Prof. dr.sc.velimir Šimunić

Medikamentno liječenje Prof. dr.sc.velimir Šimunić Medicinski fakultet u Zagrebu Poliklinika IVF Šibenik, travanj, 2016. HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOŠKU ENDOKRINOLOGIJU I HUMANU REPRODUKCIJU HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOGIJU I OPSTETRICIJU

Nenormalna krvarenja iz maternice: pojavnost prema dobi Speroff, 2011. anovulacije koagulopatije upale anovulacije polip adenomioza endometrij ca cerviksa estrogena učestalost 30-50% R 10 20 30 40 50 dob strano tijelo trauma upale tumori jajnika Sa botrioides trudnoća anovulacije OHK upale endokrinopatije polip / miom UGA atrofija E HNL ca endom.

Patofiziologija: heterogenost poremećaja F E B E M VEGF PGE 2 NO PGE 2 spiral na a. ER ER PG ER PR kapilarni plexus PR ER ER PGE 2 PR PR PR PR vena PR povišena gustoća abnorm. žila fragilnost fokalna ruptura vazodilatacija nepravilno zaustavljanje krvarenja vazodilatacija nekompletno odljuštenje endometrija HIPERPLAZIJA PG-E2 / PGF2 F PG-I2 / Endotelin E TNF ER PR MMP B E E VEGF E P 4 AR ATROFI mikrovaskul. JA fragilnost SEKRECIJ PR A citokini ER E PROLIFERAC IJA asinkrone promjene E i hemostaze fibrinoliza / hemostaza disregulacija receptiviteta E P I T E L s T R O M A COX-2 PGS * citokini cjelovitost LIZOSOMA * vazodilatacija angiogeneza nenormalna stromoepitelna hemostaza disbalans asinkronija * - fibrinoliza NO PGE 2 PGF PA P 4 R abnormalna vazomotorika MMP vaskularna E gustoća ER P 4 RA 2 /P 4 disbalans dominacija COA COR fragilnost* * disf. genske transkripcije krvnih žila TGFβ EBAF upala - IL - leukociti p450 A 17 HSD sulfatransferaza * EBAF endometrial bleeding associated factor ciljevi liječenja vazoaktivne promjene fokalne različitosti molekularne promjene Aug-1/2 redukcija spiralnih a. MMP TGF- (LEFTY-A) E M I F U N K C I O N A L N I E S B M E I O M E T R I J AUB-M AUB-P ER lizosom PGS MMP ER P 4 R SULFT ER AUB-C P450-A 17 HSD O/E/I/N TGF P 4 R IL fragilnost žila P EBAF 4 R IGF COX-2 P4 rezist. ER P 4 R Fe PGS MMP VEGF lakune AUB-A Fe IL COX-2 ži le NF-kB P 4 RA E 2 TNF AUB - strukturna ER P 4 R ER A M I O M AUB-L P 4 RA P 4 R invaginacija BE EMI <2mm >2,5mm heterotopičan E u miometriju funkcionalni endometrij okolna hiperplazija gl. mišića bazalni endometrij ER E 2 P 4 ER IL ICAM MMP P 4 NGF živci AROM 17HSD P 4 RA FR TGF E 2 TNF IGF FR P 4 VEGF IL-1 Bcl2 lakune F e F e F e MMP adenomioza NF-kB COX-2 IL 2mm lokalni hiperestrinizam bez submukoze supendometrijski miometrij (5mm) junctional zone junctinal zone miometrij

Nenormalna krvarenja iz maternice najčešći problem u ginekologiji * 30% žena reprodukcijske dobi * 50% žena u perimenopauzi P A T O F I Z I O L O G I J A poremećaj aktivnosti steroidnih hormona u endometriju lokalne molekularne promjene enzimska autodigestija poremećaj vazoaktivnosti mikrovaskularna fragilnost stromo-epitelna asinkronija različitost fokalnih lezija disregulirana hemostaza funkcionalna organska

Nenormalna krvarenja iz maternice: FIGO nomenklatura / klasifikacija FIGO,2011. Munro, 2010/2011. odustaje se od naziva DUB, menoragija, metroragija, hipomenoreja... Nenormalna krvarenja učestalost < 24 dana > 38 nepravilna > 20 dana / 1 g. trajanje < 4 dana > 8 obilna HMB MBL oskudna > 80 ml < 5 ml HMB IMB BTB AUB / NKM PALM - COEIN strukturna nestrukturna funkcionalna Akutna - kronična - heavy menstrual bleeding - intermenstrual bleeding - breakthrough bleeding Više uzroka AUB - OL s I

FIGO klasifikacija: sustav NKM (AUB) FIGO, 2011. P A L M - C O E I N polip AUB-P adenomioza AUB-A leiomyoma AUB-L coagulopatije AUB-C ovulacijski poremećaji AUB-O endometrij AUB-E malignost hiperplazija AUB-M iatrogene AUB-I ne-klasificirana-aub-n

Koja NKM medikamentno liječenje? * AUB/NKM ALM adenomioza leiomioma hiperplazija endometrija * AUB/NKM - COEIN koagulopatije disf. ovulacije endometrijska jatrogena neklasificirana

MIOMI: patofiziologija HOXA 10/11 glycodein IL- 10 biljezi implantacije A AR E 2 mitogeni FSH PRL FGF IGF dominiraju ER PR-A TGF-β P 4 BCl-2 MMP-11 makrofagi PgF 2 angiogeneza hiperplazija endometrij miometrij

Nenormalna krvarenja iz maternice: AUB: nestrukturna C O E I N Coagulopatije Ovulacijska Endometrijska Iatrogena Nedefinirana disfunkcijska

AUB-O: disfunkcija ovulacija najčešće AUB 70% kronične hitne AUB-E AUB-M ovulacijske 20% anovulacijske 80% HMB 30%

AUB-I: iatrogeni uzroci najčešće BTB hormonska kontracepcija KOK samo progestagenska LNG-IUS hormonsko nadomjesno liječenje ostali steroidi androgeni antibiotici, anti TBC, antifungici antikoagulansi lijekovi koji inhibiraju ovulaciju psihofarmaci tamoksifen P4 / LNG-IUS privremeno 17βHSD-2 (E2 E1) niski E2 fragilne žile

Incidencija tipa krvarenja ovisna je o dobi PALM strukturna 35% COEIN funkcionalna 65% akutna AUB-O/E/C/M/N 8% kronična AUB-sva 92% HMB 50-60% AUB-O / AUB-E disfunkcija - ovulacije 70% - endometrija IMB BTB 40%

Akutna i obilna nenormalna krvarenja iz maternice - HMB Najčešće juvenilno-adolescentno / perimenopauzalno AUB O AUB E AUB C AUB M (anovulacijska) endometrijska koagulopatije hiperplazija HMB AUB A/L AUB N adenomioza / miom neklasificirana

nenormalna krvarenja iz maternice - A U B anamneza, KKS, Hb, Htc, HCG - obilnost - fizikalni i ginekološki pregled UZV trudnoća 30% nije trudnoća hemodinamski nestabilna akutna AUB hemodinamski stabilna kronična AUB nadoknada tekućine proširena obrada tranfuzija (30%) -hormoni trombofilija - koagulogram - sono HSG - biopsija - MR - HSC hormonsko liječenje uspješno dodatna obrada dijagnoza neuspješno kiretaža HSC kirurgija disfunkcijsko AUB-C/O/E medikamentno liječenje organsko AUB PALM-IN kirurško liječenje

akutno krvarenje zaustavljanje krvarenja 12 48 h nadoknada tekućine transfuzija parenteralno kombinacija E + P 4 premarin 25 mg I.V. /4-6x proginova E 2 V ag GnRH flare E 2 antagonisti GnRH dodatak progestagena ILI per os estradiol 6-8mg + DIDRO 10mg/3x KOK 3x2 pill doza ulipristal ac. UPA 10 mg progestageni mega doze - MPA nastavak liječenja 5 tj više mj. KOK Dydrogesteron Provera LNG - IUS - E 2 V+DNG - kontinuirano - kontinuirano - produženi - ciklički - ciklički MIRENA režim 20-30 mg/dn 10-20 mg/dn - 5 godina izbor preparata ovisan ovulacijsko / anovulacijsko AUB visoka doza estrogena rizik VTE posebno desmopresin/novo 7

HMB menoragija disfunkcijska AUB-M/C/O/E/N organska AUB-PALM-I kirurško LNG-IUS progestageni KOK tranexamična kiselina NSAID neuspješno 2-3 mj. LNG - IUS neuspješno UPA privremeno ag GnRH HSC ablacija endom. destruktivne metode histerektomija

Krvarenje u fazi CL prije HCG testa ciklusa % 80 70 60 71% vag P4 5 days earlier without neg effect on OPR later PR same incidence adding E2 less LPB same PR 50 40 30 42% 27% 33% vag P4 IM-P4 20 10 Yanushpolsky, 2008. Dal Prato 2008.

Progestageni i vaginalno krvarenje N=246 age=32,7 y % patients 50 40 39,6% L P B SS 37,8% E P B SS S A B LPB luteal phase bleeding 30 SNS EPB early PR bleeding 20 10 22,1% 19,7% 18,6% 14,2% SAB spontaneous abortion vag P4 DYDRO + vag P4 vag P4 DYDRO + vag P4 vag P4 DYDRO + vag P4 Šimunić, Čanić,2014.

Kako odabrati lijek za AUB: 1. linija / crta LIJEK KADA AUB - KOJA KAKO Didrogesteron akutne nastavak th. 20-30 mg/dn gestageni kronične sve MPA progestageni 70-80% opt. 10-20 mg ciklički / trajno / 6 mj. K O K LNG-IUS J/M 1. / 2. linija UPA 1. / 2. linija akutne kronične sve potreba za kontrac. opt. 30-40% akutne nastavak th. kronične sve? AUB-A,L,M opt. 10-20% akutne kronične sve? AUB L/A opt. 10-20% EE2 viša doza E2V DNG/LNG/GSD/DRSP ciklički / produženo 6-12 mj zaustavljeno krvarenje posebne pac. 5 godina 5-10 mg intermitentno 3-9 mjeseci

HMB / menoragije: umanjuju gubitak krvi - MBL PBAC 100-450 B -10-20 -30 Mirena 92% UPA 90% aggnrh 85% gestageni 60-80% KOK 60% Mef.ac. NSAID 30-40% -40-50 4-6 mj. liječenja -60-70 -80-90 100 - % MBL cikl. kontin. razlike nuspojave/ki cijena suradljivost Milsom,2005. Šimunić,2006. Munro,2010. Donnez,2014.

Menoragija: umanjen gubitak krvi (MBL) 0-10 Mirena Gestageni KOK Mef. kis.naproxen Ibuprofen 92% 69% 52% 46% 38% 25% -20-30 -40-50 -60-70 -80-90 100 % * smanjenje gubitka menstruacijske krvi nakon 6 mj. terapije Milsom, 2005.

Progesteron: učinkovitost afinitet za afinitet za blokira vezanje PR ostale receptore ovulaciju progesteron 50% GR 10% mikronizirani MR 100% + medroksipro- 115% AR 5% gesteron GR 29% MPA MR 160% + didrogesteron 75% norethisteron 75% AR 15% NETA +

Zašto odabrati didrogesteron za liječenje AUB? Uterotropni indeks Didrogesteron 20-30 mg 10/15/20 dana ciklički kontinuirano 18 16 14 12 10 8 6 4 2 optimalan uterotropni indeks transformacija - bez atrofije E / fragilne žile / inaktivni E samo na PR nema androgenog / glukokortikoidnog efekta ne inhibira ovulaciju/endogene hormone ne veže SHBG ne utječe na hemostazu nema teratogeni efekt imunomodulator pogodan za sve AUB minimalno nuspojava DNG NETA MPA DIDRO

Način uporabe dydrogesterona 2 x 10 mg / d 15. 26. dana ciklusa 2 x 10 mg / d 11. 25. dana ciklusa 2 x 10 mg / d 5. 25. dana ciklusa 2 x 10 mg / d kontinuirano 3-6 ciklusa 82% pacijentica redukcija HMB - M 4,5 dana / Hb Schindler,2015. Naib,2003.

Donnez,2012/2014. UPA 5-10 mg / dn 3-9 mj Kontrola normalizacija krvarenja uz lijecenje % 100 90 UPA 80 70 aggnrh 60 50 40 30 20 placebo 10 7 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 dana zaustavlja krvarenje u 3-7 dana normalizira 92% krvarenja 50-70% amenoreja reducira 80% svih mioma

Probojna krvarenja breakthrough b. - BTB najčešća AUB-I u prva 3 mj. korištenja OHK - KOK 10-30% produžiti korištenje 24/4 26/2 produljeno drugi gestageni povisiti / dodati estrogene OHK POP/depoP 30-40% dodati privremeno estrogene KOK jedan ciklus NSAID SPRM LNG - IUS 30% dodati privremeno estrogene NSAID HNL 10-20% povisiti dozu ili promijeniti gestagen, trajanje gestagena smanjiti ili povisiti dozu estrogena nepravilno korištenje malapsorpcija ekspulzija IUD-a interakcije trudnoća pušenje cigareta bolesti jetre STD upale klamidija UZV endometrij ciste >4-6 mj. druga patologija

Akutne i kronične AUB AUB-P AUB-L SM AUB-M AUB - strukturne AUB - nestrukturne primarno kirurgija dob reprodukcija primarno medikamentno NEUSPJEŠNO sekundarno kirurgija histeroskopija destruktivne metode laparoskopija laparotomija polipektomija enukleac. mioma ablacija endometrija miomektomija ablacija mioma resekcija adenomioze histerektomija

AUB/NKM su najčešći problem u ginekologiji Raznolika patofiziologija dijagnostika, liječenje Nova nomenklatura i klasifikacija uniformira problematiku Medikamentno liječenje je prvi izbor akutna AUB E+P, UPA, anal. GnRH kronična AUB gestageni, KOK, LNG-IUS, UPA NSAID/antifibrinolitici nuspojave / KI / cijena Kirurško liječenje AUB-P i AUB-L S primarno AUB refrakterne na medikamentno liječenje sekundarno