AUTOTOLERANCIJA I AUTOIMUNOST

Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije centralna negativna selekcija periferna intrinsic faktori extrisic faktori Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti genetska predispozicija faktori spoljašnje sredine Podela autoimunskih bolesti Principi terapije autoimunskih bolesti

Γνωϑι σεαυτον

AUTOIMUNOST NIKAD PONEKAD UVEK

AUTOIMUNOST FIZIOLOŠKA Protektivna PATOLOŠKA

AUTOIMUNSKE BOLESTI KOD LJUDI Učestalost 5% populacije Najčešće bolesti Reumatoidni artritis Autoimunske bolesti štitaste žlezde Insulin zavisni diabetes mellitus Perniciozna anemija Sistemski lupus erithematosus Multipla skleroza

Autoinflamatorne bolesti Retke nasledne bolesti koje karakterišu ponavljajuće epizode inflamacije raznih organa i tkiva i pojava groznice bez prepoznatljivih spoljašnjih uzroka. NE MOGU DA SE DOKAŽU patogena autoantitela autoreaktivni T limfociti autoantigen

AUTOTOLERANCIJA

1960 Nobel Prize in Physiology or Medicine "for discovery of acquired immunological tolerance" Sir Peter Medawar Sir Frank Macfarlane Burnet

T limfociti

CENTRALNA TOLERANCIJA

PERIFERNA TOLERANCIJA

FasL Aktivisana T ćelija Fas fratricid suicid

REGULATORNE ĆELIJE µηδεν αγαν

REGULATORNE ĆELIJE Prirodne CD4+CD25+, CTLA-4+, GITR+,..., Foxp3 Indukovane Th3 Tr1 NK T CD8+...

Howard D. Johnson

FUNKCIJE U: AUTOIMUNOSTI HRONIČNOJ INFLAMACIJI ALERGIJI TOLERANCIJI NA FETUS ORALNOJ TOLERANCIJI REGULACIJI EFEKTORSKE FAZE IMUNSKOG ODGOVORA (patogeni, tumori)

Terapijski potencijal TR ćelija Povećanje Treg SmanjenjeTreg Autoimunske Inflamatorne bolesti Transplantacija Kancer Infektivne bolesti Problemi: Delikatni balans Plastičnost

B limfociti

PREUREĐENJE RECEPTORA

Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti

GENETSKA OSNOVA - MHC geni - non MHC geni AUTOIMUNOST FAKTORI SPOLJAŠNJE SREDINE - infekcija - lekovi

GENETSKA OSNOVA MHC geni e.g. HLA-DRB1*1501 HLA- DQB1*0602 HLA DQA1*0102...

Figure 13-20

GENETSKA OSNOVA MHC geni e.g. HLA-DRB1*1501 HLA- DQB1*0602 HLA DQA1*0102... Non-MHC geni IL2RA/CD25 IL7R CD58 CLEC16A...

MONOGENSKE AUTOIMUNSKE BOLESTI ALPS- autoimmunski limfoproliferativivni sindrom, uslovljen mutacijom gena za Fas ili FasL IPEX -imunski poremećaj, poliendokrinopatija, enteropatija, povezani sa X hromozomom, koji nastaje usled mutacije gena za Foxp3 APECED poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija, kao rezultat mutacije gena koji kodira AIRE

FAKTORI SPOLJAŠNJE SREDINE Infekcija Lekovi Pušenje

Dendritska ćelija Mikroorganizmi i virusi CD4+T ćelija PRR Makrofag PRR Urođena imunost Adaptivma imunost

Pathogens

Autoimunost indukovana infektivnim agensima Autoimunska bolest Akutna reumatska groznica Infektivni agens Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Naisseria gonorhhoeae Antifosfolipidni sindrom Rubella Toxoplasma gondii Diabetes mellitus Enterovirus

Virusi Različiti patogeni mogu uzrokovati AIB HCV Krioglobulinemija EBV SLE, RA, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, MS, Sjögrenov sindrom, polymiositis Bakterije Helicobacter pylori Autoimunski gastritis, ateroskleroza(?), Henoch-Schoenlein purpura, Sjögrenov sindrom, autoimunski tiroiditis Paraziti i gljive Tripanosoma cruzi Automunske kardiomiopatije Aspergillus fumigatus Primarna bilijarna ciroza

J-F. Bach, NEJM, 2002, 347:911-920

Infekcija i zaštita od nastanka AIB 1966. Studija koja pokazuje povećan rizik od MS kod ljudi odraslih u okruženju visokog higijenskog nivoa 1989. Higijenska hipoteza HBV Štiti od nastanka SLE Schistosoma mansoni i Coxsackie virus Štite od dijabetesa kod NOD miševa Plasmodium berghei Štiti od SLE i autoimunskog artritisa

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA Lekovi koji najčešće dovode do autoimunskih bolesti Hidralazin antihipertenziv Prokainamid antiaritmik Isoniazid antituberkulotik Metildopa antihipertenziv Kvinidin antiaritmik Minociklin tetraciklinski antibiotik Hlorpromazin antipsihotik

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA KLINIČKI TOK I NAJČEŠĆE MANIFESTACIJE često blage i ograničenog trajanja, ali ima i teških sa hroničnim tokom vaskulitis, lupus, hepatitis,artritis i pneumonitis

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA POVIŠENI MARKERI INFLAMACIJE AUTOANTITELA: Antinukleusna antitela (ANA) Antineutrofilna antitela (ANCA) Antihistonska antitela...

AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA MEHANIZMI Lek kao hapten Neoantigen Inhibicija apoptoze Inhibicija preuzimanja apoptotskih ćelija...

Biološki efekti duvanskog dima Oštećenje tkiva i pojačana apoptoza slobodni radikali kiseonika, peroksidacija lipida ekspresija Fas na limfocitima oslobađanje matriks metaloproteinaza Indukcija zapaljenja povećani broj perifernih leukocita porast nivoa fibrinogena, CRP, IL-6, ICAM, E-selektina povećana hemotaksija neutrofila, monocita, makrofaga Imunosupresija smanjenje aktivacije T limfocita, redukcija aktivnosti NK ćelija smanjenje nivoa IgM i IgG u serumu

PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI Prema mehanizmu Prema ciljnom tkivu organ-specificne sistemske II tip preosetljivosti III tip preosetljivosti IV tip preosetljivosti

Spektar autoimunskih bolesti Organ specifične Sistemske Hashimoto thyroiditis Pernicious anaemia Insulin dependent diabetes Myasthenia gravis Multiple sclerosis Ulcerative colitis Rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematous

Figure 13-27 part 1 of 3

EKSPERIMENTALNI MODELI AUTOIMUNSKIH BOLESTI Spontane Indukovane Autoimunske bolesti kod transgenih i knock-out zivotinja

Imunosupresija KADA? Autoimunske bolesti Bolesti usled preosetljivosti Odbacivanje alotransplantata KAKO? Nespecifična Specifična

Regulatori ekspresije gena Glukokortikoidi Analozi vitamina D Deoksispergualin Alkilišući agensi Ciklofosfamid Nitrozourea Kompleksi platine Citostatici Antimetaboliti Analozi folne kiseline (metotreksat) Analozi purina (azatioprin) Inhibitori kinaza i fosfataza Ciklosporin A FK506 Rapamicin Inhibitori de novo sinteze purina i pirimidina Mikofenolat mofetil Leflunomid

IMUNOTERAPIJA Monoklonska antitela Proteini nastali fuzijom receptora i Ig Vakcine Imunske ćelije

ANTITELA Poliklonska (ALS, ATS) Monoklonska specifična za: površinske antigene T i B limfocita kostimulatorne molekule na APĆ adhezivne molekule citokine i faktore rasta citokinske receptore signalne molekule...

Mehanizam dejstva deplecija ćelija (komplement, opsonizacija,(adcc) inaktivacija/antigenska modulacija neutralizacija biološki aktivnih molekula

Nomenklatura monoklonskih antitela prema poreklu (primeri) Odulimomab mišje αlfa At sprečavanje odbacivanja kalema Infliximab himerično αtnf-α At reumatoidni artritis, ankilozirajući spondilitis, IBD Trastuzumab humanizovano α ΗER2/neu At Ca dojke Ustekinumab humano αil-12, IL-23 At multipla skleroza, psorijaza

BLOKIRANJE MOLEKULA IMUNSKOG SISTEMA Anti TNF antitela TNFR-Ig IL-1Ra Antitela protiv alfa4 integrina Interferon beta CTLA4-Ig

Antigen-specifična terapija Oralno ili nazalno davanje autoantigena Kopolimer-1, glatiramer acetat, Copaxon (tirozin, alanin, lizin, glutaminska kiselina) Izmenjeni peptidni ligand (altered petide ligand APL) TCR vakcina Autoreaktivni limfociti izmenjeni: inaktivacijom transdukcijom gena..

Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije centralna negativna selekcija, AIRE periferna intrinsic faktori (anergija, ignorisanje, AICD) extrisic faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije) Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti genetska predispozicija faktori spoljašnje sredine infekcija lekovi... Podela autoimunskih bolesti Principi terapije autoimunskih bolesti