Φάρμακα και μετεγχειρητικές επιπλοκές Αντώνης Γκλαβάς Ειδικευόμενος Γεν. Χειρουργικής Αρεταίειο Νοσοκομείο Αθηνών
Προβληματισμοί για το χειρουργό Ποσοστά μετεγχειρητικών επιπλοκών - Ν. Crohn: 10-27% - Ελκώδης Κολίτιδα :9-65% Φάρμακα που επηρεάζουν τη φλεγμονώδη απάντηση του οργανισμού - Μηχανισμοί άμυνας (σηπτικές επιπλοκές) - Επούλωση (αναστομώσείς, χειρουργικό τραύμα) Ποιο το ασφαλές διάστημα απόσυρσης από φάρμακα που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο? Fumery et al. Am J Gastroenterol (2017) Pyerin-Biroulet et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016
5- ASA Κορτικοστεροειδή Ανοσοτροποποιητικά Βιολογικοί παράγοντες Αναστολείς καλσινευρίνης Φάρμακα - Θειοπουρίνες (αζαθειοπρίνη / 6-μερκαπτοπουρίνη) - Μεθοτρεξάτη - Αnti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab) - Anti-intergrins (vedolizumab) - Anti-IL (ustekinumab)
Κορτικοστεροειδή Δεδομένα από αναδρομικές (κυρίως) μελέτες - Αντικρουόμενα αποτελέσματα Ορισμός μετεγχειρητικών επιπλοκών - Μείζονες vs ελάσσονες - Σηπτικές vs μη σηπτικές επιπλοκές - Σχετιζόμενες ή όχι με την αναστόμωση Δοσολογία - Υψηλή (>20mg/ημέρα πρεδνιζολόνης ) vs Χαμηλή δόση Χρονική διάρκεια χορήγησης - Παρατεταμένη (>4-6 εβδομάδες) vs Σύντομη
Κορτικοστεροειδή και ΝC Ενδοκοιλιακές σηπτικές επιπλοκές - Μετα-ανάλυση 13 αναδρομικών μελετών με 3500 ασθενείς - Προεγχειρητική λήψη στεροειδών OR: 1.99; 95% CI: 1.54-2.57) - Δοσολογία? - Χρόνος χορήγησης? Huang et al. JCC (2015)
Κορτικοστεροειδή και ΙΦΝΕ Υψηλή vs Χαμηλή δόση
Κορτικοστεροειδή και ΙΦΝΕ Υψηλή vs Χαμηλή δόση - Ασθενείς που ελάμβαναν δοσολογία πρεδνιζολόνης >40mg/day είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο συνολικών επιπλοκών OR 2.04 (95% CI 1.28 3.26) - Ασθενείς με >20mg/day OR 1.35 (95%CI 0.93-1.97) - Όχι συσχέτιση δοσολογίας με σηπτικές επιπλοκές
Κορτικοστεροειδή και ΝC Παρατεταμένη χορήγηση: > 3 μήνες - 161 ασθενείς, αναδρομική μελέτη - Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για σηπτικές ενδοκοιλιακές επιπλοκές: Κορτικοστεροειδή >3μήνες (OR 5.95, 1.04-34.1) Ενδοκοιλιακό απόστημα Υποθρεψία Πολλαπλές υποτροπές της νόσου Alves et al. Am J Gastroenterol (2007)
Κορτικοστεροειδή και ΝC Παρατεταμένη χορήγηση Fumery et al. Am J Gastroenterol (2017) 209 ασθενείς
Κορτικοστεροειδή και EK - 3 αναδρομικές μελέτες - 2 έδειξαν συσχέτιση (>20mg/day) αναστομωτική διαφυγή - Στατιστική σημαντικότητα μόνο για IPAA σε 1 χρόνο Lake et al. J Gastrointest Surg. 2004
Κορτικοστεροειδή και EK - 141 ασθενείς - 20mg/ημέρα για 2 μήνες Επιπλοκές: Σχετιζόμενες με τo pouch OR 10.20 [P=0.001] Διαπύηση χειρουργικού πεδίου OR 7.96 [P=0.002] Συνολικές σηπτικές επιπλοκές OR 5.19 [P=0.003] Inflamm Bowel Dis 2009;15:1062 1070
Ν. Crohn Κορτικοστεροειδή ECCO Consensus Gionchetti et al. Journal of Crohn s and Colitis (2016) Ελκώδης Κολίτιδα Øresland et al. Journal of Crohn s and Colitis (2015)
Κορτικοστεροειδή: Weaning Amy L. Lightner. Dis Colon Rectum 2018; 61: 428 431
Θειοπουρίνες (ΝC / ΕΚ) Αναδρομικές μελέτες και μετα-αναλύσεις ΔΕΝ υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για μετεγχειρητικές επιπλοκές - 1674 ασθενείς - Συνολικές επιπλοκές: OR 0.97 (95% CI, 0.69-1.36) - Σηπτικές επιπλοκές: OR 1.23 (95% CI, 0.66-2.29) Ali et al. Dis Colon Rectum 2014
Μεθοτρεξάτη (NC / EK) Afzali et al. Inflamm Bowel Dis (2016) 180 ασθενείς Μικρός αριθμός ασθενών Αναδρομική μελέτη: Όχι κίνδυνος ΜΤΧ επιπλοκών
Αναστολείς καλσινευρίνης και ΕΚ (Κυκλοσπορίνη, Tacrolimus) Θεραπεία διάσωσης σε βαριά έξαρση ελκώδους κολίτιδας Κυκλοσπορίνη: Δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών Tacrolimus: Ανεπαρκή δεδομένα Narula et al. Am J Gastroenterol - Μετα-ανάλυση 1473 ασθενών - IFX vs CsA: Δεν υπάρχει διαφορά στις μετεγχειρητικές επιπλοκές / θνητότητα έπειτα από κολεκτομή
Θειοπουρίνες / Κυκλοσπορίνη Ν. Crohn ECCO Consensus Gionchetti et al. Journal of Crohn s and Colitis (2016) Ελκώδης Κολίτιδα Magro et al. Journal of Crohn s and Colitis (2017)
Βιολογικοί παράγοντες
Anti-TNF και NC Δεδομένα από αναδρομικές μελέτες / μετα-αναλύσεις Αναδρομικές μελέτες (n=10) - 6 μελέτες: Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ΜΤΧ επιπλοκών - 3 μελέτες: Συσχέτιση anti-tnf με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών - 1 μελέτη: O συνδυασμός anti- TNF / ανοσοτροποιητικών παραγόντων κινδύνου ΜΤΧ σηπτικών επιπλοκών Papaconstantinou et al. J Gastrointest Surg (2014)
Anti-TNF και NC Μετα-αναλύσεις (n=2) - Kopylov et al (2012): 8 μελέτες / 1641 ασθενείς Σηπτικές επιπλοκές: OR 1.50, 95% CI 1.08-2.08 Απομακρυσμένες σηπτικές επιπλοκές: OR 2.07 95% CI 1.30-3.30 Μη σηπτικές / συνολικές επιπλοκές: Μη σημαντικές - Rosenfeld et al (2013): 6 μελέτες / 1159 ασθενείς Όχι κίνδυνος μείζονων / ελάσσονων επιπλοκών Papaconstantinou et al. J Gastrointest Surg (2014)
Anti-TNF και ΝC Επιπλοκές σχετιζόμενες με την αναστόμωση - Ετερογένεια μελετών - Κριτήρια εισαγωγής - Ορισμός επιπλοκών - Διάστημα καταγραφής επιπλοκών - Διάστημα αποχής - Ανεύρεση συγχυτικών παραγόντων? (πχ λήψη στεροειδών)
Anti-TNF και ΝC Επιπλοκές σχετιζόμενες με την αναστόμωση - Μετα-ανάλυση: 14 μελέτες / 679 anti-tnf pts vs 2345 controls - Low-risk bias: RR 1.63; 95% CI, 1.03 2.60 - High-risk bias: RR 0.17; 95% CI, 0.05 0.60 El-Hussuna et al. Dis Colon Rectum (2013)
Yang et al (2014) Anti-TNF και ΝC - Μετα-ανάλυση: 18 μελέτες / 5769 ασθενείς - Συνολικές επιπλοκές - Σημαντική ετερογένεια Int J Surg. (2014)
Yang et al (2014) Anti-TNF και ΝC - Μείζονες / ελάσσονες επιπλοκές: Όχι συσχέτιση - Σημαντική ετερογένεια Int J Surg. (2014)
Yang et al (2014) Anti-TNF και ΝC - Σηπτικές / μη σηπτικές επιπλοκές ο πιο κατάλληλος διαχωρισμός - Μικρή ετερογένεια Int J Surg. (2014)
Μετα-ανάλυση Ι Anti-TNF και ΕΚ - 13 αναδρομικές μελέτες / 2933 ασθενείς Συνολικές Σηπτικές Μη σηπτικές - Είδος χειρουργείου? Ένδειξη? Επιλοκές σχετιζόμενες με τη νεολήκυθο? Yang et al. Aliment Pharmacol Ther (2012)
Anti-TNF και ΕΚ Επιπλοκές σχετιζόμενες με τη νεολήκυθο - Selvasekar et al. J Am Coll Surg (2007) 301 ασθενείς 47 anti-tnf vs 254 controls - Nørgård et al. Aliment Pharmacol Ther (2012) 1226 ασθενείς 199 anti-tnf vs 1027 controls
One-stage IPAA Anti-TNF και ΕΚ Two-stage IPAA Eshuis et al. JCC (2013)
Anti-TNF και ΕΚ - 181 ασθενείς, αναδρομική μελέτη - Σηπτικές πυελικές επιπλοκές: TPC + IPAA: HR 2.62; 95% CI 1.11 6.15; p = 0.027 Συμπληρωματική εκτομή ορθού NS Υφολική κολεκτομή Gu et al. Dis Colon Rectum (2013)
Anti-TNF και ΕΚ - 2476 ασθενείς, αναδρομική - Ολική κολεκτομή TPC με τελική ειλεοστομία TPC με IPAA Kulaylat et al. JAMA Surg. 2017
Μετα-ανάλυση ΙI Anti-TNF και ΕΚ - 7 αναδρομικές μελέτες / 630 ασθενείς - Eπιπλοκές σχετιζόμενες με την αναστόμωση Μετά τη ειλεοπρωκτική αναστόμωση OR = 4.12 (P = 0.001) Μετά τη σύγκλειση της ειλεοστομίας OR = 2.27 (P = 0.005) - Διάρκεια χορήγησης anti-tnf 3 εγχύσεις OR = 9.59 (P = 0.0002) Χορήγηση 12 εβδομάδων προεγχειρητικά OR = 2.35 (P = 0.06) Selvaggi et al. Inflamm Bowel Dis (2015)
Πιο είναι το ιδανικό χρονικό διάστημα διακοπής των anti-tnf παραγόντων??
- Αναδρομική μελέτη - 473 ασθενείς
- Αναδρομική μελέτη - 2293 ασθενείς Nørgard et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
Επίπεδα anti-tnf - 217 ασθενείς (123 CD / 94 UC ) - 75 of 150 (50%) μη ανιχνεύσιμα επίπεδα προ χ/ου - Ασθενείς με UC Καμία διαφορά (ανιχνεύσιμα / μη ανιχνεύσιμα επίπεδα) - Ασθενείς με CD: 3 µg/ml Συνολικές επιπλοκές (OR=2.5, p=0.03) / σηπτικές επιπλοκές (OR=3.0, p=0.03) 8 µg/ml πιθανότητα ΜΤΧ επιπλοκών / επανεισαγωγής στο νοσοκομείο Lau et al. Ann Surg (2015)
Επίπεδα anti-tnf Παρατεταμένη χορήγηση Fumery et al. Am J Gastroenterol (2017) 209 ασθενείς
Ν. Crohn Anti-TNF ECCO Consensus Bemelman et al. ECCO-ESCP Consensus on Surgery for CD. JCC (2017) Ελκώδης Κολίτιδα Magro et al. Journal of Crohn s and Colitis (2017)
Vedolizumab Law et al. Journal of Crohn s and Colitis (2018)
Vedolizumab Μετα-ανάλυση: 307 vedo vs 535 controls - Σηπτικές επιπλοκές Law et al. Journal of Crohn s and Colitis (2018)
Vedolizumab Μετα-ανάλυση: 307 vedo vs 535 controls - Συνολικές επιπλοκές Law et al. Journal of Crohn s and Colitis (2018)
Vedolizumab Μετα-ανάλυση: 307 vedo vs 490 anti-tnf - Σηπτικές επιπλοκές Law et al. Journal of Crohn s and Colitis (2018)
Vedolizumab Μετα-ανάλυση: 307 vedo vs 490 anti-tnf - Συνολικές επιπλοκές Law et al. Journal of Crohn s and Colitis (2018)
Vedolizumab Μετα-ανάλυση: Περιορισμοί - 4 αναδρομικές / 1 προοπτική μελέτη - Αδύνατη η επιμέρους ανάλυση σε CD /UC - Περίοδος αποχής (4-16 εβδομάδες) / Δοσολογία? - Τύπος / ένδειξη χειρουργείου? - Σημαντική ετερογένεια Law et al. Journal of Crohn s and Colitis (2018)
Ustekinumab
Ustekinumab Lightner et al. Journal of Crohn s and Colitis (2017)
Συμπεράσματα Υψηλές δόσεις κορτικοστεροιεδών (>20may/day) για παρατεταμένο χρονικό διάστημα (>6 εβδομάδες) κίνδυνος επιπλοκών Ανοσοτροποποιητικά φάρμακα (θειοπουρίνες, μεθοτρεξάτη) Δεν αυξάνουν τον κίνδυνο Κυκλοσπορίνη Ασφαλής επιλογή σε βαριά έξαρσης ελκώδους κολίτιδας Αnti-TNF Αντικρουόμενα ευρήματα στη βιβλιογραφία, τα υπάρχοντα δεδομένα δείχνουν αυξημένο κίνδυνο σηπτικών επιπλοκών Παραμένει ασαφές το ιδανικό διάστημα αποχής από τους anti-tnf περιεγχειρητικά Ανεπαρκή δεδομένα για vedolizumab / ustekinumab