,0 10000000,0 Series1 5000000,0 - Κλοπιδογρέλη Γενόσημο Πρασουγρέλη Τικαγκρελόρη 22,21 18,17 55,18 74,61

Υπόθεση εργασίας: 11.000 STEMI ετησίως και 11.000 non-stemi που λαμβάνουν (90%) αντιαιμοπεταλιακή αγωγή βάσει εργαστηριακού προσδιορισμού αντίστασης στη κλοπιδογρέλη για 12 μήνες. 10000000,0 2014 8000000,0 6000000,0 2014 4000000,0 2000000,0-2/3 ΚΛ+1/3 ΠΡ 2/3 ΚΛ+1/3 ΤΙ 2/3 ΓΕ+1/3 ΠΡ 2/3 ΓΕ+1/3 ΤΙ

Συγχορήγηση νεότερων αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών στη καθημερινή κλινική πράξη. Συνδυασμός χρήσιμος ή επικίνδυνος; Και σε σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας με τα Οικονομικά της Υγείας; ΙΑΤΡΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙ- ΚΕΣ ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΟ ΚΟΣΤΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ

Κύριο καταληκτικο σημείο(%) Η ετήσια συχνότητα καρδιοαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ παραμένει ~10% παρά την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή: Triton TIMI 38 15 Clopidogrel + ASA 12.1 (781) 10 Prasugrel + ASA 9.9 (643) 5 HR=0.77 p<0.001 HR=0.80 p<0.001 HR=0.81 (0.73 0.90) p<0.001 NNT=46 0 ITT=13,608 0 30 60 90 180 270 360 450 Ημέρες μετά τυχαιοποίηση Wiviott et al. N Engl J Med 2007

Συχνότητα συμβάματος (%) Η ετήσια συχνότητα καρδιοαγγειακού θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ παραμένει ~10% παρά την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή: PLATO 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 No at risk Clopidogrel + ASA Ticagrelor + ASA HR=0.84 (95% CI 0.77 0.92), p=0.0003 0 60 120 180 240 300 360 Ημέρες μετά τυχαιοποίηση 11.7 Ticagrelor 9333 8628 8460 8219 6743 5161 4147 Clopidogrel 9291 8521 8362 8124 6743 5096 4047 9.8 Wallentin et al. N Engl J Med 2009

Γιατί να συνδυάσουμε ένα αντιπηκτικό μ ένα αντιαμοπεταλιακό φάρμακο; Οι μηχανισμοί ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και θρόμβωσης είναι αλληλοεξαρτώμενοι, με τη θρομβίνη να έχει τον κύριο ρόλο και στους δύο Η θρομβίνη είναι ο καταλύτης της μετατροπής του ινωδογόνου στο (αδιάλυτο) ινώδες που σταθεροποιεί τον θρόμβο στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα Εκ παραλλήλου η θρομβίνη είναι ισχυρός παράγων για την ενεργοποίηση μέσω του υποδοχέα (PAR1) της ενεργοποίησης και συσσώρευσης των αιμοπεταλίων 1-4 Η συγχορήγηση αντιθρομβωτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής έχει σκοπό ν αδρανοποιήσει συμπληρωματικούς μηχανισμούς παραγωγής θρομβου σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα Υπερβολική παραγωγή θρομβίνης έχει παρατηρηθεί σε σταθερούς ασθενείς μετά από 6 12 μήνες από την εμφάνιση οξέου στεφανιαίου συμβάματος, υποδηλώνοντας την ανάγκη για σχετικά μακροχρόνια αντιθρομβωτική αγωγή για τη πρόληψη υποτροπιαζόντων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων 1. Monroe DM and Hoffmann M; Arteriosclero Thromb Vasc Biol 2006; 3. Esmon CT. Maturitas 2008; 4. Mackman N. Nature 2008; 5. Tamura N et al. Circ J 2009; 6. Angiolillo DJ et al. Circ J 2010

Targets for anticoagulants Initiation VKA TF VIIa VII VKA Inactive Factor Active Factor X IX Transformatio n Catalysis Propagation Direct Factor Xa inhibition Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban VKA Xa IXa II Prothrombin Direct Factor IIa inhibition Dabigatran IIa Thrombin Clot formation Fibrinogen Fibrin Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol 2010; Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; Steffel J and Braunwald E. Eur Heart J 2011

Anticoagulants on top of ASA: Warfarin Warfarin on top of ASA improved outcomes after ACS, but widespread long-term use is limited by: Lack of a proven mortality benefit Slow onset of action Need for monitoring and dose adjustment Food and drug interactions Nutescu EA, Am J Manag Care 2003

The promise of new oral anticoagulants Simplified dosing regimen, no dietary restrictions, predictable anticoagulation and no need for routine coagulation monitoring Can be given at fixed doses Reduced potential for food and drug interactions Less labour-intensive Less impact on patients daily life Improved compliance Reduced administrative costs Improved QoL Improved benefit-risk profile Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009; Shantsila E & Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008; Mueck W et al. Clin Pharmacokinet 2008; Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007

Pharmacological characteristics of new oral anticoagulants with trials in secondary prevention of ACS Parameter Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Target Factor Xa Factor Xa Thrombin Oral bioavailability ~80% ~66% ~6.5% Prodrug No No Yes Half-life (h) 5 13 8 15 12 14 t max (h) 2 4 1.5 3.5 1.5 Renal clearance 33% 25% 80% Potential drug interactions CYP3A4, P-gp inhibitors CYP3A4 inhibitors Rifampicin, quinidine, amiodarone, P-gp inhibitors CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; t max, time to reach maximum plasma concentration Eriksson BI et al. 2011; Mavrakanas T and Bounameaux H. 2011; Kreutz R. 2011

Anticoagulants on top of ASA: Ximelagatran: ESTEEM In a phase II dose-finding study, the ESTEEM study, ximelagatran in addition to ASA (160 mg od) improved outcomes after ACS Ximelagatran significantly reduced the risk of MI or stroke: Occurred in 12.7% of patients receiving ximelagatran compared with 16.3% receiving placebo (RRR 24%; p=0.036) However, bleeding events and increased liver enzyme levels were more common with all ximelagatran doses than with placebo Wallentin L et al. Lancet 2003

Event rates (%) RE DEEM: Results: Safety outcomes Primary endpoint: composite of major and clinically relevant minor bleeding Γενικός τύπος P < 0.001 Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος 2,200 3,500 4,300 7,900 7,800 Γενικός τύπος P = NS Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος Γενικός τύπος ISTH major bleeding,500,800,300 2,00 1,200 Intention to treat Placebo 50 mg bid 75 mg bid 110 mg bid 150 mg bid Adapted from Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

RE-DEEM: Conclusions Dabigatran in addition to standard antiplatelet therapy led to: Dose-related increases in: Major and CRNM bleeding Significant reductions in: Coagulation activity (D-dimer levels) The net clinical benefit of dabigatran, balancing the reduction of thrombo-embolic events vs. the increase risk of bleeding, can only be appropriately evaluated in a large scale, adequately powered phase III study So far, no phase III trial is planned Oldgren J et al, Eur Heart J 2011

ATLAS ACS 2 TIMI 51: Summary Both doses, both strata Compared with placebo, rivaroxaban (2.5 or 5 mg bid) on top of ASA or ASA plus clopidogrel showed: A significant 16% RRR in the risk of the composite of CV death, MI or stroke (p=0.008) Consistent benefits for UA, NSTEMI and STEMI patients, across all major subgroups and regions A significant 31% reduction in stent thrombosis (p=0.02) A significant increase in non-cabg-related TIMI major bleeding (p<0.001) No increase in fatal bleeding or fatal ICH ATLAS ACS 2 TIMI 51 showed that rivaroxaban significantly reduced the risk of CV death, MI or stroke in patients across the spectrum of ACS, without increasing fatal bleeding The addition of anticoagulation with rivaroxaban may represent a new treatment strategy in patients after recent ACS Mega JL et al, 2012

ATLAS ACS 2 TIMI 51: Summary Rivaroxaban 2.5 mg bid, both strata Compared with placebo, rivaroxaban 2.5 mg bid on top of ASA or ASA plus clopidogrel showed: A significant 16% RRR in the risk of the composite of CV death, MI or stroke (p=0.02) A significant 34% RRR in the risk of CV mortality A significant 32% RRR in the risk of all-cause mortality A significant increase in non-cabg-related TIMI major bleeding (1.8% vs 0.6%; p<0.001) Similar increase in fatal bleeding or fatal ICH ATLAS ACS 2 TIMI 51 showed that rivaroxaban 2.5 mg bid significantly reduced the risk of all-cause death, CV death, MI or stroke in patients across the spectrum of ACS, without increasing fatal bleeding The addition of anticoagulation with rivaroxaban 2.5 mg bid may represent a new treatment strategy in patients after recent ACS One death would be prevented if 63 patients were treated for 2 years with rivaroxaban 2.5 mg bid Mega JL et al, 2012

Summary long-term anticoagulation for secondary prevention following ACS Rationale There is persistent risk of ongoing or new ischaemic events in patients who have survived an acute coronary syndrome Prior evidence Warfarin effective for reducing thrombotic complications following STEMI but difficult to manage Novel agents New oral anticoagulants are effective in venous disease and atrial fibrillation, and seemed promising in patients post-acs While development of dabigatran # and apixaban* in this indication has so far not been pursued any further, rivaroxaban is currently the only agent with phase III data for secondary prevention in ACS Rivaroxaban ATLAS ACS 2 TIMI 51 showed that rivaroxaban significantly reduced the risk of CV death, MI or stroke in patients across the spectrum of ACS, without increasing fatal bleeding The addition of anticoagulation with rivaroxaban may represent a new treatment strategy in patients after recent ACS # no phase III trial has so far been initiated in this indication; * phase III trial APPRAISE 2 had to be stopped due to elevated bleeding

TRACER ΜΕΛΕΤΗ

TRACER ΜΕΛΕΤΗ

TRA-2P-TIMI ΜΕΛΕΤΗ

TRA-2P-TIMI ΜΕΛΕΤΗ

CV death, MI, ischemic stroke Αποτελέσματα APPRAISE-2: Χρόνος επέλευσης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου (συνδυασμός ΚΑ θανάτου, ΕΜ, ΑΕΕ) 0.16 0.14 0.12 Apixaban: 279 (7.5 %) Placebo: 293 (7.9 %) HR 0.95; 95% CI 0.80 1.11; p=0.509 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 Placebo Apixaban 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Μήνες μετά τυχαιοποίηση No. at risk Apixaban 3705 3356 3048 2799 2552 2312 2025 1739 1525 1277 1021 797 561 390 254 154 Placebo 3687 3316 3014 2751 2537 2272 2030 1728 1495 1248 987 803 571 412 267 164 Alexander JH et al, N Engl J Med 2011

WOEST: Summary and conclusions First randomized trial to study to address optimal AP therapy in patients on OAC undergping coronary stenting First trial to show that double antithrombotic therapy with VKA + clopidogrel caused less bleeding than triple therapy (VKA + clopidogrel + ASA) Difference in bleeding was driven by minimal and minor bleeds Double therapy did not increase the risk of clinical ischemic events, incidence was even numerically lower with double vs triple therapy and statistically significant for all-cause mortality Potential implications: OAC plus clopidogrel without ASA could be favourable in this group of high-risk patients Limitations: only 573 patients enrolled; study was powered to show superiority on primary bleeding endpoint but not for non-inferiority of efficacy Minimal-minor bleeds involving the skin, rather than major bleeding events, drove the bleeding results New anticoagulants were not studied, results cannot be extrapolated

ATLAS ACS 2 TIMI 51: Study endpoints Primary efficacy endpoint: composite of cardiovascular death, MI or stroke (ischaemic, haemorrhagic or uncertain) Secondary efficacy endpoint: composite of all-cause death, MI or stroke Main safety endpoint: incidence of major bleeding not associated with CABG surgery (assessed according to the TIMI bleeding definition) Other safety endpoints: Other bleeding events classified according to the TIMI, GUSTO and rivaroxaban programme scales Adverse events Clinical laboratory tests Liver safety assessments Gibson CM et al, 2011

ATLAS ACS 2 TIMI 51: Statistical analysis Primary efficacy endpoint of CV death, MI or stroke (ischaemic, haemorrhagic or uncertain) was evaluated sequentially:* Prespecified analysis: rivaroxaban 2.5 + 5 mg bid doses pooled together across both thienopyridine strata (all rivaroxaban versus all placebo) Rivaroxaban 2.5 mg and 5 mg twice daily doses separately across both thienopyridine strata (p<0.05) *The same testing procedure was conducted independently for stratum 2 (ASA + thienopyridine) Gibson CM et al, 2011

ATLAS ACS 2 TIMI 51: Analysis populations Primary analysis: log-rank test stratified by thienopyridine use in the mitt population with confirmation in an ITT analysis mitt: all randomized patients and endpoint events observed from randomization up to: The earliest date of completion of the treatment period (i.e. global treatment end date) OR 30 days after early discontinuation of the study drug OR 30 days after randomization for those patients who were randomly assigned to treatment but not treated ITT: all randomized patients and endpoint events observed from randomization up to the global treatment end date Gibson CM et al, 2011