Στρογγυλό Τραπέζι: Αντιθρομβωτική αγωγή στην περιφερική κυκλοφορία Υπάρχουν σήμερα στρατηγικές αντιμετώπισης της αντίστασηςστηκλοπιδογρέληκατάτηδιάρκειατων ενδαγγειακών περιφερικών επεμβάσεων; Σταύρος Σπηλιόπουλος Επεμβατικός Ακτινολόγος, Ολύμπιο Θεραπευτήριο Πατρών Μεταδιδακτορικός Ερευνητής ΠΓΝ Πατρών
Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή και περιφερική αρτηριοπάθεια (ΠΑ) TASC II 2007 consensus document: Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή πρέπει να χορηγείται προεπεμβατικά και να συνεχίζεται επ αόριστον κατόπιν επαναγγείωσης, ενώ προτείνεται εφ ὀρου ζωής αγωγή με ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη για την βελτίωση της βατότητας μετά από αγγειοπλαστική ή stenting μηρο ιγνυακών αλλοιώσεων. Level of evidence A Norgren L, et. al. TASC II Working Group 2007
Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη Υπό αγωγή υψηλή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων (High On Treatment Platelet Reactivity HTPR) Φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά τα κλινικά αποτελέσματα ενδαγγειακών επεμβάσεων επαναιμάτωσης των κάτω άκρων
Στρατηγικές αντιμετωπισης της αντίστασης στη κλοπιδογρέλη
Εργαστηριακά τεστ: LTA Point of Care testing
Ασπιρίνη;
Ασπιρίνη; Ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο επαναπόφραξης: Αγγειοπλαστική λαγονίων στενώσεων TASC II 1 2 αλλοιώσεις ιαλείπουσα χωλότητα Επιμήκεις άποφράξεις; Κρίσιμη ισχαιμία επαπειλούμενο άκρο; Χαμηλή απόκριση στην ασπιρίνη
Bayesian Network Metaanalysis Katsanos K, Spiliopoulos S, et al. article under review Unpublished data Mixed treatment comparison: Aspirin, Ticlopidine, Clopidogrel, Ticagrelor, Cilostazol, Picotamide και Vorapaxar ως μονοθεραπεία ή σε συνδιασμό με ασπιρίνη. 49 RCTs, 34,310 ασθενείς με 88,250 person years Οι αναστολείς του υποδοχέα ADP αποτελούν τη μοναδική ομάδα αντιαιμοπεταλιακών που επιτυγχάνει μείωση των μείζονων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΠΑ. Η μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη σχετίζεται με το καλύτερο προφίλ οφέλους ζημίας (benefit harm). Ο συνδυασμός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης μπορεί να μειώσει τα ποσοστά μείζονων ακρωτηριασμών κατόπιν ενδαγγειακών επεμβάσεων, ωστόσο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.
Βαρφαρίνη;
Βαρφαρίνη; Πολυκεντρική RCT: WAVE trial Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Συνέκρινε την αγωγή με βαρφαρίνη και ασπιρίνη έναντι μονοθεραπείας με ασπιρίνη σε ασθενείς με συμπτωματική ΠΑ. Τυχαιοποιήθηκαν 2161 ασθενείς, μέση τιμή χρόνου παρακολούθησης: 35 μήνες. Χωρίς διαφορά στα % καρδιαγγειακών θανάτων, ΟΕΜ και ΑΕΕ. Δραματική αύξηση στο ποσοστό αιμορραγιών επικίνδυνων για τη ζωή (4.0% vs. 1.2%, P <.001). Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial I, Anand S, et al. Oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease. N Engl J Med. 2007
Νεώτερα από του στόματος Αντιπηκτικά Edoxaban;
Εdoxaban (epad RCT) Επιλεκτικός άμεσος αναστολέας παράγοντα Xa Edoxaban in Peripheral Arterial Disease (epad) Trial Μulti center, Randomized, open label, blinded endpoint, study Μελέτη ασφάλειας (αιμορραγίες) και αποτελεσματικότητας (επαναστένωση/διάσωση άκρου) της θεραπείας με edoxaban με ασπιρίνη έναντι κλοπιδογρέλης με ασπιρίνη ύστερα από ενδαγγειακές μηρο ιγνυακές επεμβάσεις, με ή χωρίς τοποθέτηση stent. Αναμένονται αποτελέσματα εντός του 2015 https://clinicaltrials.gov/2/show/nct01802775
Rivaroxaban;
Rivaroxaban (COMPASS RCT) Επιλεκτικός άμεσος αναστολέας παράγοντα Xa Rivaroxaban for the Prevention of Major Cardiovascular Events in Coronary or Peripheral Artery Disease (COMPASS) Πολυκεντρική, RCT, 19 500 ασθενείς : rivaroxaban και ασπιρίνη vs. aσπιρίνη σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή περιφερική αρτηριοπἀθεια Κύριο καταληκτικό σημείο: καρδιαγγειακός θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ Αποτελέσματα: 2018 Rivaroxaban for the Prevention of Major Cardiovascular Events in Coronary or Peripheral Artery Disease (COMPASS). http:// www.clinicaltrials.gov/show/nct01776424.
Υψηλή δόση κλοπιδογρέλης;
Υψηλή δόση κλοπιδογρέλης; GRAVITAS randomized controlled trial σε 2.214 ασθενείς με HTPR μετά από DES PCI λόγω ΟΕΜ χωρίς ανάσπαση του ST ήσοβαρής στεφανιαίας νόσου. 600/150 mg vs. 300/75mg Παρόμοια κλινικά αποτελέσματα παρά το μεγαλύτερο ποσοστό αναστολής των αιμοπεταλίων στην ομάδα υψηλής δόσης. Oμάδα διπλής δόσης: 22% μείωση του ποσοστού HTPR στο μήνα Παρόμοια ποσοστά μέτριων ή σοβαρών αιμορραγιών [1.4% vs 2.3%, HR 0.59; 95% CI, 0.31 1.1] Price MJ, et al. Standard vs. high dose clopidogrel based on platelet function testing. The GRAVITAS randomized controlled trial. JAMA 2011.
Υψηλή δόση κλοπιδογρέλης; Κλοπιδογρέλη 150 mg 31 ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο και υψηλή υπό αγωγή υπολειπόμενη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων (HTPR) τυχαιοποιήθηκαν σε πρασουγρέλη 10mg/Ηέναντι κλοπιδογρέλης 150mg/Η. HTPR: διπλή δόση 46.3% vs. 11.5% πρασουγρέλη; p<0.003 Alexopoulos D, et al. Prasugrel overcomes high on clopidogrel platelet reactivity in chronic coronary artery disease more effectively than high dose (150mg) clopidogrel. Am Heart J. 2011.
Υψηλή δόση κλοπιδογρέλης; 71 ασθενείς με HTPR τυχαιοποιήθηκαν σε πρασουγρέλη 10mg/Η έναντι κλοπιδογρέλης 150mg/ΗμετάαπόPCI. HTPR: διπλή δόση 35.8% vs. 7.5% πρασουγρέλη; p<0.001 Πρασουγρέλη αποτελεσματικότερη για την αντιμετώπιση της HTPR Alexopoulos D, et al. Prasugrel overcomes high on clopidogrel platelet reactivity post stenting more effectively than high dose (150mg) clopidogrel: the importance of CYP2C19*2 genotyping. JACC Cardiovasc Intervent 2011.
Νέοι P2Y 12 αναστολείς;
Νέοι P2Y 12 αναστολείς; Πρασουγρέλη: (Prasugrel; thienopyridine), προ φάρμακο ηπατική ενεργοποίηση Τικαγρελόρη: (ticagrelor; cyclopentyl triazolopyrimidine) απευθείας δράση, δεν απαιτεί ηπατική μετατροπή Συσχετίζονται με αυξημένα ποσοστά αιμορραγικών επιπλοκών Abergel E, Nikolsky E. Ticagrelor: an investigational oral antiplatelet treatment for reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome. Vasc Health Risk Manag 2010.
Τικαγρελόρη PLATO: double blind, randomized trial γιατησύγκρισητης τικαγρελόρης με την κλοπιδογρέλη σε 18.624 ασθενείς με ACS. Αγγειακός θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ: ομάδα τικαγρελόρης 9.8% έναντι 11.7% ομάδα κλοπιδογρέλης (HR 0.84, 95% CI 0.77 0.92, p <.001). Post hoc analysis σε 1.144 ασθενείς με ΠΑ Ασθενείς με ΠΑ υπό τικαγρελόρη είχαν χαμηλότερα % αγγειακού θανάτου και ΟΕΜ : 16.7% vs 21.5%, p=.045 Patel MR, et al. Cardiovascular events in acute coronary syndrome patients with peripheral arterial disease treated with ticagrelor compared to clopidogrel: data from the PLATO trial. Circulation. 2011
Νέοι P2Y 12 αναστολείς Μονοκεντρική, προοπτική, μονή τυφλή, μελέτη Τυχαιοποιήθηκαν 44 ασθενείς με HTPR (1:1) Κανένα μείζον καρδιοαγγειακό / αιμορραγικό σύμβαμα
Τικαγρελὀρη
Αποτελέσματα 77 ασθενείς με κρίσιμη ισχαιμία ελέγχθηκαν για HTPR 40 με HTPR (52%) 3 δεν πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης 37 ασθενείς (40 άκρα) (27 άρρενες; Μέση ηλικία: 70±11 έτη) Μέση τιμή χρόνου παρακολούθησης: 11.3 ± 5.0 μήνες Spiliopoulos S, et al Cardiovasc Intervent Radiol 2014
Spiliopoulos S, et al Cardiovasc Intervent Radiol 2014 Αποτελέσματα Κύριο καταληκτικό σημείο ασφάλειας Κανένα αιμορραγικό επεισόδιο 4 ελάσσονα περι επεμβατικά συμβάματα (10.8%) 2/37 (5.4%) δεν διαφοροποίησαν την αγωγή 1. Μετρίου βαθμού πετέχειες των άνω άκρων, 72 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου: Υποχώρησαν ύστερα από 7 8 ημέρες 2. 1 περίπτωση ελαφράς δύσπνοιας 2/37 (5.4%) διέκοψαν τη λήψη τικαγρελόρης 1. Βραδυκαρδία 2. Στομαχικό άλγος
Αποτελέσματα Καταληκτικόσημείοαποτελεσματικότητας Σε όλους τους ασθενείς επιτεύχθηκε επαρκής αναστολή της αιμοπεταλιακής δράσης. Μέση τιμή PRU κατά την θεραπεία με κλοπιδογρέλη ήταν 308.4 ± 41.8 (257 422) vs. 65.0 ± 52.4 (2 189) κατά την αγωγή με τικαγρελόρη; p<0.0001 Spiliopoulos S, et al Cardiovasc Intervent Radiol 2014
Φαρμακοδυναμικά δεδομένα GRAVITAS 150 mg κλοπιδογρέλη Αλεξόπουλος et al Ticagrelor Σπηλιόπουλος et al 90.8 Μέση τιμή 211 PRU Μέση τιμή 65.0 PRU 34.1
Αποτελέσματα ύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας Eπιβίωση χωρίς σύμβαμα Spiliopoulos S, et al Cardiovasc Intervent Radiol 2014 92.1% Kaplan Meier: 96.7%, 92.1% and 92.1% στους 6, 12 και 18 μήνες 1 θάνατος από καρδιακή ανακοπή ιάσωση άκρου: 100%
Αποτελέσματα Επανεπεμβάσεις Spiliopoulos S, et al Cardiovasc Intervent Radiol 2014 60.7% Επιβίωση χωρίς επανεπέμβαση: 88.6%, 67.3% and 60.7%, στους 6, 12 και 18 μήνες Συνολικά διενεργήθηκαν επανεπεμβάσεις στο 23.6% των άκρων
Τικαγρελόρη για την περιφερική αγγειοπάθεια A Randomized, Double-blind, Parallel Group, Multicentre Phase IIIb Study to Compare Ticagrelor With Clopidogrel Treatment on the Risk of Cardiovascular Death, Myocardial Infarction and Ischemic Stroke in Patients With Established Peripheral Artery Disease (EUCLID Examining Use of ticagrelor In pad) Η μελέτη έχει συμπεριλάβει περίπου 15.000 ασθενείς Αναμένονται αποτελέσματα τον Μάρτιο του 2016
Σιλοσταζόλη;
Σιλοσταζόλη; Cilostazol (Pletal): εκλεκτικός αναστολέας της φωσφοδυεστεράσης ΙΙΙ με διπλή αγγειοδιασταλτική και αντιαιμοπεταλιακή δράση Επιπέδου Ι δεδομένα (randomized, placebo controlled, Phase III clinical trials and meta analysis) όσον αφορά στην αύξηση της απόστασης βάδισης χωρίς άλγος. FDA (1999) και Health and Care Excellence (NICE) guidelines: 100 mg 1χ2 (200 mg), σεασθενείςμεσυμπτωματικήπα, χωρίς άλγος αναπαύσεως ή απώλεια ιστού. Spiliopoulos S. Antiplatelet therapy in critical limb ischemia: update on clopidogrel and cilostazol. J Cardiovasc Surg. 2014
Η χορήγηση σιλοσταζόλης: Σιλοσταζόλη; 1. Ως μέρος τριπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής μαζί με ασπιρίνη και κλοπιδιγρέλη μειώνει το ποσοστό HTPR σε ασθενείς που υποβάλονται σε PCI συγκριτικά με την διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ή τη διπλή δόση κλοπιδογρέλης 2. Σε ασθενείς με HTPR υπό κλοπιδογρέλη που υποβάλλονται σε επεμβάσεις καρωτιδικού stenting μειώνει το ποσοστό HTPR χωρίς να αυξάνει το % αιμορραγικών επιπλοκών. 3. Σύμφωνα με2 πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες μελέτες βελτιώνει τα ποσοστά αγγειακής επαναστένωσης και επανεπεμβάσεων κατόπιν περιφερικών ενδαγγειακών επεμβάσεων λογω μηροιγνυακών αθηρωσκληρυντικών αλλοιώσεων Jeong YH, et al. Randomized comparison of adjunctive cilostazol vs high maintenance dose clopidogrel in patients with high post treatment platelet reactivity results of the ACCEL RESISTANCE (Adjunctive Cilostazol Versus High Maintenance Dose Clopidogrel in Patients With Clopidogrel Resistance) Randomized Study. J Am Coll Cardiol 2009. Spiliopoulos S. Antiplatelet therapy in critical limb ischemia: update on clopidogrel and cilostazol. J Cardiovasc Surg. 2014.
Σιλοσταζόλη; Multi center RCT Προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη 80 ασθενείς με ενδαγγειακές επεμβάσεις στην επιπολής μηριαία και ιγνυακή αρτηρία λόγω διαλείπουσας χωλότητας. Τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες σιλοσταζόλη 200mg /ασπιρίνη 100 mg ασπιρίνη 100 mg Η διπλή αγωγή με σιλοσταζόλη και ασπιρίνη μείωσε σημαντικά την επαναστένωση (43.6% vs. 70.3%, P=0.02), το ποσοστό χρονικού διαστήματος ελεύθερου επανεπεμβάσεων (84.6% vs. 62.2%, P=0.04) και το ποσοστό καρδιαγγειακών συμβαμάτων (76.8% vs. 45.6%, P=0.006) στα 2 χρόνια. Δεν παρατηρήθηκαν μείζονες αιμορραγίες. Soga Y, Yokoi H, Kawasaki T, Nakashima H, Tsurugida M, Hikichi Yet al. Efficacy of cilostazol after endovascular therapy for femoropopliteal artery disease in patients with intermittent claudication. J Am Coll Cardiol 2009.
Σιλοσταζόλη; STOP IC multicenter, open label, randomized study. Τυχαιοποιήθηκαν200 ασθενείς (21% CLI) με μηρο ιγνυακές αλλοιώσεις Επιπρόσθετη αγωγή με μια θειενοπυριδίνη για 1 μήνα κατόπιν τοποθέτησης στεντ. Core lab τυφλή αγγειογραφική ανάλυση στο έτος: λιγότερη επαναστένωση στην ομάδα σιλοσταζόλης (20% vs 49%; P=0.0001) και καλύτερο % επιβίωσης χωρίς συμβάματα (83% vs 71%; P=0.02). Iida O, et al. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol study. Circulation 2013
Vorapaxar;
Vorapaxar; Νέο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο: ZONTIVITY (vorapaxar,) Protease activated receptor 1 (PAR 1) αναστολέας Διαφορετικός μηχανισμός δράσης από τους αναστολείς P2Y 12 και την ασπιρίνη
Vorapaxar;
Vorapaxar FDA ενδείξεις Ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή περιφερική αρτηριοπάθεια χωρίς ιστορικό ΑΕΕ/ΤΙΑ Αυξημένος κίνδυνος μἐτριων και σοβαρών αιμορραγικών επεισοδίων
Συμπερασματικά Δεδομένα από πολυκεντρικές RTCs Νέοι P2Y12 αναστολείς (τικαγρελόρη /πρασουγρέλη) ξεπερνούν το πρόβλημα της HTPR επιτυγχάνοντας μεγαλύτερη αιμοπεταλιακή αναστολή από την κλοπιδογρέλη. Μεγαλύτερος κίνδυνος αιμορραγίας. Υψηλή δόση κλοπιδογρέλης: επιτείνει την αιμοπεταλιακή αναστολή σε ένα ποσοστό ασθενών αλλά είναι λιγότερο αποτελεσματική συγκριτικά με την τικαγρελόρη ή την πρασουγρέλη Πιο ασφαλής. Σιλοσταζόλη: Mειώνει την αγγειογραφική επαναστένωση και το ποσοστό μηροιγνυακών επανεπεμβάσεων. Vorapaxar (ως προσθήκη στην υπάρχουσα αγωγή κυρίως ασπιρίνη): μειώνει τα οξέα θρομβωτικά συμβάματα και τις επεμβάσεις επαναγγείωσης σε ασθενείς με ΠΑ χωρίς ιστορικό ΑΕΕ/ΤΙΑ: αυξημένος κίνδυνος αιμμοραγίας.
Συμπεράσματα Έλλειψη δεδομένων κρίσιμα ερωτήματα Ποιό είναι το βέλτιστο αντιαιμοπεταλιακό πρωτόκολλο για ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακές επεμβάσεις λόγω ΠΑ; Μονοθεραπεία; ιπλή/τριπλή αγωγή; Σε ποιούς ασθενείς; Χρονικό διάστημα; Επηρεάζει πραγματικά η αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή τα αποτελέσματα των ενδαγγειακών επεμβάσεων ή ακόμακαιτησυνολικήεπιβίωσητωνασθενών; Αν ναι, ποιός είναι ο αποτελεσματικότερος και ασφαλέστερος τρόπος αντιμετώπισης του φαινομένου HTPR;
Συμπεράσματα Έλλειψη δεδομένων κρίσιμα ερωτήματα Μεγαλύτερη αιμοπεταλιακή αναστολή:risk (αιμορραγία) benefit (αποφυγή ισχαιμίας) Θεραπευτικό παράθυρο Gurbel PA, et al.j Am Coll Cardiol Εξατομικευμένη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή; Στρωματοποίηση κινδύνου σύμφωνα με τις τιμές αιμοπεταλιακής απόκρισης στη θεραπεία (platelet function